Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 2.pdf

одном звене могут запустить каскад аномальных биохимических реакций

[Бурбаева Г.Ш., 1996].

Исследования процессов фосфорилирования при болезни Альцгеймера,

начавшиеся относительно недавно, свидетельствуют о значительных нару-

шениях, касающихся как субстратных белков, так и ферментов, осущест-

вляющих сами эти процессы, а именно реакций дефосфорилирования в

мозговой ткани. Исследования показали, что гиперфосфорилированный

т-белок вместе с другими аномально фосфорилированными белками мик-

ротрубочек содержится в парноскрученных филаментах, образующих ней-

рофибриллярные клубки в цитоплазме нейронов. Установлено также изме-

нение активности ферментов протеиназ и протеинфосфокиназ, осуществля-

ющих процессы фосфорилирования и дефосфорилирования субстратных

белков. Вызванное этими изменениями аномальное фосфорилирование

т-белка может приводить к образованию нейрофибриллярных, т.е. альцгей-

меровских клубков, к нарушению сборки микротрубочек и вследствие этого

к нарушениям аксоплазматического тока, передачи нервного импульса и

гибели нейронов. Нарушение фосфорилирования предшественника |3-ами-

лоидного белка приводит к увеличению образования р/А4-амилоида, спо-

собствуя таким образом формированию сенильных бляшек [Бурбаева Г.Ш.,

1996]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что нарушение процес-

сов фосфорилирования белков, возможно, и является одним из базисных

механизмов развития патологических изменений при болезни Альцгеймера,

хотя причины, служащие пусковым механизмом в этом каскаде патологи-

ческих событий, еще предстоит открыть.

Другой базисный процесс, изменения в котором могут играть роль

ключевого патогенетического механизма в развитии болезни Альцгеймера, —

это те изменения обмена глюкозы, которые тесно связаны с процессом

старения. Известно, что обмен глюкозы оказывает большое влияние на

многие церебральные клеточные процессы. Достаточно сказать, что он уча-

ствует в продукции одного из ключевых соединений энергетического цикла —

аденозинтрифосфата (АТФ) — движущей силы большинства клеточных и

молекулярных видов активности, поддержания внутриклеточного и внекле-

точного гомеостаза и др. Кроме того, он вносит вклад в синтез ацетилхолина

и аминокислотных нейротрансмиттеров (глютамата, аспартата,

ляной кислоты, а также глицина). Из этого очевидно, что любое нарушение

в обмене глюкозы в целом и окислительных процессов в частности вызывает

уменьшение образования АТФ и снижение синтеза ацетилхолина в мозге.

Предполагается, что оба этих процесса, протекающих аномально, могут

существенно нарушать функцию мозговых структур

 S., 1996].

Установлено, что нормальное старение сопровождается небольшим

уменьшением скорости обмена глюкозы и образования АТФ, а также сни-

жением общего энергетического обмена, которое становится особенно яв-

ным в условиях стресса. Таким образом, возраст сам по себе может считаться

повреждающим фактором в отношении церебрального энергетического

обеспечения. При стрессах, часто сопровождающих старость, выявляется

этот энергетический дефицит, что отражается на клеточном, а в дальнейшем

и на поведенческом функционировании.

Исследования с помощью ПЭТ показали, что у пациентов с сенильной

деменцией альцгеймеровского типа обмен глюкозы и энергетическое обес-

печение мозга значительно снижены, причем степень этого снижения кор-

релирует со степенью тяжести деменции [Hoyer S. et

 1991; Mielke R. et

 1992]. Скорость общего обмена глюкозы в мозговой ткани была значи-

87

тельно снижена в лобно-височно-теменных областях коры головного мозга,

тогда как уменьшение мозгового обмена кислорода и снижение мозгового

кровотока были умеренными. Эти сдвиги могут быть связаны также с

изменениями в церебральной капиллярной сети и нарушениями микроцир-

куляции, что, возможно, вносит дополнительный вклад в каскад поврежда-

ющих событий при поздних формах деменций альцгеймеровского типа [de

la Torre J.C., 1994].

Особенно выражены нарушения обмена глюкозы в условиях недоста-

точного снабжения мозга глюкозой при артериальной гипогликемии [Ноуег

S., 1988]. В связи с этим было высказано предположение, что наиболее

ранним событием в патогенезе (а возможно, даже этиологическим факто-

ром) сенильной

 альцгеймеровского типа является снижение чув-

ствительности

 инсулиновых рецепторов, вызывающее дисба-

ланс в окислительном обмене глюкозы и энергетический дефицит в чувст-

вительных к инсулину мозговых структурах

 S., 1996]. Высказанное

предположение основано на экстраполяции на мозговые инсулиновые ре-

цепторы данных, относящихся к скелетным мышцам, где уровень чувстви-

тельности инсулиновых рецепторов регулируется глюкокортикоидами. Это

позволяет допустить, что повышение концентрации глюкокортикоидов, дли-

тельно сохраняющееся в крови у стариков, подвергшихся стрессу, может

вызвать снижение чувствительности

 инсулиновых рецепторов

[Sapolsky R.M. et

 1986; Swaab D.F. et

 1994]. Подтверждением этой

гипотезы может быть наблюдение S.Lupien и соавт. (1994), касающееся

пожилых людей, у которых было обнаружено стойкое повышение уровня

кортизола (гидрокортизона) в крови, а через несколько лет после этого у

них были выявлены признаки явной когнитивной недостаточности. Под-

тверждением высказанной гипотезы служит и обнаруженный в эксперимен-

те на животных факт защитного действия вводимого интравентрикулярно

инсулина на нейроны гиппокампа и коры при их локальном ишемическом

повреждении [Zhy C.Z., Aver R.N., 1994].

Предположение о возможной каузальной роли самого фактора старения

в развитии того каскада патологических реакций, который приводит к

нейрональной гибели и развитию

 хорошо согласуется с установ-

ленными в эпидемиологических исследованиях данными об экспоненциаль-

ной зависимости частоты сенильной

 альцгеймеровского типа от

возраста.

Помимо связанных со старением нарушений церебрального метаболиз-

ма глюкозы, другой процесс, развивающийся также на фоне старения на

клеточном и молекулярном уровне, — усиление свободнорадикальных про-

цессов — "вносит вклад" в развитие нейрональной патологии при болезни

Альцгеймера.

Роль свободнорадикальных процессов в биологическом старении изу-

чалась весьма интенсивно на протяжении более чем трех десятилетий [Эм-

мануэль Н.М., 1963, 1984; Дюмаев К.М. и др., 1995; Harman D., 1956, 1984].

Показано, что при старении в результате ослабления контроля над свобод-

норадикальными процессами (в частности, из-за недостаточности

ферола или из-за экзогенного повреждения природных антиоксидантных

систем) происходит активация процессов перекисного окисления липидов

(ПОЛ), что в свою очередь способствует накоплению в организме свободных

радикалов — молекул, которые, вступая в реакции с полиненасыщенными

жирными кислотами и другими лабильными химическими соединениями

клеточной структуры, могут вызывать необратимые повреждения как на

клеточном, так и на органном уровне. Активация процессов ПОЛ приводит

прежде всего к изменению структурной организации мембран (их фосфо-

липидного состава, микровязкости и ионной проницаемости), нарушению

функций мембраносвязанных ферментов и рецепторов, повреждению мито-

хондриальных белков и вследствие этого к клеточному энергетическому

дефициту [Дюмаев К.М. и др., 1995].

Хотя каждый из упомянутых процессов сам по себе может не вызвать

тяжелого повреждения нейронов и их гибели, но совокупность характерных

для процессов старения метаболических нарушений на молекулярном или

клеточном уровне, достигая некой "критической массы", например, в усло-

виях дополнительного неблагоприятного средового воздействия (ишемия,

стресс и др.), может при длительном воздействии оказаться способной

вызвать клеточное повреждение и нейрональную дисфункцию и гибель.

В этом смысле старение может становиться фактором риска, а возможно,

даже и этиологическим фактором в развитии поздних форм болезни Альц-

геймера (сенильной деменции альцгеймеровского типа).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

В

 диагностике деменции альцгеймеровского типа (болезни Альцгеймера),

особенно на относительно ранних этапах ее течения, встречаются серьезные

трудности; нередко требуется дифференциация с иными формами психи-

ческой патологии, сопровождающимися нарушениями разных сторон по-

знавательной деятельности, поведения и социальной адаптации больного.

Особенно актуальна задача своевременного отграничения болезни

Альцгеймера от некоторых нейрохирургических заболеваний (объемные моз-

говые процессы, нормотензивная гидроцефалия), так как ошибочная диа-

гностика болезни Альцгеймера в этих случаях не позволяет своевременно

использовать единственно возможный для спасения больного хирургичес-

кий метод лечения. Не менее важна правильная диагностическая квалифи-

кация вторичной деменции, т.е. обусловленной иными, например общесо-

матическими (инфекционными, интоксикационными, метаболическими,

эндокринными) или церебральными процессами (энцефалиты, травма го-

ловного мозга, субдуральная гематома и др.) случаев слабоумия, которые

при правильно выбранной терапевтической тактике могут быть частично

или полностью обратимыми.

Столь же значимо отграничение начальных проявлений болезни Альц-

геймера (особенно у больных с депрессивными или тревожно-депрессивны-

ми реакциями на болезнь) от нередких в позднем возрасте депрессивных

состояний, сопровождающихся картиной кажущейся деменции (псевдоде-

менция). Нередко возникают трудности при дифференциации болезни

Альцгеймера от сосудистой (мультиинфарктной) деменции или других атро-

фических процессов позднего возраста.

Необходимость в отграничении болезни Альцгеймера от опухоли голов-

ного мозга обычно появляется в том случае, если на ранних стадиях болезни

преобладают те или иные корковые расстройства, опережающие по темпу

прогредиентности нарушения мнестико-интеллектуальных функций. На-

пример, в тех случаях, когда при относительно неглубокой деменции обна-

руживаются выраженные нарушения речи, а нарушения других высших

корковых функций значительно отстают от них по прогредиентности и могут

быть выявлены только при специальном нейропсихологическом исследова-

89

нии. Или, наоборот, если при нерезко выраженных речевых расстройствах

и умеренном психоорганическом снижении обнаруживаются отчетливые

нарушения письма, счета, чтения и агностические симптомы (т.е. речь идет

о преимущественном поражении теменно-затылочных областей). Правиль-

ной диагностической квалификации в этих случаях помогает отсутствие

общемозговых нарушений (головная боль, рвота, головокружение и др.) и

локальных неврологических симптомов. При появлении локальных невро-

логических знаков и эпилептических припадков на этапе, предшествующем

развитию деменции, или в случае присутствия общемозговых симптомов

диагноз болезни Альцгеймера вызывает сомнение и при этом требуется

проведение исследования глазного дна, электрофизиологического обследо-

вания, эхографии, нейроинтраскопического исследования и т.д. для исклю-

чения новообразования.

Гидроцефалическая деменция, или нормотензивная гидроцефалия, —

наиболее хорошо известная курабельная деменция (своевременная операция

шунтирования дает высокий терапевтический эффект и почти в 50 % случаев

устраняет симптомы деменции), характеризующаяся триадой расстройств —

постепенно прогрессирующей деменцией, нарушениями походки и недер-

жанием мочи. Эти симптомы в отличие от болезни Альцгеймера появляются

на относительно ранних этапах заболевания. В отдельных случаях не все

структурные компоненты указанной триады бывают представлены одинако-

во. Как правило, мнестико-интеллектуальные расстройства при нормотен-

зивной гидроцефалии определяются нарушениями запоминания и памяти

на недавние события и расстройством ориентировки, тогда как при болезни

Альцгеймера нарушения памяти носят более тотальный характер (страдают

не только запоминание и память на недавние события, но и прошлые знания

и опыт). В отличие от эмоциональной сохранности пациентов с болезнью

Альцгеймера больным с нормотензивной гидроцефалией свойственны рав-

нодушие, эмоциональная тупость или расторможенность. У больных нор-

мотензивной гидроцефалией обычно не бывает нарушений праксиса и речи,

а нарушения походки отличаются своеобразием (медленная, на негнущихся,

широко расставленных ногах).

Необходимость в дифференцировании болезни Альцгеймера от эндо-

генной депрессии возникает преимущественно на относительно ранней ста-

дии заболевания при неглубокой еще степени распада мнестико-интеллек-

туальных функций и эмоциональной сохранности, когда больные дают ре-

акции тревоги и растерянности на происходящие с ними изменения и

высказывают общие жалобы на утомляемость, затруднения в работе, труд-

ности в концентрации внимания, снижение активности. Наиболее часто

выраженные депрессивные реакции встречаются при моноочаговом типе

начала болезни Альцгеймера.

Разграничение между болезнью Альцгеймера и депрессивной псевдоде-

менцией основывается на тщательном выяснении анамнестических данных

и всесторонней оценке психического состояния и особенностей его дина-

мики. В анамнезе больных с эндогенной депрессией нередко выявляются

предшествующие субдепрессивные эпизоды или необъяснимые периоды

"плохого самочувствия". Кроме того, больные с депрессией обычно могут

указать хронологический период или даже дату начала болезни, а при

болезни Альцгеймера инициальные симптомы нарастают настолько медлен-

но и малозаметно, что больные затрудняются датировать их начало. Сни-

женный аффект при депрессивной псевдодеменции обычно стабилен, в то

время как выраженность нарушений памяти и интеллектуальной деятель-

90

ности может колебаться по интенсивности не только в течение более или

менее длительного временного промежутка (недель, месяцев), но даже в

течение одного дня. В противоположность этому при болезни Альцгеймера

депрессивные расстройства, как правило, непостоянны и изменчивы, а

нарушения познавательной деятельности стабильны и имеют тенденцию к

медленному прогрессированию. Различается также отношение больных к

своим интеллектуальным расстройствам. Если больные депрессией тревожатся

по этому поводу, склонны к самоупрекам и преувеличенной оценке тяжести

имеющихся у них нарушений интеллектуальной деятельности и собственной

несостоятельности, то пациенты с болезнью Альцгеймера могут скрывать

или преуменьшать их. Специальное исследование памяти и высших корко-

вых функций с применением несложных нейропсихологических тестов по-

зволяет обнаружить даже на ранней стадии болезни Альцгеймера указанные

нарушения памяти, а также дефекты зрительно-пространственной деятель-

ности, элементы афатических и апрактических расстройств.

Необходимость разграничения болезни Альцгеймера с сосудистой де-

менцией возникает преимущественно при так называемых псевдоальцгей-

меровских формах сосудистой деменции, сопровождающихся нарушениями

высших корковых функций (афато-апракто-агностическими расстройства-

ми). Правильной диагностической оценке в этих случаях помогает анализ

объективных анамнестических данных. Информация об остром начале за-

болевания, о транзиторных нарушениях мозгового кровообращения с появ-

лением преходящих неврологических расстройств или кратковременных

эпизодов помрачения сознания, а также сведения о ступенеобразном нарас-

тании деменции свидетельствуют о вероятном сосудистом генезе заболева-

ния. Выявление очаговых неврологических симптомов повышает вероят-

ность этого диагноза.

Для распознавания сосудистой деменции, сопровождающейся корковы-

ми очаговыми расстройствами, и отграничения ее от болезни Альцгеймера

полезно использование соответствующих шкал, в частности ишемической

шкалы Хачински [Hachinski V.C., 1975], а также оценочной шкалы, приме-

няемой для диагностики болезни Альцгеймера, разработанной L.Gustafson

и L.Nilsson (1982). Оценка свыше 6 баллов по шкале Хачински свидетель-

ствует о большой вероятности сосудистой этиологии деменции. Оценка

свыше 5 баллов и особенно 8 баллов (в зависимости от продолжительности

деменции) по шкале L.Gustafson и L.Nilsson является доводом в пользу

диагноза болезни Альцгеймера. Наиболее существенную помощь в диагнос-

тике псевдоальцгеймеровской формы сосудистой деменции оказывает ис-

следование больного с помощью КТ. Для мультиинфарктной деменции

характерно сочетание очаговых изменений плотности вещества головного

мозга и нерезко выраженного расширения желудочков, особенно асиммет-

ричного, и субарахноидальных пространств.

Отграничение болезни Альцгеймера от болезни Пика, также сопровож-

дающейся нарушениями высших корковых функций и формированием то-

тальной деменции, основывается на определенных качественных различиях

в структуре деменции и динамике ее развития. В отличие от болезни Альц-

геймера при болезни Пика уже на ранних этапах возникают глубокие лич-

ностные изменения с аспонтанностью и оскудением речевой и двигательной

активности или с дурашливостью и расторможенностью, стереотипными

формами деятельности. В то же время инструментальные функции интел-

лекта (память, внимание, ориентировка, счет и др.) остаются длительное

время сохранными, хотя наиболее сложные стороны мыслительной деятель-

91