Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 2.pdf

Выраженность р-активности, как правило, снижена. Довольно часто (у '/з больных)

наблюдаются генерализованные билатерально-синхронные Э- и Л-волны, превышаю-

щие по амплитуде основную активность [Пономарева Н.В. и др., 1991].

Диагностическая значимость указанных изменений

 оценивается по-разно-

му. По мнению большинства специалистов, наибольшей диагностической информа-

тивностью обладает такой признак, как нарастание медленноволновой активности

[Brenner R.P. et

 1988; Coben L.A. et

 1990; Schreiter-Gasser U. et

 1993;

A. et al., 1995]. Степень его диагностической значимости колеблется от 68 % [Saletu

В., 1993] до 91 % [Anderer P. et al., 1994]. A. Edman и соавт. (1995) получили

убедительные доказательства, что выраженность нарастания медленноволновой ак-

тивности достоверно коррелирует с тяжестью деменции, а также с наличием ком-

плекса клинических признаков, характерных для так называемого теменного син-

дрома (parietal lobe syndrome), характеризующегося апраксией, сенсорной афазией,

зрительной агнозией и оптико-пространственной дисфункцией.

Картирование ЭЭГ — метод компьютерного анализа пространственной органи-

зации электрической активности головного мозга (топографическое картирование

ЭЭГ). Проспективное изучение контингента больных с деменциями альцгеймеров-

ского типа [Изнак А.Ф. и др., 1991; Гаврилова  С И . и др., 1992] с применением этого

метода показало, что значительное усиление медленноволновой, и особенно Д-ак-

тивности является тем ЭЭГ-параметром, который коррелирует с диагнозом деменции

альцгеймеровского типа.

При изучении амплитудно-частотных характеристик электроактивности голов-

ного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгей-

меровского типа (при идентичной тяжести синдрома деменции) были установлены

различная топография спектральной мощности ЭЭГ и различные тенденции ее

динамики по мере утяжеления синдрома деменции. В частности, у пациентов с

болезнью Альцгеймера на этапе умеренно выраженной деменции отмечалось резкое

снижение спектральной мощности в а-диапазоне с наибольшим подавлением высо-

кочастотных компонентов а-ритма. В 9-частотном диапазоне наблюдалось заметное

диффузное усиление мощности (по сравнению с возрастной нормой) во всех отделах

мозга с пиком в центральных отведениях. Увеличивалась и спектральная мощность

в Д-частотном диапазоне, пик ее мощности приходится на лобно-центральные об-

ласти. На стадии тяжелой деменции наблюдается полное выпадение высоко- и

среднечастотных компонентов

 Мощность в

 и Д-частотном диапа-

зонах, напротив, повышена и сопровождается генерализацией из центральных об-

ластей в теменные и лобные отделы.

В группе больных сенильной деменцией (на стадии умеренного слабоумия)

отмечается подавление а-ритма в затылочной области, фокус его спектральной

мощности (особенно низкочастотного компонента) смещается в теменно-централь-

ные области. Кроме того, происходит смещение максимальной мощности в

 и

Д-частотных диапазонах в центральные и теменные области. По мере утяжеления

деменции Д-активность генерализуется, а ее фокус сдвигается из лобных в теменно-

затылочные области. В а-частотном диапазоне наблюдается перераспределение мощ-

ности с более высокочастотных на менее высокочастотные компоненты при отно-

сительной сохранности последних даже на этапе тяжелой деменции.

Исследование зрительных вызванных потенциалов (ЗВП).

 Изучение различных

компонентов ЗВП у пациентов с собственно болезнью Альцгеймера и сенильной

деменцией альцгеймеровского типа на идентичных этапах развития заболевания

[Пономарева Н.В. и др., 1991] позволило обнаружить как количественные, так и

качественные различия между этими группами обследуемых. При болезни Альцгей-

мера на стадии умеренной деменции наиболее характерной особенностью ЗВП

является повышение амплитуды компонентов

 в обоих полушариях и

 —

в левом полушарии. На стадии тяжелой деменции при болезни Альцгеймера проис-

ходит достоверное нарастание латентных периодов поздних компонентов

 и

 ответа. Отличия по этим параметрам от возрастного контроля ста-

тистически достоверны. Амплитуда поздних компонентов ЗВП снижается по срав-

82

нению с параметрами ЗВП на стадии умеренной деменции, причем достоверно

уменьшается амплитуда волн

 в обоих полушариях, а

 и

 — в левой гемисфере.

Амплитуда волн

 и

 становится достоверно ниже нормы. У 60 % больных на

этой стадии болезни волны

 и

 полностью редуцируются.

При сенильной деменции (на стадии умеренного слабоумия) амплитуда волн

 N, и

 с обеих сторон и

 справа также повышается. Кроме того, по

сравнению с возрастной нормой повышаются латентные периоды всех компонен-

тов ЗВП. Как и у пациентов с болезнью Альцгеймера, амплитуда поздних компо-

нентов ЗВП в тяжелой стадии сенильной деменции меньше, чем на стадии уме-

ренной деменции, причем достоверно снижается амплитуда волн

 и

 Но в

отличие от болезни Альцгеймера амплитуда компонентов

 и

 достоверно не

отличалась от возрастной нормы. Отсутствие компонентов

 и

 наблюдается

исключительно редко.

Таким образом, на стадии умеренной деменции различия ЗВП в группах паци-

ентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией преимущественно количест-

венные. В целом отклонения от нормы при болезни Альцгеймера несколько преоб-

ладают в левом полушарии, а при сенильной деменции — в правом. На стадии

тяжелой деменции различия в структуре ЗВП между группами пациентов с болезнью

Альцгеймера и сенильной деменцией приобретают качественный характер.

 При

сенильной деменции изменены как ранние, так и поздние компоненты ЗВП. При

болезни Альцгеймера патологические изменения менее однородны: они касаются в

основном поздних волн ЗВП, параметры которых в этой группе больных нарушаются

в большей мере, чем у больных сенильной деменцией. По мнению Н.В.Пономаревой

и соавт. (1991), большая выраженность поздних компонентов ЗВП может быть

связана с большей тяжестью нарушений зрительного гнозиса и оптико-пространст-

венной деятельности при болезни Альцгеймера.

Биохимические исследования.

 Изучение диагностической значимости различных

биологических показателей, в частности содержания нейротрансмиттеров, амино-

кислот, металлов и т.п., посредством сравнительного исследования этих параметров

в крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с деменцией альцгеймеровского

типа, в группах возрастного контроля и при других формах церебральной патологии

показало, что они имеют ограниченную диагностическую ценность [Basun H.,

1993].

По мнению

 (1996), значительно более диагностически информа-

тивными должны быть соединения, вовлеченные в процесс образования нейромор-

фологических маркеров болезни Альцгеймера (Р-амилоид и т-белок). Изучение кон-

центрации т-белка в цереброспинальной жидкости кровных родственников — носи-

телей мутации в АРР-гене показало, что содержание этого белка в этих случаях в 3

раза выше, чем у здоровых лиц, не имеющих этой генной мутации, причем по этому

признаку указанные группы четко разграничиваются [Jensen M. et

 Позднее

 Rosier и соавт. (1996) подтвердили, что повышение содержания т-белка в цереб-

роспинальной жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера (по сравнению с паци-

ентами с неврологическими заболеваниями, группами возрастного контроля и по-

жилыми больными депрессией) имеет диагностическую значимость.

W.E. van Nostrand и соавт. (1992) обнаружили достоверное снижение уровня

Р-АРР в цереброспинальной жидкости больных по сравнению с группой возрастного

контроля и предположили, что этот параметр, возможно, окажется биологическим

маркером болезни Альцгеймера.

Определение содержания аполипопротеина Е

 Е) [Rosier N. et al., 1996] в

цереброспинальной жидкости больных и посмертное определение его концентрации

в желудочках мозга показало, что содержание Аро Е в цереброспинальной жидкости

и желудочковых пространствах при болезни Альцгеймера по сравнению с другими

заболеваниями снижено недостоверно и поэтому вряд ли может служить диагности-

ческим маркером болезни Альцгеймера.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Несмотря на огромный объем накопленных в последние десятилетия знаний

о биологических основах болезни Альцгеймера (деменции альцгеймеровско-

го типа), необходимо признать, что ее этиология остается до сих пор

неизвестной.

В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетичес-

кой гетерогенности вполне вероятно, что речь идет об этиологически раз-

личных формах

 альцгеймеровского типа, которые развиваются по

общим или только частично совпадающим патогенетическим механизмам и

приводят к эквифинальным последствиям.

Последние достижения в области молекулярной генетики болезни

Альцгеймера привели к идентификации 3 генов, локализованных в 3 раз-

личных хромосомах: в хромосоме 21 — ген белка предшественника р-ами-

лоида (р-АРР); в хромосоме 14 — пресенилин1 (PSN1) и в хромосоме 1 —

пресенилин2 (PSN2) [Рогаев Е.И., 1996]. Все эти гены ответственны за

возникновение семейных (т.е. наследственно обусловленных) форм болезни

Альцгеймера. Носители мутаций в гене р-АРР встречаются в 3—5 % семей

с пресенильным типом заболевания. Наследование в этих семьях происходит

по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN1 оказались ответ-

ственны за 60—70 % всех ранних (пресенильных) случаев семейной болезни

Альцгеймера. Установлено, что мутации в гене PSN2 более редки и обна-

ружены к настоящему времени только в семьях немецкого происхождения,

выходцев из Поволжья. Мутации в гене PSN1 характеризуются полной

пенетрантностью и обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет.

Мутации в гене PSN2 характеризуются неполной пенетрантностью, они

вовлечены в развитие более поздних семейных форм болезни Альцгеймера,

начинающихся после 60—65 лет. Пока остается невыясненной роль мутаций

или полиморфизмов пресенилинов в развитии спорадических случаев

ней болезни Альцгеймера (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа).

К настоящему времени идентифицирован только один генетический

фактор — Е4 ИЛИ изоморфный вариант аполипопротеина Е (АроЕ4) в гене

хромосомы 19, подтвержденный в независимых исследованиях как фактор

риска для сенильной деменции альцгеймеровского типа [Рогаев

 1996;

Rosis A.D. et

 1996], ибо у таких больных была обнаружена повышенная

частота аллеля АроЕ4 по сравнению с возрастным контролем.

Роль установленных генных мутаций в пусковых механизмах болезни

остается еще недостаточно выясненной. Обнаружено, что некоторые мута-

ции в гене р-АРР ответственны за увеличение продукции р-амилоида, из

агрегатов которого формируются так называемые сенильные, или амилоид-

ные, бляшки. Существуют предположения, что отложения р-амилоида в

межклеточном пространстве тканей головного мозга не только нарушают

движение межклеточной жидкости и оказывают механическое давление на

близлежащие нейроны и их отростки, но и в виде сенильных бляшек

обладают нейротоксичностью, вследствие чего нервные клетки подвергают-

ся дегенерации и это в конечном итоге приводит к их распространенной

гибели.

Сам по себе р-амилоид представляет собой продукт протеолитического

разрушения высокомолекулярного белка-предшественника р-амилоида (р-

АРР). Длительное время считалось, что только аномальный процесс превра-

щения белка-предшественника приводит к образованию р-амилоида. Одна-

ко недавно было установлено, что р-амилоид продуцируется в ходе физио-

84

логического превращения на протяжении жизни всех людей. Лишь вызван-

ная мутациями в (3-АРР-гене гиперпродукция р-амилоида или удлинение его

молекулы за счет присоединения двух дополнительных аминокислот приво-

дит к патологическому процессу усиленного образования амилоидных бля-

шек, поскольку удлиненные пептиды агрегируют значительно чаще, чем

более короткие их формы.

Биологические функции генов-пресенилинов не вполне ясны, однако

установлена прямая связь между мутациями в генах-пресенилинах и обра-

зованием р-амилоида. В частности, было показано, что эти мутации вызы-

вают образование удлиненного пептида р-амилоида, т.е. они действуют в

конечном итоге через те же патологические механизмы, что и мутации в

гене р-АРР, приводя к изменению в процессе превращения р-амилоида.

Хотя недавние успехи молекулярной генетики представили убедитель-

ные доказательства генетической природы значительной части семейных

случаев болезни Альцгеймера, остается неизвестным, какую роль играют гене-

тические факторы в развитии спорадических форм болезни, на долю которых

приходится около 90 % всех случаев деменции альцгеймеровского типа.

Идентифицированный недавно Е4 изоморфный вариант АроЕ гена

[Saunders R. et

 1993] признан в настоящее время главным генетическим

фактором риска подверженности поздней болезни Альцгеймера (т.е. сениль-

ной деменции альцгеймеровского типа). В нескольких независимых иссле-

дованиях было установлено, что е4-аллель АроЕ гена встречается достоверно

чаще у больных с сенильной деменцией альцгеймеровского типа по срав-

нению с контрольной группой лиц того же этнического происхождения.

Высказано предположение, что полиморфизм в гене АроЕ4 ответствен за

механизм взаимодействия с процессом превращений р-амилоида и, по-ви-

димому, способен ускорять агрегацию последнего и таким образом приво-

дить к более раннему образованию амилоидных бляшек [Haas С, 1996].

Все открытые генетические аномалии так или иначе влияют на процес-

сы, связанные с аномалиями в амилоидных превращениях, которые приво-

дят к образованию амилоидных бляшек. Признание найденных генетичес-

ких мутаций этиологическими факторами (по крайней мере части случаев)

болезни Альцгеймера основано на предположении о том, что аномальный

процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном забо-

левания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез пред-

шествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины

нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов [Giaccone G.

et al., 1989].

Однако недавнее количественное изучение биопсийного и аутопсийно-

го материала показало, что тяжесть деменции, отражающая прогрессирова-

ние заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных

(амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и с

утратой синапсов [Masliah E., Terri R.D., 1993]. Кроме того, большое коли-

чество амилоидных бляшек обнаруживается часто и в коре головного мозга

недементных стариков.

По мнению

 и

 (1996), возможно, более патогенетически

значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции,

является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилиро-

ванного нерастворимого т-протеина, который составляет основу парноскру-

ченных филамент, образующих нейробифриллярные клубки. Проспектив-

ные клинико-анатомические исследования показали, что имеется четкая

последовательность в распространении нейрофибриллярной патологии от

85

нижнемедиальных височных отделов аллокортекса на лимбические образо-

вания и далее на ассоциативные зоны коры больших полушарий головного

мозга [Braak H., Braak E., 1996]. Это иерархическое распространение ней-

рофибриллярной патологии четко соответствует последовательным перехо-

дам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мяг-

кой, а затем к умеренной и тяжелой деменции [Jellinger K.A. et

 1991;

Braak H., Braak Е., 1991, 1992, 1994; Berg L. et al., 1993].

Другим нейроморфологическим феноменом,

 парал-

лелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение

числа синапсов в лобной и височной коре и гиппокампе [Masliah E. et al.,

1993; Terry R. et al., 1994]. Такая корреляция позволила предположить, что

развитие деменции при болезни Альцгеймера связано с утратой синаптичес-

ких контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга

[Masliah E., Terry R., 1993].

В настоящее время нет убедительных данных о казуальных взаимоотношениях

между синаптической плотностью и нейритической патологией при болезни Альц-

геймера [Terry R. et al., 1991; Jellinger

 Bancher С, 1994], однако предполагается,

что утрата синапсов отражает нейрональную дегенерацию в специфических областях

коры, вызванную пока еще неизвестным патологическим процессом, который в

конечном итоге приводит к нейрональной гибели и прерыванию интракортикаль-

ных, кортико-кортикальных и корково-подкорковых связей, что и является главной

причиной развития деменции [Hof P.R., Morrison J.H., 1994]. Так называемые мор-

фологические маркеры болезни Альцгеймера — сенильные бляшки и нейрофибрил-

лярные клубки, возможно, отражают лишь неспецифический ответ нейрональной

ткани на основной патологический процесс, молекулярные основы и патогенез

которого нуждаются в дальнейшем уточнении [Jellinger

 Bancher С, 1994].

Выполненные многочисленные нейрогистологические и нейрохимичес-

кие исследования аутопсийного мозга больных деменциями альцгеймеров-

ского типа позволили установить несколько каскадов биологических собы-

тий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовле-

чены в патогенез заболевания: нарушение процессов фосфорилирования

белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекис-

ного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких

каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном

итоге приводить к вышеописанным структурным изменениям, которые

лежат в основе дегенерации и гибели нейронов и сопровождаются развитием

деменции.

Фосфорилирование белков в настоящее время считается одним из глав-

ных механизмов регуляции метаболизма клетки. Это базисный процесс,

оказывающий влияние на самые различные клеточные процессы, в том

числе на биосинтез белка, водный, липидный, энергетический обмен, фор-

мирование цитоскелета, пролиферацию и дифференцировку клеток, обес-

печивая деятельность и пластичность нервной системы [Nestler E.J. et al.,

1984]. Система белкового фосфорилирования охватывает субстратные белки

(фосфопротеин) и ферментные системы, участвующие, в частности, в био-

синтезе нейромедиаторов, энергетическом метаболизме клетки, а также ре-

гулирует функции белков цитоскелета, белки рецепторов, нейромедиаторов,

ионных каналов и т.д. Процесс фосфорилирования является тем основным

биохимическим механизмом, с помощью которого клетки интегрируют вне-

клеточные сигналы и поддерживают свой гомеостаз. Из сказанного очевид-

но, что изменения в системе белкового фосфорилирования даже в каком-то

86