ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7756
Скачиваний: 16
725
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
Патогенез
Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-
доминантным типом наследования с высокой генной пенетрант-
ностью. Большинство авторов отмечают при МЭН 2а изменения
по типу рекомбинации в хромосоме 10, в участке, расположенном
около центромеры, в области локуса 10q11,2. Этот участок содер-
жит RET-протоонкоген, кодирующий клеточно-поверхностный
гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы
и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее про-
изводных. Парафолликулярные клетки (С-клетки) эмбриологи-
чески происходят из первичной невральной ткани. Медуллярная
часть надпочечников — область развития феохромоцитомы у па-
циентов с синдромами МЭН 2 также происходит из первичной не-
вральной ткани и имеет нейроклеточную характеристику.
Клиническая картина
Часто заболевание начинается с проявлений медуллярного
РЩЖ. У больных выявляют многоузловой эутиреоидный зоб,
хотя встречают и солитарные узлы. Плотные увеличенные шей-
ные лимфатические узлы свидетельствуют о метастазах.
Клетки медуллярного РЩЖ, кроме кальцитонина, могут се-
кретировать кортикотропин (самый частый вариант полигор-
мональной продукции), серотонин, вазоактивный кишечный
полипептид, меланоцитстимулирующий гормон, соматостатин,
β
-эндорфин, фактор роста нервов, субстанцию Р, простогланди-
ны, хромогранин А.
Особого внимания в отношении медуллярного РЩЖ заслужи-
вают проявления АКТГ-зависимого гиперкортицизма без визуа-
лизации опухоли гипофиза в сочетании с узловым зобом, шейной
лимфаденопатией. Медуллярный РЩЖ — второй по распро-
страненности источник эктопированной АКТГ-продукции после
овсяноклеточного рака легких.
Приблизительно у 25–30% пациентов с распространенными
вариантами медуллярного РЩЖ отмечают выраженную диарею.
Гипермоторика ЖКТ может проявляться спастическими болями
в животе и карциноидоподобными симптомами. При подозрении
на эндокринно-зависимую диарею обязательно исследование на
медуллярный РЩЖ.
Отличительные признаки феохромоцитомы при синдроме
МЭН 2:
локализация в надпочечниках (вненадпочечниковая неха-
•
рактерна);
мультицентрическое поражение в пределах одного надпо-
•
чечника (чаще по сравнению со спорадическими формами);
злокачественное поражение (реже, чем при других типах ге-
•
нетически детерминированных феохромоцитом);
развитие обычно к середине второй или в третьей декаде
•
жизни;
726
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
течение заболевания в виде постоянной или пароксизмаль-
•
ной формы АГ.
Изменения околощитовидных желез при синдроме МЭН 2а:
гиперплазия (как правило, всех околощитовидных желез, с
•
меньшей частотой выявляют аденомы);
бессимптомное повышение содержания ионизированного
•
кальция и ПТГ (часто);
наличие камней в мочевыводящей системе (часто);
•
тяжелые проявления гиперпаратиреоза (довольно редки).
•
У ряда пациентов существует ассоциация синдрома МЭН 2а с
болезнью Гиршпрунга. Клинические проявления — развитие не-
проходимости на ранних сроках жизни. Тяжесть клинических
проявлений зависит от протяженности аганглионарного участка
толстой кишки.
При синдроме МЭН 2б, кроме медуллярного РЩЖ и феохромо-
цитом, облигатный патогномоничный внешний признак — мно-
жественные ганглионейромы слизистых оболочек губ, полости
рта, выявляемые на боковых поверхностях и кончике языка, их
диаметр доходит до 1 см. Ганглионейромы можно обнаружить на
всем протяжении ЖКТ вплоть до ануса. Характерна различная
выраженность марфаноподобной внешности (удлиненные конеч-
ности и пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные
промежутки, как правило, выявляют пролапс митрального кла-
пана).
Диагностика
Физикальное обследование
Жалобы и анамнез заболевания, физикальные данные, как пра-
вило, не отличаются от таковых при спорадических формах (см.
«Феохромоцитома», «Синдром гиперпаратиреоза»). Необходимо
уточнить наличие у родственников какого-либо из данных эндо-
кринных заболеваний.
Лабораторные исследования
Медуллярный рак щитовидной железы
. Определение ба-
зального и стимулированного (после внутривенного введения
глюконата кальция) содержания кальцитонина (обязательная
диагностическая процедура при подозрении на медуллярный
РЩЖ).
Радикальность оперативного вмешательства контролируют по-
вторным выполнением провокационного теста в раннем послео-
перационном периоде. Положительный результат теста с высокой
точностью указывает на резидуальную опухолевую ткань или неу-
даленные метастазы медуллярного РЩЖ.
Феохромоцитома
. Определение содержания метилирован-
ных производных катехоламинов (метанефрина и норметанеф-
рина) в суточной моче.
Гиперпаратиреоз
. Определение содержания ионизированно-
го кальция и фосфора в сыворотке крови, уровня ПТГ.
727
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
Инструментальные исследования
Медуллярный рак щитовидной железы
УЗИ железы и регионарных лимфоузлов.
•
ТАБ узла и увеличенных лимфатических узлов под контро-
•
лем УЗИ.
КТ (спиральная, мультиспиральная) — для определения ме-
•
тастатической распространенности медуллярного РЩЖ.
ПЭТ с применением в качестве РФП 2-[фтор-18]фтор-2-
•
дезокси-D-глюкозы — используют в случае выявления
после радикальной операции на ЩЖ и регионарных лим-
фатических коллекторах повышенного уровня стимулиро-
ванного кальцитонина, при этом УЗИ и мультиспиральная
КТ не выявляют патологического очага.
Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным
•
123
I.
Феохромоцитома
. КТ/МРТ органов забрюшинного про-
странства.
Гиперпаратиреоз
УЗИ околощитовидных желез.
•
Сцинтиграфия околощитовидных желез с MIBI.
•
Дифференциальная диагностика
Повышенное содержание кальцитонина выявляют при МРЛ,
карциноидных опухолях, РМЖ. В то же время признак будет яв-
ляться специфическим для медуллярного РЩЖ при наличии в
семье пациента с синдромом МЭН 2.
Лечение
Цели
Ликвидация опухолевых очагов.
•
Коррекция гормональных нарушений.
•
Показания к госпитализации
Диагностические мероприятия у пациента с тяжелым со-
•
стоянием.
Оперативное лечение.
•
Медикаментозное лечение
Симптоматическое, патогенетического медикаментозного ле-
чения не существует.
Хирургическое лечение
Медуллярный рак щитовидной железы
. Профилактику и
лечение манифестных форм медуллярного РЩЖ осуществляют
только оперативным путем.
Если у пациентов с клинически выявленным медуллярным
РЩЖ обнаружен повышенный уровень базального и стимулиро-
ванного кальцитонина, минимальный объем оперативного вме-
шательства — тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки
и лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны.
Более агрессивный объем операции выполняют при четких
данных о вовлечении в процесс лимфатических узлов бокового
728
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
треугольника шеи (футлярно-фасциальное удаление клетчатки и
лимфоузлов бокового треугольника шеи).
Если уровень базального и стимулированного кальцитони-
на остается высоким после первичной операции на ЩЖ, крайне
важно установить локализацию местных или отдаленных мета-
стазов. При подозрении на метастатическое поражение регионар-
ных шейных или средостенных лимфоузлов показана повторная
операция.
Показания к операции в области средостения противоречивы
вследствие большого количества осложнений и малого — излече-
ния.
При отдаленных метастазах оперативное лечение не показано.
Исключением служат наблюдения, когда развивается гормональ-
нозависимая диарея и удаление опухолевой ткани нивелирует эту
симптоматику.
Стандартные схемы химиотерапии нерезультативны при ме-
тастатическом поражении медуллярного РЩЖ. Опухоли нечув-
ствительны к лучевой терапии и гипертермии.
Часть пациентов с существенным метастатическим поражени-
ем медуллярного РЩЖ могут иметь бессимптомное течение бо-
лезни и прожить много лет.
Неоднозначны данные о лечении метастазов медуллярного
РЩЖ с помощью метайодбензилгуанидина, меченного
131
I.
Выявление МЭН 2-носительства — показание к профилакти-
ческой тиреоидэктомии.
Дети с МЭН 2б и мутацией в кодонах 883, 918 и 922 отнесены
к III (наибольшей) степени риска агрессивности медуллярного
РЩЖ. Таким пациентам превентивную тиреоидэктомию необхо-
димо провести в течение первых 6 мес жизни, предпочтительно в
течение первого месяца. Операция должна включать превентив-
ное удаление клетчатки и лимфоузлов центральной зоны. При
выявлении метастазирования в центральной зоне необходимо
выполнить расширенную лимфаденэктомию в боковых треуголь-
никах шеи.
Детей с мутацией RET в кодонах 611, 618, 620 и 634 отно-
сят к II степени риска агрессивности медуллярного РЩЖ. Пре-
вентивная тиреоидэктомия в данной группе детей показана до
наступления 5-летнего возраста. Обязательный объем опера-
ции — тотальная тиреоидэктомия. Единого мнения о необходи-
мости превентивной центральной лимфаденэктомии при МЭН 2а
нет. Для удаления остаточной тиреоидной ткани у тиреоидэкто-
мированных детей применяют РЙТ.
Детей с мутацией RET в кодонах 609, 768, 790, 791, 804 и 891
относят к I (наиболее мягкой) степени риска агрессивности медул-
лярного РЩЖ. Этим больным также показана тотальная тиреоид-
эктомия. В этой группе опухоли растут медленнее по сравнению с
другими, проявления развиваются в более позднем возрасте. Воз-
можна превентивная тиреоидэктомия до 5-летнего возраста, дру-
729
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
гие авторы считают достаточным 10-летний порог оперативного
лечения. В группе первой (невысокой) степени риска возможна
тиреоидэктомия после виража уровня кальцитонина.
Феохромоцитома
. При сочетании медуллярного РЩЖ и фе-
охромоцитомы предпочтительнее начинать операцию с удаления
последней. Объем операции — адреналэктомия при односто-
роннем и тотальная адреналэктомия при двустороннем пораже-
нии — наиболее целесообразен при семейной форме заболевания.
Неизбежность оставления ткани мозгового слоя надпочечника
при органосохраняющих операциях обусловлена конгруэнт-
ностью расположения мозгового и коркового вещества надпо-
чечников. Высокая фенотипическая пенетрантность тотального
поражения мозгового слоя надпочечников у пациентов с синдро-
мами МЭН 2 — причина неизбежного рецидива феохромоцитомы
в оставленной части надпочечника.
Превентивное удаление обоих надпочечников при синдромах
МЭН 2 не применяют.
Гиперпаратиреоз
. Увеличение всех 4 желез отмечают не всег-
да, однако обязательная процедура — их полноценная ревизия.
В зависимости от степени поражения проводят резекцию увели-
ченных желез, субтотальную паратиреоидэктомию, тотальную
паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией, учитывая высокую
вероятность рецидива гиперпаратиреоза. При выполнении опера-
ции на ЩЖ у пациентов с нормокальциемией можно столкнуться
с увеличенными околощитовидными железами; их удаление воз-
можно при биохимических данных о гиперпаратиреозе.
Вопрос о превентивной паратиреоидэктомии при тиреоид-
эктомии решают отрицательно на основании незначительной
распространенности и небольшой клинической агрессивности ги-
перпаратиреоза при МЭН 2.
Дальнейшее ведение
Учитывая возможность рецидивирования опухолей, злока-
чественного течения медуллярного РЩЖ и феохромоцитом,
пациенты до конца жизни должны быть под динамическим наблю-
дением. Необходимо ежегодно проводить исследования, включа-
ющие определение содержания:
кальцитонина в сыворотке крови после стимуляции глюко-
•
натом кальция;
метанефринов в суточной моче;
•
ионизированного кальция и ПТГ в сыворотке крови (для
•
пациентов с синдромом МЭН 2а).