ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7755
Скачиваний: 16
720
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
В большинстве случаев возникают герминальные мутации
(95%), однако спорадически обнаруживают и соматические. От-
сутствие в гене
MEN1
определяемой мутации свидетельствует
либо о несовершенстве используемых технологий, либо об инак-
тивации гена немутирующими механизмами, например, метили-
рованием определенного региона гена
MEN1
(такой механизм
гиперметилирования промотора гена
VHL
лежит в основе разви-
тия синдрома фон Хиппеля–Линдау).
Вследствие возникновения наследственных мутаций опухоли
появляются в ранние годы жизни и поражают несколько органов,
образуя множественные опухолевые очаги в одном органе.
Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Клиническая картина
Новообразования, характерные для синдрома МЭН 1
Гиперплазия или опухоли околощитовидных желез.
•
Панкреатические эндокринные опухоли.
•
Гастринома.
✧
Инсулинома.
✧
Опухоль из РР-клеток.
✧
Глюкагонома, опухоль из клеток, вырабатывающих вазо-
✧
интестинальный пептид, соматостатинома.
Нефункционирующие опухоли (случайные находки).
✧
Опухоли гипофиза.
•
Пролактинома.
✧
Смешанная (пролактин + СТГ).
✧
Соматотропинома.
✧
Гормонально-неактивная опухоль.
✧
Кортикотропинома.
✧
Тиреотропинома.
✧
Карциноидные опухоли.
•
Опухоли тимуса.
✧
Бонхиальный карциноид.
✧
Опухоли ЖКТ.
✧
Опухоли коры надпочечников (гормонально-неактивные).
•
Липомы.
✧
Лицевые ангиофибромы.
✧
Гиперпаратиреоз — одно из наиболее распространенных и ран-
них проявлений синдрома МЭН 1, развивающегося обычно в воз-
расте 20–25 лет. Характерны поражение трех или всех четырех
желез, более мягкое течение, не столь значительное увеличение
содержания кальция, как это отмечают при спорадических случа-
ях (табл. 18-1).
Манифестные симптомы гормональной гиперсекреции НЭО
ПЖ при синдроме МЭН 1 обычно появляются в возрасте 40 лет
и старше, хотя с помощью биохимических исследований и ви-
зуализационных методик можно обнаружить бессимптомные
опухоли уже в третьей декаде жизни. Характерен мультицентри-
721
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
ческий рост, могут быть как микроаденомы, макроаденомы, так
и инвазивные и метастазирующие карциномы. Основные места
локализации — ПЖ и подслизистая оболочка двенадцатиперст-
ной кишки. Чаще всего встречаются множественные гастриномы
маленьких размеров (<0,5 см в диаметре) в двенадцатиперстной
кишке. Специфические маркеры злокачественности НЭО не опи-
саны.
Опухоли гипофиза при МЭН 1 достигают 10 мм и более (ма-
кроаденомы). Чаще встречаются пролактиномы, хотя описаны
все виды опухолей гипофиза, кроме истинной гонадотропиномы.
Почти все карциноидные опухоли, встречающиеся в составе
синдрома МЭН 1, происходят из верхнего отдела кишечной эм-
бриональной трубки. У мужчин встречаются преимущественно
карциноидные опухоли тимуса, рост которых до последней стадии
может клинически не проявляться. Опухоли тимуса при синдроме
МЭН 1 растут агрессивнее по сравнению со спорадическими слу-
чаями. У женщин чаще возникает бронхиальный карциноид. Для
ранней диагностики карциноида бронхов и тимуса необходимы
КТ или МРТ органов грудной клетки и средостения.
При гастроскопии можно случайно обнаружить множествен-
ные карциноидные опухоли размером менее 1,5 см в диаметре,
происходящие из энтерохромаффиноподобных клеток 2-го типа.
Описаны опухоли коры надпочечников, диффузная и узелко-
вая гиперплазия и даже карциномы. В большинстве случаев пора-
жение двустороннее, не влияющее на гормональную активность.
Липомы (кожные и висцеральные) обычно инкапсулирован-
ные и мультицентрические, после их удаления рецидивы, как
правило, не возникают. Для синдрома МЭН 1 характерны множе-
ственные лицевые ангиофибромы, в половине случаев возникает
5 ангиофибром и более. Часто появляются коллагеномы. Опухо-
ли кожных покровов могут быть предикторами развития синдро-
ма МЭН 1 до формирования развернутой клинической картины
заболевания.
Диагностика
План обследования зависит от тех жалоб и клинических прояв-
лений, которые имеются у пациента. При генетически подтверж-
денном синдроме МЭН 1 и/или при манифестном поражении двух
Таблица 18-1.
Особенности течения гиперпаратиреоза при синдроме МЭН по сравнению
со спорадическими формами
Признак
МЭН
Первичный гиперпаратиреоз
Чувствительность секреции
ПТГ к содержанию Ca
2+
в крови
Более высокая
Более низкая
Ремиссия заболевания
У 75% пациентов
У >85% пациентов
Рецидив
В течение 10 лет
Редко
Морфогистологические осо-
бенности опухоли
Мультицентриче-
ский рост
Моноклональная одиночная
опухоль
722
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
органов необходимо исследовать другие места, поражающиеся
наиболее часто, для раннего выявления и назначения лечения.
Физикальное обследование
Жалобы и анамнез заболевания, данные физикального об-
следования, как правило, ничем не отличаются от таковых при
спорадических формах (см. «Гормонально-неактивные опухоли
гипофиза», «Синдром гиперпаратиреоза», «Нейроэндокринные
опухоли»). Необходимо уточнить, есть ли у пациента родственни-
ки с каким-либо из этих эндокринных заболеваний.
Лабораторные исследования
Гиперпаратиреоз
Концентрация ионизированного кальция и фосфора в сыво-
•
ротке крови.
Содержание ПТГ в крови.
•
Нейроэндокринные опухоли
Концентрация гастрина и инсулина в крови натощак.
•
Содержание хромогранина А и панкреатического полипеп-
•
тида в крови.
Опухоли гипофиза
Содержание пролактина (наиболее часто встречающиеся
•
при синдроме МЭН 1 опухоли гипофиза — пролактиномы).
Концентрация других гормонов гипофиза — по показаниям
•
в зависимости от клинической картины заболевания.
Инструментальные исследования
УЗИ околощитовидных желез.
•
Сканирование околощитовидных желез с изотопом техне-
•
ция (
99m
Tc).
Сканирование всего тела с In-DTPA-октреотидом.
•
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного простран-
•
ства.
ЭндоУЗИ поджелудочной железы.
•
МРТ головного мозга.
•
Генетические исследования
Генетическую диагностику для выявления герминальных му-
таций гена
MEN1
следует проводить у лиц:
с двумя и более опухолями, характерными для синдрома
•
МЭН 1;
множественными опухолями околощитовидных желез (у
•
пациентов моложе 30 лет);
истинным рецидивом первичного гиперпаратиреоза после
•
удачного оперативного лечения;
гастриномой или множественными панкреатическими опу-
•
холями (у пациентов любого возраста);
семейным изолированным гиперпаратиреозом.
•
Кроме того, генетическое обследование следует проводить у
родственников пациента с верифицированной генетической му-
тацией.
723
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
Лечение
Цели
Ликвидация опухолевых очагов.
•
Коррекция гормональных нарушений.
•
Показания к госпитализации
Выполнение диагностических мероприятий у пациента в тя-
•
желом состоянии.
Оперативное лечение.
•
Медикаментозное и хирургическое лечение
Зависят от вида опухоли (см. «Гормонально-неактивные опу-
холи гипофиза», «Синдром гиперпаратиреоза», «Нейроэндо-
кринные опухоли»).
Согласно Международному консенсусу по диагностике и лечению
синдрома МЭН 1 одновременно (симультанно) с паратиреоидэктоми-
ей выполняют предельно субтотальную тимусэктомию. Удаленную
ткань околощитовидной железы можно сохранить для возможной
последующей подсадки при развитии тяжелого гипопаратиреоза.
Нет единого мнения экспертов, каким должен быть первичный
метод лечения гастрином при синдроме МЭН 1 — хирургическим
или медикаментозным. Хирургическое лечение гастрином при
синдроме МЭН 1 редко бывает успешным.
Хирургическое лечение показано и обычно эффективно при
инсулиномах и других панкреатических НЭО (кроме гастрином).
Четких маркеров злокачественности и/или степени риска разви-
тия рецидива после проведенного оперативного вмешательства
не существует.
Дальнейшее ведение
Учитывая возможность рецидива опухолей и выявления пора-
жений других органов в течение жизни, пациенты с синдромом
МЭН 1 должны находиться под длительным динамическим на-
блюдением. Следует проводить такое же обследование, как и при
скрининге.
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ
НЕОПЛАЗИЙ 2-го ТИПА
Синонимы: синдром множественных эндокринных опухолей,
синдром Сиппла (синдром множественной эндокринной неопла-
зии 2а типа), синдром Горлена (синдром множественной эндо-
кринной неоплазии 2б типа).
Синдром МЭН объединяет группу заболеваний, характери-
зующихся развитием опухоли и/или гиперплазии (диффузные,
узелковые) клеток нейроэктодермального происхождения в двух
эндокринных органах и более.
Постоянный признак при синдроме МЭН 2 — медуллярный
РЩЖ — обнаруживают в 97–100% наблюдений.
724
Глава 18
•
Синдромы множественных эндокринных неоплазий
Сочетание медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и пораже-
ния околощитовидных желез относят к синдрому МЭН 2а (син-
дрому Сиппла).
Сочетание медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и множе-
ственных ганглионейром слизистой оболочки ЖКТ относят к
синдрому МЭН 2б (синдрому Горлена). У пациентов с синдромом
МЭН 2б отмечают марфаноподобную внешность.
Редкие варианты МЭН 2а включают семейный изолированный
медуллярный РЩЖ, кожные амилоидные лихенификации, аган-
глиоз кишки.
Скрининг
Генетические исследования
. Все спорадические наблюдения
медуллярного РЩЖ должны быть проверены на RET-мутацию.
Необходимо проанализировать экзоны 10, 11, 13, 14, 15 и 16.
Особенно важно исследовать экзоны 13, 14 и 15, так как мута-
ции в этих экзонах — наиболее вероятная причина медуллярного
РЩЖ с низкой пенетрантностью феохромоцитомы. Если диагно-
стика и в этом случае отрицательна, то должны быть исследованы
оставшиеся 15 экзонов RET.
Критерии диагноза семейной изолированной формы медул-
лярного РЩЖ: более 10 родственников в пределах одной семьи,
частое поражение большинства больных в семье старше 50 лет,
успешные результаты лечения (особенно в старшей возрастной
группе). Ошибочное заключение о наличии изолированного се-
мейного медуллярного РЩЖ вместо адекватного подозрения на
синдром МЭН 2 опасно из-за отсутствия настороженности в от-
ношении феохромоцитомы.
Неактивные мутации гена RET ответственны более чем за по-
ловину наблюдений семейного варианта болезни Гиршпрунга.
Редкое сочетание МЭН 2а и болезни Гиршпрунга возникает при
мутациях кодонов 609, 618 и 620. Кроме того, болезнь Гиршпрун-
га может возникнуть при мутации в участках экзона 10, характер-
ных для семейного изолированного медуллярного РЩЖ. Всем
детям с болезнью Гиршпрунга показано исследование герминаль-
ной мутации кодонов 609, 618 и 620 RET.
Дети с ганглионейроматозом кишки должны быть обследова-
ны на мутацию кодона 918 подобно возникновению данной мута-
ции при МЭН 2б.
Проводят
анализы гормонов
после установления генетиче-
ской основы синдрома до появления клинических признаков за-
болевания.
Определяют
содержание кальцитонина
в сыворотке крови
после стимуляции ежегодно в возрасте от 1 до 35 лет, затем 1 раз
в 1–2 года.
Определяют содержание метанефринов в суточной моче еже-
годно в возрасте от 5 до 60 лет.