Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

в дозах, эквивалентных дозе галоперидола 8-10 мг/сутки. Более высокие дозы повышают риск развития
побочных  явлений  без  значительного  возрастания  терапевтического  эффекта. После  исчезновения
маниакальных  симптомов  прием  нейролептиков  следует  постепенно  прекратить  и  оставить
монотерапию  карбамазепином. При  резистентности  к  литию  и  карбамазепину  некоторые  больные
реагируют на комбинацию этих препаратов, принимаемых в полных терапевтических дозах. Наиболее
убедительные  доказательства  такой  комбинации  получены  при  продолжительных  исследованиях,
проведенных  по  принципу «включен-выключен-включен». Однако  в  этих  открытых  исследованиях
принимало  участие  небольшое  число  больных. Опубликованы  также  сообщения  об  успешном
применении  у  некоторых  больных  с  резистентными  маниакальными  состояниями  комбинации
карбамазепина и вальпроевой кислоты.

Профилактика биполярного расстройства

Опубликовано  несколько  исследований, в  которых  показано, что  карбамазепин  может  быть

эффективен при профилактике рецидивов биполярного расстройства. Вместе с тем число исследований,
контролируемых плацебо и проведенных двойным слепым методом, недостаточно. Анализируя данные
опубликованных  исследований  и  клинической  практики, можно  заключить, что  применение
карбамазепина  при  длительной  профилактике  биполярного  расстройства  изучено  хуже, чем  его
применение  при  маниакальных  приступах. Например, в  результате  одного  открытого  исследования,
проведенного  у  больных, резистентных  к  литию, было  показано, что  карбамазепин  эффективен  при
профилактике  биполярного  расстройства  в  среднем  в  течение 20,2 месяцев: в  одних  случаях  в  виде
монотерапии; в других в комбинации с литием (Stuppaeck et al., 1990). Ретроспективное исследование у
больных, резистентных  к  литию, обнаружило, что  карбамазепин  становится  относительно
неэффективным после 3-4 лет применения (Frankenburg et al., 1988). Интерпретировать столь различные
результаты  трудно  из-за  серьезных  методологических  проблем, возникающих  в  каждой  работе.
Очевидно, что  необходимы  дополнительные  исследования, однако  в  настоящее  время  считается, что
назначать  карбамазепин  для  длительной  профилактики (отдельно  или  в  сочетании  с  литием)
целесообразно  только  тем  больным, которые  принимали  этот  препарат  при  лечении  маниакальной
фазы. Эффективность карбамазепина или любого другого профилактического средства можно оценить
только  по  прошествии  достаточно  долгого  периода  времени. Для  этого  необходимо  сравнить  частоту
повторения приступов до применения карбамазепина и во время его применения. Этот показатель будет
изменяться  в  зависимости  от  исходной  частоты  приступов  у  больного. Доза  препарата  для
профилактики  четко  не  установлена. Целесообразно  использовать  ту  же  дозировку, которая
применялась  при  лечении  маниакального  эпизода. Уменьшать  дозу  следует  только  в  случае
возникновения побочных эффектов. Есть основания полагать, что карбамазепин более эффективен для
профилактики маниакальных рецидивов по сравнению с депрессивными.

Биполярное расстройство с быстрой цикличностью

Литий  менее  эффективен  при  лечении  биполярного  расстройства  с  быстрой  цикличностью

(более  трех  эпизодов  в  год), чем  при  лечении  типичного  биполярного  расстройства. Несмотря  на
отсутствие  четких  доказательств  эффективности  карбамазепина  при  длительной  профилактике
биполярного расстройства, есть основания считать, что при быстрой цикличности карбамазепин более
эффективен, чем литий. Post et al. (1983) исследовали течение заболевания у семи резистентных к литию
больных  с  быстрой  цикличностью  до  и  после  применения  карбамазепина. Больные  принимали
карбамазепин  в  течение 1,7 года. При  этом  общее  количество  рецидивов (маниакальных  и
депрессивных) снизилось с 16,4 до 5,6 в год. Важно отметить, что, хотя карбамазепин улучшает течение
заболевания  с  быстрой  цикличностью, он  не  подавляет  все  аффективные  рецидивы. Чтобы  оценить
эффективность  карбамазепина  при  лечении  этой  формы  биполярного  расстройства  может
потребоваться от 6 месяцев до года.

Депрессивные состояния

За  исключением  нескольких  сообщений, нет  данных  об  антидепрессивной  активности

карбамазепина. Так  же  как  литий  и  вальпроаты, он  может  предотвращать  развитие  маниакальных
приступов у больных, принимающих антидепрессанты.

Атипичные психозы: шизоаффективный психоз и шизофреноформное расстройство

Использование  нормотимиков  при  шизоаффективном  психозе  и  шизофреноформном

расстройстве подробно обсуждалось в предшествующих разделах данной главы. Исходя из клинических
данных, нормотимики, включая  литий, вальпроевую  кислоту  и  карбамазепин (финлепсин), могут
применяться  при  лечении  шизоаффективного  психоза, особенно  если  имеются  маниакальные
симптомы, или  шизофреноформного  расстройства. Карбамазепин  можно  рекомендовать  при
шизоаффективном или шизофреноформном расстройстве у больных с резистентностью к литию или его
непереносимостью.

Невропатическая боль

Боль может развиться в результате поражения периферических или центральных чувствительных

волокон. Нарушение  ноцицептивных  механизмов  сначала  приводит  к  некоторому  ослаблению
восприятия  болевых  ощущений (гипалгезия), но  через  некоторое  время  развивается  сильная
невропатическая  боль. Такие  боли  возникают  после  ампутации, разрыва  нерва, хордотомии  или
периферической  невропатии. Имеется  несколько  форм  невропатических  болей: фантомные
лимбические боли, каузалгия, постгерпетическая невралгия и таламические боли.

Невропатическая  боль  может  проявляться  постоянным  жжением  или  неспровоцированными

пароксизмами  стреляющей  боли  в  нечувствительной  области. Больные  могут  также  жаловаться  на
дизестезию (например, покалывание, омертвение, пощипывание, мурашки  и  ощущение  ползанья
насекомых по коже). Кроме того, в этом участке раздражители средней силы могут вызывать сильную
боль (гиперпатия) и  даже  при  слабом  раздражении  могут  возникать  извращенные  ощущения  или
сильная боль (аллодиния).

Карбамазепин (финлепсин) является  препаратом  выбора  при  невралгии  тройничного  нерва

(тригеминальной  невралгии) и  связанном  с  нею  синдроме, который  проявляется  по  ходу
языкоглоточного нерва. Оказывается, что в этом случае карбамазепин действует несколько эффективнее
фенитоина, хотя  последний  тоже  достаточно  эффективен. Высокоэффективный  бензодиазепин
клоназепам также помогает. Карбамазепин (финлепсин) может  также применяться  при диабетической
невропатии, рассеянном  склерозе, постгерпетической  невралгии  и  других  болях, особенно  если  в  них
присутствует  пароксизмальный, стреляющий компонент. Однако в последнем  случае терапию  обычно
начинают  с  трициклических  антидепрессантов (см. главу 3). Карбамазепин  начинают  принимать  в
малых дозах (например, по 100 мг два раза в сутки) и постепенно увеличивают дозу до тех пор, пока не
наступит облегчение (обычно в диапазоне 400-800 мг/сутки).

Карбамазепин как детоксицирующий препарат

По  данным открытых и контролируемых исследований, карбамазепин эффективен при лечении

алкогольной  абстиненции. У 86 больных  с  тяжелой  алкогольной  абстиненцией  было  проведено
рандомизированное исследование с использованием двойного слепого подхода, которое показало, что
карбамазепин, принимаемый  по 800 мг/сутки, обладает  таким  же  терапевтическим  эффектом, как
оксазепам, принимаемый по 120 мг/сутки. Различий в частоте побочных эффектов этих препаратов не
наблюдалось (Malcom et al., 1989). Учитывая  большой  опыт  изучения  безопасности  и  эффективности
бензодиазепинов, требуются  дополнительные  исследования, чтобы  рекомендовать  карбамазепин  в
качестве препарата выбора для детоксикации больных с этаноловой зависимостью.

Имеются также единичные сообщения об использовании карбамазепина по 200-800 мг/сутки при

лечении синдрома отмены алпразолама или других бензодиазепинов. Хотя у некоторых больных такой
подход  может  иметь  успех, его  эффективность  не  подтвердилась  в  ходе  большого  контролируемого
исследования. Карбамазепин  может  также  применяться  для  временного  поддержания  больного  без
бензодиазепинов. Было  проведено исследование, в котором  карбамазепин назначался по 400 мг  за 1-2
недели  до  детоксикации, проводимой  со  скоростью 25% в  неделю. После  постепенного  прекращения
приема бензодиазепинов карбамазепин назначался в течение еще 14 дней (Schweizer et al., 1991).

Эпилептические припадки

Применение  карбамазепина  в  качестве  противосудорожного  средства (табл. 4.8) подробно

обсуждается  в  других  публикациях. При  лечении  эпилепсии  используется  такой  же  режим  приема  и
мониторинг побочных эффектов, как при лечении психических заболеваний.

Таблица 4.8. Применение карбамазепина при эпилепсии

Эффективен

Простые парциальные припадки
Сложные парциальные припадки
Большие эпилептические припадки

Смешанные  припадки, включающие  сложные  парциальные, тонико-клонические  или  другие

парциальные или генерализованные припадки

Неэффективен

Генерализованный абсанс

Применение

Подготовительная работа

Перед  назначением  карбамазепина  необходимо  изучить  историю  болезни  и  провести  осмотр

больного, уделяя особое внимание заболеваниям крови и печени. Лабораторные исследования должны
включать  общий  анализ  крови  с  определением  числа  тромбоцитов  и  тесты, определяющие  функцию
печени  и  почек. У больных с гематологическими  нарушениями  при лечении  карбамазепином  имеется
высокий риск развития тяжелой патологии крови. Таким больным требуется проводить дополнительные
обследования. Больным  с  тяжелыми  заболеваниями  печени  карбамазепин  можно  назначать  только  в
крайнем  случае. Начальная  доза  препарата  должна  быть  в  два-три  раза  ниже  нормальной  дозы.
Изменять дозу следует через 5-7 дней.

Начало терапии

Больным старше 12 лет карбамазепин назначают по 200 мг один или два раза в сутки. Каждые 2-

4 дня  дозу  увеличивают  не  более  чем  на 200 мг  до  появления  терапевтического  эффекта. При
необходимости  можно  наращивать  дозу  быстрее. При  лечении  маниакальных  состояний  дозу  можно
увеличивать  ежедневно на 200 мг  до 800-1000 мг. При  появлении  побочных  симптомов  дозу  следует
увеличивать  медленнее. При  амбулаторном  лечении  более  легких  больных  изменять  дозу  следует
постепенно. При  быстром  увеличении  дозы  могут  появиться  тошнота  и  рвота  или  симптомы  легкой
неврологической  интоксикации: сонливость, дискоординация, атаксия, замедленность  движений  или
диплопия. При  возникновении  побочных  эффектов  дозу  следует  временно  уменьшить, а  после  их
исчезновения увеличивать более медленно. Как уже указывалось выше, терапевтическая концентрация
карбамазепина  при  лечении  биполярного  расстройства  не  установлена. Некоторые  врачи
ориентируются  на  средний  диапазон  доз  для  лечения  эпилепсии — 6-10 мкг/мл. Через 2-4 недели
лечения  концентрация  в  крови  обычно  падает  вследствие  аутоиндукции  цитохромов P450 3А4,
приводящей к усилению метаболизма карбамазепина. Когда это происходит, требуется увеличить дозу
препарата. Для  документирования  клинических исследований или для  установления  эффективной для
данного  больного  концентрации  наибольшее  значение  имеет  самый  низкий  в  течение  суток  уровень
препарата  в  крови. Поэтому  пробы  крови  обычно  берут  перед  первым  утренним  приемом  препарата.
Учитывая  время  полувыведения  карбамазепина, определять  его  концентрацию  следует  не  чаще  чем
через 5 дней  после  изменения  дозировки. Как  при  биполярном  расстройстве, так  и  при  эпилепсии

средняя  поддерживающая  доза

составляет 1000 мг/сутки, однако  диапазон  доз, используемых  в

клинике, достаточно  широк (200-1800 мг/сут). Дозы, рекомендуемые  изготовителями, не  превышают
1600 мг/сутки.

Сочетание с литием

Карбамазепин часто назначается

биполярным больным

, резистентным к литию и вальпроевой

кислоте. Во  многих  случаях  до  назначения  карбамазепина  больной  уже  использует  медикаментозное

лечение, которое  признано неэффективным. При маниакальных состояниях карбамазепин может либо
заменять  литий  или  вальпроевую  кислоту, либо  добавляться  к  первоначальному  препарату. При
добавлении  карбамазепина  к  литию  или  вальпроевой  кислоте (а  также  к  нейролептикам,
противопаркинсоническим  препаратам  или  бензодиазепинам) возникает  риск  развития  острой
интоксикации  ЦНС, проявляющейся, например, спутанностью  сознания. Однако  если  тяжесть  мании
требует  быстрого  лечения, врач  может  добавить  карбамазепин  к  существующему  режиму  терапии,
поскольку  некоторые  больные  реагируют  только  на  комбинированное  лечение. При  улучшении
состояния  надо  попытаться  постепенно  отменить  литий  или  вальпроевую  кислоту. У  некоторых
больных  после  этого  может  наступить  ухудшение, что  требует  возобновления  комбинированной
терапии. При  этом  важно  минимизировать  дозу  типичных  антипсихотиков (например, использовать
дозу, эквивалентную 8-10 мг галоперидола). Следует отменить или снизить дозировку дополнительных
антихолинергических или седативных препаратов. Кроме того, необходимо иметь четкое представление
о психическом состоянии больного и при ухудшении состояния исключить лекарственное отравление.

Пожилым и больным с легкой формой мании карбамазепин лучше назначать вместо лития или

вальпроевой  кислоты, а  не  в  качестве  дополнительного  препарата. При  отсутствии  эффекта  можно
добавить литий или вальпроевую кислоту. Если терапия карбамазепином эффективна, то для снижения
риска  поздней  дискинезии  после  прекращения  маниакального  эпизода  следует  постепенно  отменить
нейролептики.

Применение в период беременности

Карбамазепин  и  другие  противосудорожные  препараты  проходят  через  плаценту. Хорошо

известны  врожденные  пороки, вызванные  фенитоином (гидантоиновый  синдром), а  карбамазепин
считался  безопасным  препаратом. Однако  карбамазепин  также  обладает  тератогенными  эффектами.
При  проспективном  исследовании 35 детей, которые  подверглись  действию  карбамазепина

in utero

,

было  обнаружено,  что  у  11%  имелись  краниофациальные  дефекты,  у  26%  —  гипоплазия  ногтевых
фаланг  и  у 20% — задержка  развития. Аналогичные  аномалии  развиваются  при  приеме  фенитоина.
Пока  нет  дальнейших  разъяснений, следует  избегать  применения  карбамазепина  во  время
беременности. Концентрация  карбамазепина  в  грудном  молоке  составляет  примерно 60% от  его
концентрации  в  крови  матери. Грудные  дети  становятся  очень  вялыми. У  беременных  все
противосудорожные препараты, включая карбамазепин, удаляются быстрее, что приводит к снижению
их концентрации в плазме крови.

Побочные эффекты и токсичность

Известно несколько серьезных побочных эффектов карбамазепина (например, гепатит, тяжелые

заболевания крови, эксфолиативный  дерматит), однако возникают они исключительно редко. В целом
этот  препарат  переносится  хорошо, и  только 5% больных  прекращают  лечение  из-за  побочных
эффектов. Этим  он  выгодно  отличается  от  более  старого  противосудорожного  препарата  фенитоина.
Наиболее  распространенные  побочные  эффекты  карбамазепина (табл. 4.9) — неврологические  и
желудочно-кишечные  симптомы, возникающие  при  слишком  быстром  увеличении  дозы  или  слишком
высокой концентрации препарата в плазме крови. Этих побочных эффектов можно избежать, повышая
дозировку медленно и используя минимальную эффективную дозу.

Неврологические побочные эффекты

Неврологические  побочные  эффекты  возникают  относительно  часто  и  могут  ограничивать

терапевтически  переносимую  дозу  препарата. Наиболее  распространены  такие  эффекты, как
сонливость, головокружение, атаксия, диплопия  и  нечеткость  зрения. Если  такие  побочные  эффекты
возникают  в  начале  терапии, то  дозировку  можно  временно  уменьшить, а  затем  увеличивать  более
медленно  до  достижения  терапевтической  дозы. Карбамазепин  может  также  вызывать  спутанность
сознания. Риск  данного  побочного  эффекта  повышается, когда  карбамазепин  применяется  в
комбинации  с  нейролептиками  или  литием. К  факторам  риска  относится  также  пожилой  возраст  или
органическое поражение  мозга. При отсутствии  явных признаков  спутанности сознания  карбамазепин
слабо влияет на память или другие когнитивные функции и в этом отношении превосходит фенитоин.

Таблица 4.9. Побочные и токсические эффекты карбамазепина

Распространенные побочные эффекты, зависящие от дозы

Головокружение
Атаксия
Заторможенность
Седация
Дизартрия
Диплопия
Тошнота и расстройство пищеварения
Небольшая обратимая лейкопения
Небольшое обратимое повышение показателей функциональных печеночных тестов

Менее распространенные побочные эффекты, зависящие от дозы

Тремор
Ухудшение памяти

Спутанность  сознания (чаще  в  пожилом  возрасте  и  при  комбинации  с  литием  или

нейролептиками)

Замедление проводимости в сердце
Синдром избыточной секреции антидиуретического гормона

Идиосинкразическая токсичность

Высыпания (в том числе эксфолиативные)
Помутнение хрусталика
Гепатит
Болезни крови
Апластическая анемия
Лейкопения
Тромбоцитопения

Гематологическая токсичность

Карбамазепин может вызывать как легкие, так и выраженные нарушения кроветворения. Часто

наблюдается  клинически  незначимое  снижение  количества  лейкоцитов. Серьезное  или  необратимое
сокращение числа эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или сразу всех форменных элементов крови
происходит редко. По имеющимся в литературе данным, тяжелые заболевания крови возникают у 1 из
20 000 больных. К 1982 году  было  зарегистрировано 22 случая  апластической  анемии (6 из  них
возникли в первый месяц лечения) и 17 случаев агранулоцитоза.

Поскольку  карбамазепин  часто  вызывает  легкие  гематологические  побочные  эффекты, важно

уметь  выявлять  серьезные  нарушения, требующие отмены  препарата  и  пристального внимания  врача.
Hart and Easton (1982) на основе литературных данных и клинического опыта разработали следующие
рекомендации для обследования психических больных при применении карбамазепина:

1. До начала лечения провести OAK и лабораторную диагностику функции печени.
2. Больные  с  исходными  аномалиями  рассматриваются  как  группа  риска. Таким  больным

необходим частый мониторинг.

3. В  течение  первых 2 месяцев  общий  анализ  крови  и  функциональные  печеночные  тесты

проводят каждые 2 недели.

4. При  нормальных  лабораторных  показателях  и  при  отсутствии  симптомов  угнетения

кроветворения или гепатита анализы проводятся раз в три месяца.

5. Если количество лейкоцитов меньше 3000/мкл или количество нейтрофилов меньше 1500/мкл,

или  показатели  функциональных  печеночных  тестов  повышаются  в  три  раза, прекратить  прием
препарата.

В  настоящее  время  неврологи  и  психиатры  используют  менее  консервативный  подход. Как

правило, анализы крови проводят реже, определяя тем не менее повышенный риск заболеваний крови в
первые  недели  и  месяцы  терапии. Вместе  с  тем  особое  внимание  уделяется  таким  симптомам, как
лихорадка, ангина, бледность, необычная  слабость, петехиальные  кровоизлияния, повышенная
кровоточивость. Сочетанное использование лития  может маскировать (но  не  уменьшать) лейкопению,
вызванную приемом карбамазепина. Поэтому при значительном снижении числа лейкоцитов добавлять