Гепатит С (ГС)

ГС - заболевание, сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающееся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения, однако в 80-90% случаев переходят в хронический гепатит и у 20-30% больных - в цирроз печени.

Этиология. Вирус ГС (ВГС, HCV) относится у семейству флавивирусов (Flaviviridae), содержит РНК, покрыт липидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметере около 50 нм. Геном НСV кодирует структурные (С, E1, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным белкам относятся: сердцевинный (С - ядерный, core protein) и два гликопротеина оболочки (Е1, Е2 - envelope protein); соответственно, к четырем неструктурным белкам - ферменты, играющие роль в репликации вируса (в частности, NS3 - протеаза/геликаза, NS5 - РНК-полимераза). К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они не обладают вируснейтрализующими свойствами, особенно у лиц с хроническим течением ГС.

Важной особенностью возбудителя ГС является его генетическая неоднородность. Выделяют по меньшей мере шесть генотипов вируса (1-6), которые в свою очередь подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 50 субтипов ВГС, обозначаемых буквами. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать следующие генотипы HCV: 1а, 1b, 2а, 2b и 3а. На территории России преобладают 1b и 3а генотипы.

Сведения о чувствительности ВГС к внешним физико-химическим воздействиям весьма малочисленны. Известно, что вирус устойчив к нагреванию до 50С, но инактивируется растворителями липидов (хлороформ) и ультрафиолетовым облучением. Во внешней среде возбудитель нестоек, однако степень его устойчивости к инактивации выше, чем вируса иммунодефицита человека.

Эпидемиология. Распространенность ГС во многом совпадает с ГВ, что находит объяснение в общности многих черт эпидемиологии этих инфекций. К особенностям распределения ГС можно отнести меньшее разлчичие в инфицированности между развивающимися и высокоразвитыми странами. Гиперэндемичные зоны по заболеваемости ГС, в сравнении с ГВ, не столь очерчены в связи с широким распространением наркомании как в развивающихся, так и развитых странах.

Источниками ГС являются больные острой и хронической формами инфекции. Учитывая преобладание бессимптомных форм ГС, наибольшую эпидемическую опасность представляют больные скрыто протекающим гепатитом, особенно с наличием РНК HCV в крови.

Механизм заражения парентеральный. При этом заражающая доза для ВГС в несколько раз больше, чем для ВГВ. В отличие от возбудителя ГВ естественные пути распространения вируса ГС имеют меньшее значение: риск инфицирования в быту, при половых контактах и при рождении ребенка от инфицированной матери относительно низок. ГС с полным основанием можно назвать "гепатитом наркоманов". Каждый второй пациент с HCV-инфекцией относится к лицам, вводившим внутривенно наркотические средства. Заражение также происходит при гемотрансфузиях, парентеральных вмешательствах.

В настоящее время выявлены взаимосвязи между генотипом ВГС и путями инфицирования, а также возрастом больных. Показано, что 1 генотип преимущественно связан с переливаниями крови и встречается чаще у лиц более старшего возраста, тогда как 2 и 3 генотипы в большей степени распространяются среди лиц молодого возраста, особенно наркоманов.

В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Возможно множественное инфицирование различными генотипами и субтипами возбудителя.

Патогенез. Доминирующая роль биологических свойств HCV по сравнению с иммунным ответом - это главное отличие патогенеза ГС от ГВ. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Следует отметить, что при ГС не происходит интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовательно, интегративные формы не регистрируются. Принято считать, что ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитопатическим действием. Однако быстрой санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обусловлено слабой его иммуногенностью. При этом главным механизмом “ускользания” вируса из-под иммунного надзора является высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется прежде всего путем непрерывного обновления его антигенной структуры, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система. Такое сосуществование у одного больного множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов HCV получило наименование “quasispecies”. В результате сохраняются гипервариабельные штаммы, они становятся преобладающими и поддерживают активную репликацию. Причем скорость мутаций превышает скорость репликации, что и формирует присущую ГС многолетнюю персистенцию инфекции. Необходимо отметить, что максимальная изменчивость происходит в антигенах оболочки, которые кодируются участками Е1, Е2/NS1 генома HCV и являются основной мишенью иммунной атаки.

Также установлено, что ВГС обладает способностью индуцировать пептиды, которые являются функциональными антагонистами Т-лимфоцитарных рецепторов. Вызываемая “Т-клеточная анергия” в значительной степени блокирует хелперную и цитотоксическую активность, что способствует хронизации инфекционного процесса. Возможно в подавлении клеточного звена иммунного ответа определенная роль принадлежит апоптозу вирусспецифических Т-клеток. Гуморальный иммунный ответ при ГС также выражен слабее, чем при ГВ, вследствие менее интенсивного антителообразования. К тому же, анти-HCV практически лишены вируснейтрализующих свойств.

В последнее время стало известно, что у реконвалесцентов острого ГС преобладает продукция цитокинов Т-хелперами 1 типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон), которые активируют клеточное звено иммунной системы. В свою очередь при хронизации ГС превалируют цитокины, вырабатываемые Т-хелперами 2 типа (интерлейкин-4, -5, -10), активирующие гуморальный иммунитет. Таким образом, биологические свойства ВГС, которые характеризуются его высокой изменчивостью и слабой иммуногенностью, обусловливают, соответственно, слабый иммунный ответ, не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. Об этом свидетельствует высокая частота хронизации ГС, которая достигает 80% и выше. Необходимо отметить, что данные особенности возбудителя также препятствуют созданию вакцины против HCV.

При исследовании тканевого тропизма ВГС был обнаружен мембранный белок – CD81, который способен связывается с рекомбинантным белком E2 вируса. СD81 экспрессируется практически на всех ядерных клетках и рассматривается в настоящее время как возможный рецептор для ВГС. Кроме того, обсуждается возможность связывания ВГС с липопротеинами низкой плотности, что позволяет проникать вирусу в клетки путем эндоцитоза, а также избегать специфического иммунного ответа.

Значительный вклад в изучение вопросов патогенеза HCV-инфекции был внесен после открытия возможности внепеченочной репликации ВГС. Геном вируса был обнаружен в различных органах и тканях человека: костном мозге, моноцитах периферической крови, селезенке, мышцах, лимфатических узлах, поджелудочной железе, почках и т.д. Отмечалась высокая лимфотропность вируса. Установлено, что присутствие ВГС у пациентов с неходжкинской В-клеточной лимфомой наблюдалось в 3 раза чаще, чем в общей популяции. В этой связи, безусловно, внепеченочная репликация играет важную роль в хронизации, а также предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений. Более того, в настоящее время нахождение вируса в различных органах и тканях, прежде всего в иммунонедоступных местах, рассматривается как резервуар HCV-инфекции и источник реинфицирования гепатоцитов.

Существенное значение в патогенезе ГС имеют иммуноопосредованные и аутоиммунные процессы, особенно по мере увеличения длительности заболевания. Примерно у трети больных выявляются те или иные неорганоспецифические аутоантитела (антиядерные, антигладкомышечные, печнь/почки-микросомальные), являющиеся диагностическими маркерами аутоиммунного гепатита. Также определенная роль отводится иммуногенетическим факторам. Так, в США при скрининговых исследованиях было установлено, что у доноров африканского и латиноамериканского происхождения анти-HCV выявлялись чаще, чем у доноров европейского происхождения. Исследования системы HLA у лиц с различными исходами после инфицирования ВГС, проведенные в различных популяциях, продемонстрировали, что генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции.

Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем - 40-50 дней. Острый ГС, как правило, остается нераспознанным, так как патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Он может быть диагностирован лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на РНК HCV, несколько реже анти-HCV IgM, IgG и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4, которые обычно появляются значительно позже, когда патологический процесс переходит в хроническую форму.

Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются гораздо реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и слизистых неба, легкое окрашивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый ГС протекает преимущественно (в 75-85% случаев) в легкой, реже - в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Для ГС эпидпредпосылки те же, что и при ГВ, с акцентом на парентеральную передачу. Острый гепатит большей частью протекает бессимптомно с очень высокой вероятностью хронизации. Основным подтверждением диагноза является обнаружение в крови РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже - анти-HCV IgM и IgG. Исключение хронического ГС осуществляется на основании выявления минимальных изменений в гепатобиоптатах, отсутствия фиброза и анти-HCV NS4 в крови.

Лечение. Принципы лечения такие же, как при ГА и ГВ, с той лишь разницей, что противовирусную терапию целесообразно применять во всех случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хронизации. Ранее рекомендовали назначать препарат по 3-5 млн МЕ 3 раза в неделю (возможно и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1-3 месяцев. При этом процент хронизации уменьшался приблизительно в 3 раза. Позднее было установлено, что короткие курсы интерферонотерапии при ОГС зачастую сопровождались рецидивами болезни. В связи с этим были предприняты попытки повышения эффективности интерферонотерапии, направленные как на удлинение курса лечения, так и на увеличение дозы препарата. В настоящее время 6-месячный курс лечения ОГС в стандартной дозировке (3 млн МЕ 3 раза в неделю) сопровождается достоверным снижением числа рецидивов. Что касается пациентов с ОГС, у которых через 3 мес. от начала интерферонотерапии в крови не определяется РНК методом ПЦР, то им целесообразно продолжать начатое лечение до 6-12 мес. с целью профилактики рецидива заболевания.

Прогноз. Выписка и диспансерное наблюдение осуществляются как при ГВ. В целом, в 85-90% случаев острой HCV-инфекции наступает хронизация и в 10-15% - выздоровление.

Профилактика и мероприятия в очаге такие же как при ГВ. До настоящего времени вакцина не разработана.

Гепатит D (ГD)

Этиология. ГD вызывается РНК-содержащими вирусами генотипов I, II, III. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип. Возбудитель (ВГD, HDV) способен к репликации только в присутствии ВГВ, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный вирус ГD состоит из РНК, внутреннего антигена (HDAg) - собственно ВГD - и его внешней оболочки, состоящей из HBsAg. Поэтому ГD встречается только у лиц, инфицированных возбудителем ГВ. В структуре HDV нет собственной полимеразы и ее функции, как полагают, компенсирует клеточная полимераза. ВГD термоустойчив, инфекционная активность его при ультрафиолетовом облучении не утрачивается. Заражение может произойти одновременно обоими возбудителями с развитием HBV/HDV-коинфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицирования возбудителем ГD лиц с HBV-инфекцией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции (ГD).

Эпидемиология. Распространение ГD неравномерно в различных регионах и коррелирует с уровнем выявления НВsAg. Считают, что HDV-инфекция на разных территориях регистрируется с частотой от 0,1% до 20-30% к общему числу случаев HBV-инфекции. Источники инфекции общие, механизм передачи ГD аналогичен ГВ, но заражающая доза существенно меньше. Пути передачи ВГD совпадают с ВГВ, однако при HDV-инфекции наблюдается меньшая частота перинатального пути передачи от инфицированных матерей. Это определяет относительно меньшую заболеваемость ГD среди детей.

Патогенез. Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HВV. Разной является и характеристика повреждающего действия. При ГD, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса. Это подтверждается более ранним появлением цитолитического синдрома и более коротким инкубационным периодом, близким по продолжительности к ГА. Однако, значимость иммунного ответа также важна в связи с щироким диапазоном вариантов течения HDV-инфекции - от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых. Необходимо отметить, что каких-либо патоморфологических различий при клинически близких формах ГВ и ГD не отмечено.

Симптомы и течение. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDV-коинфекции. Инкубационный период при этом составляет 20-40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появлением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением селезенки, двухволновым течением болезни. Несколько чаще наблюдаются и фульминантные формы. В крови выявляют маркеры острой фазы: анти-HBc IgM и анти-HDV IgM. Для микст-гепатита В+D в основном характерна циклическая среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих больных. Соответственно, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой, что и при остром ГВ.

При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный острый гепатит наблюдается намного реже, чем при коинфекции. Однако, если данная форма имеет место, то часто отмечаются тяжелые и фульминантные формы заболевания с резко выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и, нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области правого подреберья, с повторными волнами обострения, иногда превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит лишь повышение активности аминотрансфераз без клинических проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-НDV IgM и/или РНК HDV).

Диагноз и дифференциальный диагноз. Острый гепатит при HDV-инфекции подтверждается выявлением в крови анти-HDV IgM, РНК HDV наряду с HBsAg. Отсутствие в данном случае анти-HBc IgM, HBeAg (и, наоборот, наличие анти-HBc IgG, анти-HBe) свидетельствует об HDV/HBV-суперинфекции. Напротив, присутствие анти-HBc IgM и HBeAg характерно для HDV/HBV-коинфекции. HDAg в сыворотке крови обнаруживается редко, анти-HDV IgG появляются позже. Дифференциальный диагноз проводится по аналогии с ГА и ГВ.

Лечение. При ГD применяется такой же комплекс лечебных мероприятий, как при ГА и ГВ.

Прогноз. Выписка и диспансерное наблюдение осуществляются как при ГВ. Исходы острой ко-инфекции аналогичны таковым при остром ГВ. При острой суперинфекции вероятность хронизации очень высокая (в связи с наличием уже предшествующего хронического ГВ), а летальность может достигать 20%.