ВУЗ: Не указан

Категория: Не указан

Дисциплина: Не указана

Добавлен: 02.10.2020

Просмотров: 8096

Скачиваний: 16

ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
background image

725

Глава 18  

  Синдромы множественных эндокринных неоплазий

Патогенез

Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-

доминантным типом наследования с высокой генной пенетрант-
ностью. Большинство авторов отмечают при МЭН 2а изменения 
по типу рекомбинации в хромосоме 10, в участке, расположенном 
около центромеры, в области локуса 10q11,2. Этот участок содер-
жит RET-протоонкоген, кодирующий клеточно-поверхностный 
гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы 
и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее про-
изводных. Парафолликулярные клетки (С-клетки) эмбриологи-
чески происходят из первичной невральной ткани. Медуллярная 
часть надпочечников — область развития феохромоцитомы у па-
циентов с синдромами МЭН 2 также происходит из первичной не-
вральной ткани и имеет нейроклеточную характеристику.

Клиническая картина

Часто заболевание начинается с проявлений медуллярного 

РЩЖ. У больных выявляют многоузловой эутиреоидный зоб, 
хотя встречают и солитарные узлы. Плотные увеличенные шей-
ные лимфатические узлы свидетельствуют о метастазах.

Клетки медуллярного РЩЖ, кроме кальцитонина, могут се-

кретировать кортикотропин (самый частый вариант полигор-
мональной продукции), серотонин, вазоактивный кишечный 
полипептид, меланоцитстимулирующий гормон, соматостатин, 

β

-эндорфин, фактор роста нервов, субстанцию Р, простогланди-

ны, хромогранин А.

Особого внимания в отношении медуллярного РЩЖ заслужи-

вают проявления АКТГ-зависимого гиперкортицизма без визуа-
лизации опухоли гипофиза в сочетании с узловым зобом, шейной 
лимфаденопатией. Медуллярный РЩЖ — второй по распро-
страненности источник эктопированной АКТГ-продукции после 
овсяноклеточного рака легких.

Приблизительно у 25–30% пациентов с распространенными 

вариантами медуллярного РЩЖ отмечают выраженную диарею. 
Гипермоторика ЖКТ может проявляться спастическими болями 
в животе и карциноидоподобными симптомами. При подозрении 
на эндокринно-зависимую диарею обязательно исследование на 
медуллярный РЩЖ.

Отличительные признаки феохромоцитомы при синдроме 

МЭН 2:

локализация в надпочечниках (вненадпочечниковая неха-

• 

рактерна);
мультицентрическое поражение в пределах одного надпо-

• 

чечника (чаще по сравнению со спорадическими формами);
злокачественное поражение (реже, чем при других типах ге-

• 

нетически детерминированных феохромоцитом);
развитие обычно к середине второй или в третьей декаде 

• 

жизни;


background image

726

Глава 18  

  Синдромы множественных эндокринных неоплазий

течение заболевания в виде постоянной или пароксизмаль-

• 

ной формы АГ.

Изменения околощитовидных желез при синдроме МЭН 2а:

гиперплазия (как правило, всех околощитовидных желез, с 

• 

меньшей частотой выявляют аденомы);
бессимптомное повышение содержания ионизированного 

• 

кальция и ПТГ (часто);
наличие камней в мочевыводящей системе (часто);

• 

тяжелые проявления гиперпаратиреоза (довольно редки).

• 

У ряда пациентов существует ассоциация синдрома МЭН 2а с 

болезнью Гиршпрунга. Клинические проявления — развитие не-
проходимости на ранних сроках жизни. Тяжесть клинических 
проявлений зависит от протяженности аганглионарного участка 
толстой кишки.

При синдроме МЭН 2б, кроме медуллярного РЩЖ и феохромо-

цитом, облигатный патогномоничный внешний признак — мно-
жественные ганглионейромы слизистых оболочек губ, полости 
рта, выявляемые на боковых поверхностях и кончике языка, их 
диаметр доходит до 1 см. Ганглионейромы можно обнаружить на 
всем протяжении ЖКТ вплоть до ануса. Характерна различная 
выраженность марфаноподобной внешности (удлиненные конеч-
ности и пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные 
промежутки, как правило, выявляют пролапс митрального кла-
пана).

Диагностика

Физикальное обследование

Жалобы и анамнез заболевания, физикальные данные, как пра-

вило, не отличаются от таковых при спорадических формах (см. 
«Феохромоцитома», «Синдром гиперпаратиреоза»). Необходимо 
уточнить наличие у родственников какого-либо из данных эндо-
кринных заболеваний.

Лабораторные исследования

Медуллярный рак щитовидной железы

. Определение ба-

зального и стимулированного (после внутривенного введения 
глюконата кальция) содержания кальцитонина (обязательная 
диагностическая процедура при подозрении на медуллярный 
РЩЖ).

Радикальность оперативного вмешательства контролируют по-

вторным выполнением провокационного теста в раннем послео-
перационном периоде. Положительный результат теста с высокой 
точностью указывает на резидуальную опухолевую ткань или неу-
даленные метастазы медуллярного РЩЖ.

Феохромоцитома

. Определение содержания метилирован-

ных производных катехоламинов (метанефрина и норметанеф-
рина) в суточной моче.

Гиперпаратиреоз

. Определение содержания ионизированно-

го кальция и фосфора в сыворотке крови, уровня ПТГ.


background image

727

Глава 18  

  Синдромы множественных эндокринных неоплазий

Инструментальные исследования

Медуллярный рак щитовидной железы

УЗИ железы и регионарных лимфоузлов.

• 

ТАБ узла и увеличенных лимфатических узлов под контро-

• 

лем УЗИ.
КТ (спиральная, мультиспиральная) — для определения ме-

• 

тастатической распространенности медуллярного РЩЖ.
ПЭТ с применением в качестве РФП 2-[фтор-18]фтор-2-

• 

дезокси-D-глюкозы — используют в случае выявления 
после радикальной операции на ЩЖ и регионарных лим-
фатических коллекторах повышенного уровня стимулиро-
ванного кальцитонина, при этом УЗИ и мультиспиральная 
КТ не выявляют патологического очага.
Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным 

• 

123

I.

Феохромоцитома

. КТ/МРТ органов забрюшинного про-

странства.

Гиперпаратиреоз

УЗИ околощитовидных желез.

• 

Сцинтиграфия околощитовидных желез с MIBI.

• 

Дифференциальная диагностика

Повышенное содержание кальцитонина выявляют при МРЛ, 

карциноидных опухолях, РМЖ. В то же время признак будет яв-
ляться специфическим для медуллярного РЩЖ при наличии в 
семье пациента с синдромом МЭН 2.

Лечение

Цели

Ликвидация опухолевых очагов.

• 

Коррекция гормональных нарушений.

• 

Показания к госпитализации

Диагностические мероприятия у пациента с тяжелым со-

• 

стоянием.
Оперативное лечение.

• 

Медикаментозное лечение

Симптоматическое, патогенетического медикаментозного ле-

чения не существует.

Хирургическое лечение

Медуллярный рак щитовидной железы

. Профилактику и 

лечение манифестных форм медуллярного РЩЖ осуществляют 
только оперативным путем.

Если у пациентов с клинически выявленным медуллярным 

РЩЖ обнаружен повышенный уровень базального и стимулиро-
ванного кальцитонина, минимальный объем оперативного вме-
шательства — тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки 
и лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны.

Более агрессивный объем операции выполняют при четких 

данных о вовлечении в процесс лимфатических узлов бокового 


background image

728

Глава 18  

  Синдромы множественных эндокринных неоплазий

треугольника шеи (футлярно-фасциальное удаление клетчатки и 
лимфоузлов бокового треугольника шеи).

Если уровень базального и стимулированного кальцитони-

на остается высоким после первичной операции на ЩЖ, крайне 
важно установить локализацию местных или отдаленных мета-
стазов. При подозрении на метастатическое поражение регионар-
ных шейных или средостенных лимфоузлов показана повторная 
операция.

Показания к операции в области средостения противоречивы 

вследствие большого количества осложнений и малого — излече-
ния.

При отдаленных метастазах оперативное лечение не показано. 

Исключением служат наблюдения, когда развивается гормональ-
нозависимая диарея и удаление опухолевой ткани нивелирует эту 
симптоматику.

Стандартные схемы химиотерапии нерезультативны при ме-

тастатическом поражении медуллярного РЩЖ. Опухоли нечув-
ствительны к лучевой терапии и гипертермии.

Часть пациентов с существенным метастатическим поражени-

ем медуллярного РЩЖ могут иметь бессимптомное течение бо-
лезни и прожить много лет.

Неоднозначны данные о лечении метастазов медуллярного 

РЩЖ с помощью метайодбензилгуанидина, меченного 

131

I.

Выявление МЭН 2-носительства — показание к профилакти-

ческой тиреоидэктомии.

Дети с МЭН 2б и мутацией в кодонах 883, 918 и 922 отнесены 

к III (наибольшей) степени риска агрессивности медуллярного 
РЩЖ. Таким пациентам превентивную тиреоидэктомию необхо-
димо провести в течение первых 6 мес жизни, предпочтительно в 
течение первого месяца. Операция должна включать превентив-
ное удаление клетчатки и лимфоузлов центральной зоны. При 
выявлении метастазирования в центральной зоне необходимо 
выполнить расширенную лимфаденэктомию в боковых треуголь-
никах шеи.

Детей с мутацией RET в кодонах 611, 618, 620 и 634 отно-

сят к II степени риска агрессивности медуллярного РЩЖ. Пре-
вентивная тиреоидэктомия в данной группе детей показана до 
наступления 5-летнего возраста. Обязательный объем опера-
ции — тотальная тиреоидэктомия. Единого мнения о необходи-
мости превентивной центральной лимфаденэктомии при МЭН 2а 
нет. Для удаления остаточной тиреоидной ткани у тиреоидэкто-
мированных детей применяют РЙТ.

Детей с мутацией RET в кодонах 609, 768, 790, 791, 804 и 891 

относят к I (наиболее мягкой) степени риска агрессивности медул-
лярного РЩЖ. Этим больным также показана тотальная тиреоид-
эктомия. В этой группе опухоли растут медленнее по сравнению с 
другими, проявления развиваются в более позднем возрасте. Воз-
можна превентивная тиреоидэктомия до 5-летнего возраста, дру-


background image

729

Глава 18  

  Синдромы множественных эндокринных неоплазий

гие авторы считают достаточным 10-летний порог оперативного 
лечения. В группе первой (невысокой) степени риска возможна 
тиреоидэктомия после виража уровня кальцитонина.

Феохромоцитома

. При сочетании медуллярного РЩЖ и фе-

охромоцитомы предпочтительнее начинать операцию с удаления 
последней. Объем операции — адреналэктомия при односто-
роннем и тотальная адреналэктомия при двустороннем пораже-
нии — наиболее целесообразен при семейной форме заболевания. 
Неизбежность оставления ткани мозгового слоя надпочечника 
при органосохраняющих операциях обусловлена конгруэнт-
ностью расположения мозгового и коркового вещества надпо-
чечников. Высокая фенотипическая пенетрантность тотального 
поражения мозгового слоя надпочечников у пациентов с синдро-
мами МЭН 2 — причина неизбежного рецидива феохромоцитомы 
в оставленной части надпочечника.

Превентивное удаление обоих надпочечников при синдромах 

МЭН 2 не применяют.

Гиперпаратиреоз

. Увеличение всех 4 желез отмечают не всег-

да, однако обязательная процедура — их полноценная ревизия. 
В зависимости от степени поражения проводят резекцию увели-
ченных желез, субтотальную паратиреоидэктомию, тотальную 
паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией, учитывая высокую 
вероятность рецидива гиперпаратиреоза. При выполнении опера-
ции на ЩЖ у пациентов с нормокальциемией можно столкнуться 
с увеличенными околощитовидными железами; их удаление воз-
можно при биохимических данных о гиперпаратиреозе.

Вопрос о превентивной паратиреоидэктомии при тиреоид-

эктомии решают отрицательно на основании незначительной 
распространенности и небольшой клинической агрессивности ги-
перпаратиреоза при МЭН 2.

Дальнейшее ведение

Учитывая возможность рецидивирования опухолей, злока-

чественного течения медуллярного РЩЖ и феохромоцитом, 
пациенты до конца жизни должны быть под динамическим наблю-
дением. Необходимо ежегодно проводить исследования, включа-
ющие определение содержания:

кальцитонина в сыворотке крови после стимуляции глюко-

• 

натом кальция;
метанефринов в суточной моче;

• 

ионизированного кальция и ПТГ в сыворотке крови (для 

• 

пациентов с синдромом МЭН 2а).