Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 2.pdf

наследуемых как рецессивный Х-сцепленный признак. Наличие выявленного мар-

кера позволило уже и клинически отграничить своеобразную форму из всей этой

группы генных дефектов.

Частота заболевания составляет 1:2000 новорожденных мужского пола [Froster-

 1983, и др.]. Среди мальчиков с выраженной степенью умственной

отсталости она составляет около 6—10 % [Денисова

 1984; Turner G. et

 1980;

Opitz J. et al., 1984], т.е. это заболевание

 частоте следует за синдромом Дауна.

К л и н и ч е с к а я  к а р т и н а . Соматическое состояние детей характеризуется

своеобразной негрубо выраженной диспластичностью, что позволяет отнести это

заболевание в разряд

 Как правило, у детей боль-

шая голова с высоким и широким лбом, большие оттопыренные уши, удлиненное

лицо с увеличенным подбородком и несколько уплощенной средней частью.

часто бывает своеобразной формы с клювовидным, но округлым кончиком и ши-

роким основанием. Кисти и стопы большие, дистальные фаланги пальцев широкие.

Нередко наблюдаются светлые радужки. Кожа гиперпластичная, легко растяжима,

суставы с повышенной разгибаемостью. У детей более старшего возраста отмечена

склонность к избыточной массе тела.

В качестве одной из наиболее выраженных соматических аномалий у подрост-

ков и взрослых больных отмечают макроорхизм при отсутствии изменений эндо-

кринной функции. Однако для детей этот признак нехарактерен и диагностического

значения не имеет.

Неврологические особенности негрубо выражены и характеризуются в основ-

ном некоторой неспецифической симптоматикой, которая часто встречается при

умственной отсталости у детей вообще. Отмечаются нерезко выраженная мышечная

гипотония, несколько нарушенная координация движений и легкое равномерное

оживление сухожильных рефлексов. Иногда можно отметить экстрапирамидные гипер-

кинезы в виде стереотипных гримас — нахмуривание лба, бровей, зажмуривание

глаз,

 движения. Судорожный синдром встречается нечасто — у 8—10 %

больных.

В подавляющем большинстве случаев обнаруживаются выраженные нарушения

ЭЭГ сходного характера. Они проявляются в отсутствие а-ритма и значительном

усилении активности

 В затылочных зонах коры преобладает нерегуляр-

ная 0- и А-активность. В центральных, лобных и теменных отделах полушарий

доминирует высокоамплитудный (до 160 мкВ) 6-ритм частотой 5—7 Гц, составляю-

щий от 20 до 90 % записи у разных больных.

Психическое состояние больных характеризуется выраженным интеллектуаль-

ным недоразвитием (IQ = 30—75). Психическому недоразвитию часто сопутствуют

синдром двигательной расторможенности и нерезко выраженная аффективная воз-

будимость. Помимо этого, в поведении более сохранных больных можно отметить

некоторую боязливость, робость, тормозимость.

Весьма важной особенностью, встречающейся с большим постоянством (прак-

тически у всех больных), является своеобразная речь, ускоренная по темпу и с

выраженными персеверациями. Как правило, персеверации характеризуются быс-

трым повторением целых фраз или их окончаний. Нарушения речи иногда прояв-

ляются также легкой дизартрией, заиканием. Отмеченное своеобразие в виде персе-

веративности речи с ускоренным темпом может рассматриваться в качестве призна-

ка, характерного именно для данной патологии и имеющего диагностическое

значение.

Особенность психического состояния больных заключается в заметной диссо-

циации между степенью интеллектуального недоразвития и уровнем дифференциа-

ции эмоциональной сферы. У большинства детей отмечается относительная сохран-

ность, адекватная реакция на ситуационные факторы. Даже у больных с выраженной

умственной отсталостью можно нередко наблюдать довольно глубокие и стойкие

привязанности. Примерно у 30—40 % больных клинико-психопатологическая карти-

на имеет выраженный шизофреноподобный характер. В первую очередь это аутизм

и двигательные расстройства кататоноподобного характера: стереотипные вычурные

652

позы, подпрыгивания, похлопывания, потряхивания и постукивания руками, пово-

роты вокруг собственной оси.

Отмеченные особенности клинической картины в некоторых случаях практи-

чески неотличимы от ранней детской шизофрении (в ряде наших наблюдений

прежде ставился этот диагноз).

Диагноз может быть поставлен на основании описанных соматических, элек-

трофизиологических и психопатологических особенностей. Для окончательной диа-

гностики в большинстве случаев требуется цитогенетическое исследование: приме-

няют различные методы культивирования крови, но в основе их лежит использова-

ние среды с дефицитом фолатов. В исследуемой культуре лимфоцитов процент

клеток с ломкой Х-хромосомой сильно варьирует — от 2 до 70. По данным литера-

туры и по нашим наблюдениям, встречаются больные со специфической клиничес-

кой картиной описанного синдрома, у которых цитогенетический маркер — ломкая

Х-хромосома — отсутствует. Это не исключает, однако, диагноза данной нозологи-

ческой формы — синдрома Мартина — Белл.

Данные патологоанатомического исследования мозга очень бедны: незначи-

тельное уменьшение массы мозга без грубых аномалий развития, частичная потеря

миелина в centrum

 обоих полушарий и явный склероз

[Waldstein G.,

 R., 1988].

Э т и о л о г и я и  п а т о г е н е з . Заболевание вызывается геном, локализован-

ном в Х-хромосоме. Как уже упоминалось, роль выявленного феномена ломкости

("фрагильности") остается неясной. Комплекс соматических изменений позволяет

думать о нарушении в формировании (и обмене?) соединительной ткани, так как

поражение затрагивает, помимо нервной системы, соединительнотканные струк-

туры — кости, хрящ, связочный аппарат [Opitz J. et

 1984].

Мутантный ген не является полностью рецессивным: у

 обследованных к

настоящему времени женщин-носительниц была отмечена легкая умственная отста-

лость. Известны случаи выраженного интеллектуального дефекта и у лиц женского

пола. В последние годы показано, что в семьях наблюдается феномен утяжеления

поражения в нисходящих поколениях, в том числе и у женщин. Это связывают с

механизмом "амплификации" — размножением определенного участка ДНК, что

увеличивается при передаче последующим поколениям. Современные исследования

на молекулярном уровне позволяют выявить женщин-гетерозигот, что очень важно

для профилактики заболевания.

Патогенез заболевания остается неясным. На основании того, что феномен

ломкости участка Х-хромосомы проявляется в среде, обедненной фолиевой кисло-

той, предполагают, что дефицит фолатов может иметь значение в патогенезе интел-

лектуального дефекта. Однако это нельзя считать доказанным.

Л е ч е н и е и  п р о ф и л а к т и к а . На основе предположения о роли дефицита

фолиевой кислоты в организме делаются попытки лечения больных введением

больших доз фолатов. Этому вопросу посвящены многочисленные работы [Turner G.

et al., 1982; Brown W. et al., 1984, и др.]. По нашим наблюдениям, большие дозы

фолиевой кислоты (20—30 мг/сут) оказывают положительное влияние на редукцию

шизофреноподобной симптоматики и двигательную расторможенность, но не влия-

ют на интеллектуальный дефект.

В профилактике заболевания имеют значение медико-генетическое консуль-

тирование и антенатальная диагностика.

Умственная отсталость

при наследственных дефектах обмена

К наследственным дефектам обмена относятся такие моногенно наследуе-

мые заболевания, при которых есть доказательства взаимосвязи между му-

тантным геном и нарушенной биохимической функцией: это обнаружение

653

либо мутантно измененного белка (фермента), либо продуктов нарушенного

вследствие ферментопатии метаболизма.

К настоящему времени насчитывается около 600 наследственных де-

фектов обмена и примерно для 200 из них известен первичный биохими-

ческий дефект, т.е. мутантно измененный белок

 V., 1978].

Абсолютное большинство наследственных дефектов обмена относится к

категории

 [Краснопольская К.Д., Кнапп А., Мазил Г., 1982].

 и L.Stern (1972) выделяют следующие основные варианты

наследственных дефектов обмена, сопровождающихся умственной отсталос-

тью: I — нарушения обмена аминокислот: фенилкетонурия, гомоцисти-

нурия, гистидинемия и др.; II — нарушения обмена органических кислот и

углеводов: галактоземия, фруктозурия и др.; III — болезни накопления: 1)

мукополисахаридозы (синдромы Гурлер, Гунтера и др.); 2) липидозы (бо-

лезнь Тея — Сакса, болезнь Гоше, Нимана — Пика и др.); 3) гликогенозы

(болезнь Помпе и др.); IV — лейкодистрофии; V — обменно-гормональные

нарушения: неэндемические формы гипотиреоза, псевдогипопаратиреоз Ол-

брайта и др.;

 метаболические нарушения (минерального, би-

лирубинового и других видов обмена).

Механизмы нарушения функции мозга и возникающих морфологичес-

ких изменений при наследственных дефектах обмена пока неясны. Очевидно,

следует принимать во внимание комплексное воздействие на мозговую ткань

разнообразных факторов, возникающих за первичным блоком (избыток одних

веществ, недостаток других, наличие побочных продуктов и пр.). При многих

обменных дефектах страдает процесс миелинизации нервной ткани.

Различные наследственные дефекты обмена встречаются с разной час-

тотой. Наиболее

 выявляется фенилкетонурия — у 1 из 6000 — 10 000

новорожденных: она составляет около 1 % среди контингента больных с

умственной отсталостью. Другие заболевания встречаются в следующих со-

отношениях - от 1:15 000 - 20 000 до 1:100 000 - 300 000 новорожденных.

Есть и такие поражения, которые описаны пока у единичных больных.

Наследственные нарушения обмена веществ у новорожденных диагнос-

тируются при помощи скринирующих (просеивающих) программ, проводи-

мых в массовом масштабе.

Практически среди дефектов с интеллектуальным недоразвитием мас-

совому скринирующему выявлению непременно должны подвергаться два —

фенилкетонурия и гипотиреоз.

Наряду с усовершенствованием и внедрением скринирующих программ

среди новорожденных в настоящее время идет интенсивная разработка

методов пренатальной диагностики поражения плода, что практически

должно проводиться в семьях, имеющих высокий риск развития того или

иного заболевания. Эта диагностика осуществляется на культуре амниоти-

ческих клеток или при исследовании амниотической жидкости в ранние

сроки беременности.

При наличии некоторых обменных дефектов, имеющих сцепленный с

полом рецессивный характер наследования, применяют и другой метод

эффективной профилактики, а именно пренатальное определение пола

плода. Темп исследований, проводимых в этой области, позволяет предпо-

лагать, что через несколько десятилетий практически для всех наследствен-

ных дефектов обмена будут разработаны методы ферментной диагностики

и, следовательно, эффективной профилактики.

Среди всего разнообразия наследственных дефектов обмена много

таких заболеваний, клиническая картина которых дает основание заподо-

654

зрить ту или иную форму поражения. Биохимические методы в этих случаях
подтверждают или исключают диагноз. При многих наследственных дефек-

тах обмена клиническая картина так характерна, что окончательный диагноз
ставят и без привлечения биохимических методов. Примером могут служить
синдромы Менкеса, Тея — Сакса и др.

Изложенное ни в какой степени не умаляет ни теоретического, ни

практического значения биохимических методов изучения и этих заболеваний,
ибо эти методы лежат в основе профилактики тяжелых страданий путем

диагностики в антенатальном периоде. Именно клиницист должен направить

больного на дополнительное обследование для подтверждения или исключения
того или иного дефекта. Это еще раз подчеркивает важную роль клинициста
в диагностике множества различных наследственных дефектов обмена.

Практически из наследственных дефектов обмена в контингенте умст-

венно отсталых детей постоянно и с довольно значительной частотой встре-
чаются только

 мукополисахаридозы и гипотиреозы.

 Впервые фенилкетонурия (синдром Феллинга, фенилпирови-

ноградная олигофрения) описана в 1934 г. норвежским врачом и биохимиком

A. Foiling, который выделил из мочи двух слабоумных детей

кислоту. Автор назвал обнаруженное им заболевание

 оли-

гофренией". Позднее большее распространение получил термин "фенилкетонурия"

(ФКУ), который более точно отражает сущность болезни.

Дефект имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота заболевания

в разных популяциях различна: от 1:5 000 000 — 6 000 000 в Ирландии до 1:200 000

в Японии. В среднем в Европе частота дефекта среди новорожденных составляет

1:10 000. Среди больных олигофренией ФКУ обнаруживалась в среднем в 1 %

случаев, при этом чем тяжелее контингент обследуемых, тем чаще выявлялось

заболевание.

Поражение вызывается децифитом фермента

контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. В результате ферментного

блока концентрация фенилаланина увеличивается во всех жидких средах организма

в десятки раз, достигая, например, в плазме крови 40—60 ммоль/л вместо 0,3—1

ммоль/л в норме. Часть фенилаланина выделяется с мочой, а остальное его количе-

ство превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кис-

лоты и другие фенилкетоновые вещества, которые также выделяются с мочой,

обусловливая ее синевато-зеленое окрашивание при реакции с треххлористым же-

лезом

Дети, больные

 рождаются с нормально сформированным и

функционально полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы

плода обеспечиваются нормальным обменом веществ, происходящим в организме

матери. Биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения.

Последствием нарушения превращения фенилаланина в тирозин является де-

фицит тирозина и, следовательно, недостаточный синтез катехоламинов (адреналина

и норадреналина), гормона щитовидной железы (тироксина) и меланина. Понижен-

ный синтез последнего приводит к недостаточной пигментации кожи и волос. Кроме

того, нарушаются обмен триптофана и синтез серотонина, который необходим для

нормального функционирования нервной системы.

Повышение уровня фенилаланина и его дериватов в сыворотке крови сопро-

вождается также снижением содержания других незаменимых аминокислот, а также

вторичным нарушением углеводного, жирового и других видов обмена.

Чувствительность нервной ткани к токсическому влиянию продуктов обмена

фенилаланина к дефициту гормонов и медиаторов нервной системы, а также к

другим нарушениям обмена наиболее высока в раннем возрасте, в период созревания

мозга. После окончания процесса миелинизации повышение фенилаланина в крови

уже не оказывает патогенного воздействия на мозг.

655

К л и н и ч е с к а я  к а р т и н а . В первые 2—3 мес жизни у больного ребенка

обычно нельзя обнаружить каких-либо отклонений в развитии. Лишь у некоторых

детей в это время отмечается повышенное беспокойство (беспричинный крик, на-

рушение сна) или, наоборот, вялость, сонливость. Нередко у одних и тех же детей

вялость и адинамия сменяются беспокойством и резким возбуждением. Довольно

частым и ранним симптомом является рвота. Нередко первые признаки заболевания

совпадают с введением прикорма и интеркуррентными заболеваниями, что иногда

дает основание при ретроспективной оценке состояния ошибочно расценивать его

как следствие перенесенных "стертых" менингитов и менингоэнцефалитов.

К 4—6 мес выявляется отставание в психомоторном развитии, которое во

втором полугодии становится особенно заметным.

Развернутая клиническая картина заболевания включает умственную отста-

лость, нарушения поведения, дефект пигментации, у части больных — судорожный

синдром и изменения кожи. Около 80—90 % больных — блондины со светлой, ли-

шенной пигмента кожей и голубыми глазами. Примерно у

 отмечаются

дерматиты и экзема, возникновение которых совпадает с прикормом и неправильно

расценивается как проявление экссудативного диатеза [Лебедев

 Блюмина М.Г.,

1972]. Моча имеет своеобразный запах ("запах волка", "мышиный", "затхлый").

В неврологическом статусе обнаруживаются мышечная гипотония, повышение

сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия, иногда цен-

тральные парезы, нарушение черепно-мозговой иннервации. Значительно реже от-

мечаются гипотония мышц, анизорефлексия, судороги мышц и дрожание. Наблю-

дается также недостаточность моторики, координации и дифференциации тонких

движений.

Психопатологические нарушения при фенилкетонурии сложны и полиморфны.

Подавляющее большинство больных (около 92—96 %) имеют тяжелые степени ум-

ственной отсталости — идиотию и имбецильность. У 3—4 % выявляются легкая не-

достаточность интеллекта и у 0,2—0,3 % — почти нормальные умственные способ-

ности.

Особенностью психического недоразвития является фаза прогредиентной ди-

намики в первые 2—3 года жизни. Затем процесс стабилизируется и постепенно

появляются признаки эволютивной динамики. Лишь в отдельных случаях умствен-

ная отсталость обнаруживается очень рано и не прогрессирует [Блюмина М.Г., 1970].

Структура интеллектуального дефекта имеет ряд особенностей. Дети эмоцио-

нально однообразны, маловыразительны, не стремятся к эмоциональному общению

с родителями и сверстниками.

Нередко отмечаются периоды психомоторного возбуждения, достигающие пси-

хотической выраженности с импульсивностью, стереотипными вычурными движе-

ниями, манерностью, гримасами, эхопраксией и эхолалией. Иногда состояния воз-

буждения чередуются с

 и

 явлениями, протекающи-

ми иногда с признаками восковой гибкости.

В структуре психических нарушений у детей, больных

 боль-

шой удельный вес занимают также астенические и неврозоподобные нарушения:

повышаются чувствительность и ранимость, истощаемость и утомляемость, рас-

стройства настроения типа дистимий, страхи, заикание, энурез и др.

Более чем у

 чаще с глубоким психическим недоразвитием отмечаются

эпилептиформные приступы, которые нередко являются первыми манифестными

признаками заболевания. Приступы могут носить как эпизодический, так и систе-

матический характер, имеют тенденцию к полиморфизму, резистентны к противо-

судорожному лечению без применения специфической патогенетической терапии.

Биохимическая диагностика ФКУ основывается на положительной качествен-

ной реакции мочи на фенилпировиноградную кислоту с

 и обнаружении

повышенной концентрации фенилаланина в плазме крови. Фенилпировиноградная

кислота появляется у больных в моче в начале

 недели жизни, а в отдельных

случаях несколько позже. Реакция мочи с

 является лишь ориентировочной

диагностикой. Точный же диагноз ФКУ требует обязательного определения фенил-

аланина в крови.

656