Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

установленном водителе ритма. Иногда для лечения  биполярного  расстройства используется блокатор
кальциевых  каналов  верапамил. Описаны  случаи  выраженной  брадикардии  при  сочетании  этого
препарата с литием.

Опубликовано несколько сообщений о развитии желудочковых аритмий во время приема лития.

В  ряде  описанных  случаев  больные  получали  также  нейролептики. В  настоящее  время  известно, что
некоторые нейролептики (например, тиоридазин или трифлуперазин) являются антагонистами кальция.
Вполне  возможно, что  причиной  возникновения  аритмий  мог  быть  эффект  нейролептиков  или
комбинированная токсичность.

Кожные реакции

Кожные реакции появляются при индивидуальной непереносимости лития и не зависят от дозы

препарата. Чаще всего возникают акне и псориаз (наиболее частая реакция), макулопапулезная сыпь и
фолликулит. В очень редких случаях возможно развитие эксфолиативного дерматита — потенциально
смертельно опасной реакции гиперчувствительности. Больным, перенесшим эксфолиативный дерматит,
не следует принимать литий в последующем.

Акне

Угреподобные  высыпания  являются  наиболее  распространенной  кожной  реакцией  на  литий.

Если  не проводить интенсивного  лечения  этих высыпаний, они становятся  главным  препятствием  для
проведения терапии литием у подростков и молодых людей. Обычно в начале заболевания появляется
мономорфная сыпь (все очаги в одинаковой стадии развития), локализующаяся на лице, шее, плечах и
спине. Это может быть впервые возникшая сыпь или обострение предшествующего акне. Обычно акне
поддается интенсивному лечению стандартными противоугревыми средствами. При устойчивой форме
акне  следует  проконсультироваться  у  дерматолога, особенно  если  косметические  дефекты  являются
причиной отказа от приема лития.

Псориаз

Литий  может  быть  причиной  появления  псориаза  или  усиливать  уже  существующий  псориаз.

Вызванный приемом лития псориаз плохо поддается лечению. Однако после отмены препарата псориаз,
как  правило, проходит. Принимая  решение  об  отмене  лития, необходимо  учитывать  тяжесть
аффективного  расстройства. Противосудорожные  препараты  не  влияют  на  течение  псориаза. У
некоторых  больных  с  псориазом  состояние  не  ухудшается  при  приеме  лития. Поэтому  псориаз  не
является  абсолютным  противопоказанием  к  терапии  литием. Однако  больным  с  тяжелой  формой
заболевания  или  с  псориатическим  артритом  безопаснее  принимать  противосудорожные  препараты,
такие как вальпроаты, карбамазепин, габапентин или ламотриджин.

Другие кожные реакции

Иногда  в  начале  лечения  возникают  макулопапулезные  высыпания (обычно  с  зудом). В

большинстве  случаев  они  проходят  самостоятельно. Сообщалось  о  случаях  возникновения
бессимптомного  фолликулита, который  проявляется  в  виде  гиперкератозных  эритематозных
фолликулярных  папул  на  разгибательных  поверхностях, животе  и  ягодицах. Эти  кожные  реакции  не
являются серьезной проблемой и не требуют изменений в терапии литием.

Выпадение  волос

(алопеция) — редкий  побочный  эффект  лития. При  этом  необходимо

исключить гипотиреоз и другие возможные причины алопеции.

Гематологические эффекты

Литий вызывает небольшой относительный лейкоцитоз с увеличением нейтрофильной массы, но

без  нарушения  функции. Неблагоприятные  последствия  этого  эффекта  неизвестны. Фактически,
вызванный  литием лейкоцитоз используется для лечения лейкопении. Этот эффект лития необходимо
знать для того, чтобы не проводить дополнительные исследования при увеличении числа лейкоцитов.
Во время терапии литием общее число лейкоцитов редко превышает 15 000.

Увеличение массы тела

Увеличение  массы  тела  является  крайне  неприятным  побочным  эффектом, который  часто

служит причиной отказа от приема лития (Garland et al., 1988). По данным некоторых исследований, у
20% больных, длительно  принимающих  литий, масса  тела  увеличивается  более  чем  на 10 кг. Было
показано, что литий обладает инсулиноподобным действием на метаболизм углеводов. Нейролептики и
циклические  антидепрессанты  также  могут  вызывать  ожирение (предполагаются  гипоталамические
механизмы  этого  побочного  эффекта). Больные  с  полиурией  не  должны  компенсировать  потерю
жидкости высококалорийными напитками, такими как пиво или лимонад. Некоторым больным полезно
проконсультироваться  у  диетолога. При  выраженном  ожирении  литий  можно  заменить  другим
препаратом.

Метаболизм кальция

В  единичных  случаях  и  нескольких  небольших  исследованиях  описано  незначительное

увеличение  концентрации  кальция  и  паратиреоидного  гормона  при  приеме  лития. Этот  эффект
появляется  крайне  редко, если  вообще  имеет  клиническое  значение. Однако, так  как  изменение
концентрации  кальция  в  крови  связано  с  некоторыми  нервно-психическими  расстройствами, при
изменении состояния, особенно при появлении депрессии, необходимо измерить концентрацию кальция
в плазме крови.

Диагностика  и  лечение  интоксикации, вызванной  повышением  концентрации  лития  в

плазме крови

При

легкой степени интоксикации

следует временно прекратить прием лития до нормализации

концентрации. Если причина повышения концентрации не обнаружена, следует проверить работу почек
— провести анализ мочи и определить клиренс креатинина.

При  интоксикации  средней  и  тяжелой  степени  больной  должен  быть  госпитализирован.

Необходимо  назначить  натрий и  несколько  раз  в  день  измерять  концентрацию  лития в  плазме  крови.
При  отсутствии  сердечной  и  почечной  недостаточности  для  быстрого  снижения  концентрации  лития
часто  эффективно  введение  физиологического  раствора  внутривенно  со  скоростью 150-200 мл  в  час.
Данный метод безопасен при адекватном диурезе.

Острое отравление литием

Острое  отравление  литием — критическое  состояние, которое  проявляется  характерным

клиническим  синдромом  и  развивается  при  концентрации  лития  выше 3,0 ммоль/л. Тяжесть  и
обратимость интоксикации определяются концентрацией лития и продолжительностью приема высоких
доз препарата. Поэтому даже при отсутствии клинических проявлений необходимо экстренное лечение.
Действительно, на  ранних  стадиях  отравления, несмотря  на  высокий  уровень  лития, клинические
проявления могут быть относительно легкими, поэтому врач может недооценить опасность ситуации.
Для  тяжелого  отравления  характерны  как  общие, так  и  неврологические  симптомы: тошнота, рвота,
диарея, почечная  недостаточность, повышение  нервно-мышечной  возбудимости  или  мышечная
слабость, атаксия, дизартрия, крупный  тремор, спутанность  сознания, делирий, галлюцинации,
эпилептические  припадки  и  ступор. Описаны  случаи  длительной  комы  и  интолерантности  глюкозы.
Тяжелое  отравление  литием  может  также  стать  причиной  смерти. У  больных, переживших  тяжелое
отравление  литием, может  развиться  длительная  мозжечковая  атаксия  и  тяжелая  антероградная
амнезия.

При  лечении  острой  литиевой  интоксикации  основной  целью  является  скорейшее  удаление

лития  из организма. Необходимо  сделать  токсикологическое обследование, для  того  чтобы выяснить,
какие еще препараты принимал больной. Это особенно важно в случае преднамеренной передозировки.
Если  больной  находится  в  состоянии  комы  или  ступора, в  первую  очередь  следует  обеспечить
проходимость дыхательных путей (при необходимости с интубацией) и кардиореспираторную помощь.
Если  с  момента  отравления  прошло  менее 4 часов, у  больных, находящихся  в  сознании, необходимо

стимулировать  рвоту,  а  больным в  коматозном  состоянии  —  сделать  промывание желудка.  Так  как  в
желудочном  соке  часто  выявляется  высокая  концентрация  лития, показана  длительная  аспирация
желудка.

Несмотря  на  то  что  литиевая  интоксикация — редкое  в  настоящее  время  явление, необходимо

соблюдать  меры  предосторожности. Если  концентрация  лития  не  превышает 3 ммоль/л  и  признаки
интоксикации  выражены  слабо, можно  скорректировать  нарушения  водно-электролитного  баланса  и
нормализовать  диурез, вводя  физиологический  раствор  со  скоростью 150-200 мл/ч (при  адекватном
диурезе). В  случаях, когда  концентрация  лития  превышает 3 ммоль/л  и  признаки  интоксикации
выражены  значительно, а  также  в  случаях  сниженного  диуреза  или  почечной  недостаточности
необходимо немедленно провести диализ. Если концентрация лития выше 4 ммоль/л и не снижается в
течение  нескольких  часов  при  скорости  введения  физиологического  раствора 250 мл/ч, диализ
проводится  независимо  от  клинических  проявлений. Наиболее  эффективным  методом  является
гемодиализ, однако  можно  применять  и  перитонеальный  диализ. После  проведения  диализа  литий
поступает  в  кровь  из  тканей, поэтому  необходимо  определять  концентрацию  лития  в  плазме  крови.
Если  через 6 часов  после  диализа  концентрация  лития  снизилась  до 1,0 ммоль/л  или  менее, можно
прекращать проведение диализа.

Причины интоксикации

Хотя  повышение  концентрации  может  произойти  в  результате  передозировки, чаще  это

происходит в результате

нарушения баланса натрия

. Повышение концентрации лития могут вызывать

любые причины, приводящие к истощению натрия, например дегидратация, изменение диеты (либо с
целью ограничения соли, либо  для снижения веса) или применение диуретиков, вызывающих потерю
натрия. Предполагалось, что литиевая интоксикация может возникать при повышенном потоотделении
вследствие выполнения тяжелых физических упражнений или жары. Вместе с тем, с потом выделяется
достаточное  количество  лития, поэтому  повышенное  потоотделение  не  увеличивает  концентрации
лития. Литий задерживается в организме в результате нарушения почечного кровотока, которое может
быть  вызвано  приемом  большого  количества  НПВП (кроме  аспирина) у  восприимчивых  больных,
больных с заболеваниями почек и системными заболеваниями (сердечная недостаточность и цирроз).

Лекарственные взаимодействия

Этиловый  спирт  и  другие  средства, угнетающие  ЦНС, включая  психотропные  и

антигипертензивные  препараты, взаимодействуют  с  литием, вызывая  седацию  или  спутанность
сознания. Нестероидные  противовоспалительные  препараты  и  тиазидные  диуретики  повышают
концентрацию  лития  и  приводят  к  интоксикации (табл. 4.5). Описаны  случаи  тяжелой  почечной
интоксикации при комбинированном применении лития с метронидазолом.

Таблица 4.5. Фармакокинетические взаимодействия с литием

Препараты, повышающие концентрацию лития

Диуретики
- Тиазидные
- Этакриновая кислота
- Спиронолактон
- Триамтерен
Нестероидные противовоспалительные препараты
Антибиотики
- Метронидазол (флагил)
- Тетрациклины
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препараты, снижающие концентрацию лития

Ацетазоламид
Теофиллин, аминофиллин
Кофеин (слабый эффект)

Осмотические диуретики

Применение противосудорожных препаратов в психиатрии

Этот раздел посвящен применению противосудорожных препаратов в психиатрии. Эпилепсия и

другие  неврологические  заболевания  описываются  вкратце, поскольку  полное  их  описание  могло  бы
занять  целый  том. Два  противосудорожных  препарата  обнаружили  эффективность  при  лечении
биполярного расстройства. Еще несколько препаратов изучаются в настоящее время при лечении этого
и  других  психических  заболеваний, включая  злоупотребление  психоактивными  веществами. Первым
противосудорожным  препаратом, использованным  при  лечении  маниакальных  состояний, был
карбамазепин. Однако  сейчас  предпочтение  отдается  вальпроатам. Чаще  всего  вальпроевая  кислота
применяется  при  лечении  биполярного  расстройства. Карбамазепин  также  успешно  используется  при
биполярном  расстройстве  и  при  некоторых  других  заболеваниях. Как  и  литий, вальпроаты  и
карбамазепин  более  эффективны  при  лечении  и  профилактике  маниакальных  приступов, чем  при
лечении  депрессий. У  фенитоина  и  барбитуратов  не  обнаружено  нормотимических  свойств, и  они  не
применяются  для  лечения  биполярного  расстройства. Недавно  было  зарегистрировано  еще  несколько
перспективных  противосудорожных  препаратов, применение  которых  при  биполярном  расстройстве
требует  дополнительных  исследований. Препарат  бензодиазепинового  ряда  клоназепам, который
благодаря  своей  высокой  активности  и  достаточно  большому  периоду  полувыведения  используется
обычно в  качестве  противосудорожного  средства, эффективен  для  лечения  панического  расстройства.
Клоназепам  может  также  применяться  как  дополнительный  препарат  при  лечении  биполярного
расстройства  или  других  психотических  расстройств  в  тех  случаях, когда  требуется  дополнительная
седация. Более подробно применение клоназепама будет обсуждаться в главе 5.

Несмотря  на  то  что  литий  является  препаратом  первого  выбора  при  лечении  биполярного

расстройства, более чем у 30% больных отмечается либо недостаточный терапевтический эффект, либо
непереносимость  препарата. Необходимо, по  возможности, ограничить  применение  нейролептиков
первого поколения, поскольку они обладают рядом  побочных эффектов  и  увеличивают риск развития
поздней  дискинезии (тем  более  что  риск  развития  ПД  выше  у  больных  с  аффективными
расстройствами). Клозапин, вероятно, не  вызывает  ПД, но  обладает  множеством  других  неприятных
побочных  эффектов, существенно  снижающих  качество  жизни. Безопасность  длительного
использования атипичных антипсихотиков и их эффективность при лечении биполярного расстройства
изучены  недостаточно. ЭСТ  эффективна  при  лечении  выраженных  маниакальных  и  депрессивных
эпизодов, однако не может использоваться для длительной поддерживающей терапии. Таким образом,
врачу приходится искать альтернативу литию среди противосудорожных препаратов.

Вальпроаты

В  большом  числе  хорошо  спланированных  исследований  было  показано, что  эффективность

вальпроевой  кислоты  при  лечении  биполярного  расстройства  сравнима  с  эффективностью  лития.
Первоначально вальпроевая кислота применялась в качестве противосудорожного средства для лечения
малых (petit mal) миоклонических  и  больших  эпилептических  припадков. Вальпроевая  кислота  менее
эффективна  при  лечении  парциальных  припадков  вне  зависимости  от  наличия  комплексной
симптоматики. В 1995 году  вальпроевая  кислота  была  разрешена FDA для  применения  в  качестве
антиманиакального  средства. Оказалось, что  при  лечении  быстрой  цикличности  и  дисфорической
мании  вальпроевая  кислота  эффективнее  лития. Более  того, в  отличие  от  лития  антиманиакальный
эффект вальпроевой кислоты не уменьшается при длительном течении заболевания с большим числом
маниакальных эпизодов. В настоящее время многие врачи применяют препараты вальпроевой кислоты
в качестве основного средства при лечении мании, особенно при наличии коморбидных расстройств.

Фармакология

Существует несколько препаратов вальпроевой кислоты (табл. 4.6) в капсулах или в виде сиропа.

Дивальпроэкс  натрия — препарат  в  оболочке, растворимой  в  кишечнике, содержащий  равные  части
вальпроевой кислоты и вальпроата  натрия. Как вальпроевая кислота, так и  вальпроэкс циркулируют  в

крови  в  ионизированной  форме. Вальпроевая  кислота  быстро  всасывается  при  приеме  внутрь.
Максимальная  концентрация  препарата  в  крови  достигается  через 1-2 часа  после  приема  на  пустой
желудок  и  через 4-5 часов  после  приема  с  пищей. Дивальпроэкс  натрия  всасывается  медленнее,
достигая максимального сывороточного уровня за 3-8 часов.

Таблица 4.6. Препараты вальпроевой кислоты и карбамазепина

Препарат

Торговое название

Лекарственная форма

Депакин

Капсулы по 250 мг

Депакин

Сироп по 250 мг/мл

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота Капсулы по 250 мг
Депакот

Таблетки по 125, 250 и 500 мг

Дивальпроэкс натрия*

Депакот

Капсулы по 125 мг

Финлепсин**

Таблетки по 200 и 400 мг

Тегретол

Таблетки по 100 и 200 мг

Тегретол

Суспензия по 100 мг/5 мл

Карбамазепин

Таблетки по 200 мг

Карбамазепин

Карбамазепин

Жевательные таблетки по 100 мг

* — Препарат не зарегистрирован в России
** — Препарат введен редактором как наиболее известный генерик в России

80-95% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы. Препарат быстро метаболизируется

в  печени. Активные  метаболиты  неизвестны. Возможно  взаимодействие  с  другими  препаратами,
связывающимися  с  белками  плазмы  или  метаболизируемыми  в  печени. Период  полувыведения
вальпроевой  кислоты  составляет 8 часов, поэтому  для  лечения  эпилепсии  рекомендуется  принимать
препарат 3 раза  в  сутки. Необходимость  разделения  дозы  на  трехкратный  прием  при  биполярном
расстройстве не установлена.

Зависимость между концентрацией в плазме крови и антиманиакальным эффектом вальпроевой

кислоты выражена слабо. Обычно концентрация поддерживается в диапазоне от 50 до 150 мкг/мл. Для
измерения  концентрации  в  плазме  крови  используют  иммунологический  анализ  или  газовую
хроматографию.

Точный

механизм  действия

вальпроевой  кислоты  при  биполярном  расстройстве  неизвестен,

однако  есть  данные, что  она  повышает  синаптическую  концентрацию  гамма-аминомасляной  кислоты
(ГАМК) — основного  тормозного  нейромедиатора  головного  мозга. Экспериментально  показано, что
вальпроевая  кислота  блокирует  судорожные  эффекты  антагонистов  ГАМК-А  рецептора —
пикротоксина  и  бикукулина. Возможно, вальпроевая  кислота  и  литий  имеют  некоторые  общие
механизмы (например, КГС-3β/wnt механизм). Такая  возможность  активно  исследуется  в  настоящее
время.

Показания

Биполярное расстройство

Как упоминалось выше, многие врачи рассматривают вальпроевую кислоту как препарат первого

выбора  при  лечении  биполярного  расстройства. Если  монотерапия  вальпроевой  кислотой  не  дает
хороших  результатов, возможно  сочетание  с  литием, карбамазепином  или  другими  препаратами.
Вальпроевая  кислота  переносится  значительно  лучше  лития  и  в  отличие  от  карбамазепина  редко
вызывает  развитие  толерантности. Вальпроаты  часто  применяют  для  длительной  профилактики,
несмотря  на  недостаточное  количество  хорошо  спланированных  исследований. По  данным  открытых
исследований, вальпроаты  более  эффективны  для  предотвращения  развития  маниакальных, а  не
депрессивных  фаз. Открытые  исследования  и  клинические  наблюдения  не  подтверждают
антидепрессивное  действие  вальпроевой  кислоты. Однако  при  комбинированном  использовании
вальпроевой кислоты и антидепрессантов риск развития маниакальных эпизодов у биполярных больных
может снижаться.

Шизоаффективный психоз