Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

По  данным  открытых  исследований  и  клинических  наблюдений, вальпроаты  могут  заменять

литий  в  качестве  нормотимического  средства  при  лечении  маниакально-бредовых  приступов  при
шизоаффективном  психозе. Вальпроевая  кислота  неэффективна  у  больных  шизофренией  или
шизоаффективных больных с депрессивными эпизодами.

Другие психиатрические показания

Вальпроевая кислота может служить альтернативой бензодиазепинам (см. главу 5) при лечении

алкогольной абстиненции, нередко сопутствующей мании при госпитализации.

Применение

Стандартные  процедуры, предшествующие  терапии  вальпроевой  кислотой, не  разработаны.

Рекомендуется собрать общий анамнез и провести общий осмотр, уделяя особое внимание тому, какие
еще  препараты  принимает  больной, и  не  было  ли  у  него  заболеваний  печени  и  нарушения
свертываемости  крови. В  идеале  необходимо  провести  лабораторные  тесты, оценивающие  функцию
печени  и  общий  анализ  крови  с  определением  числа  тромбоцитов. При  заболеваниях  печени
вальпроевую кислоту назначать не рекомендуется.

Для  уменьшения  побочных  эффектов  терапию  вальпроевой  кислотой  следует  начинать

постепенно. Первую пробную дозу 250 мг лучше принимать во время еды. Если желудочно-кишечные
симптомы  и  седативный  эффект  отсутствуют, то  в  течение  нескольких  дней  можно  увеличить
дозировку,  доведя  ее  до  250  мг  три  раза в  сутки.  При  необходимости  дозу  можно  увеличить  до  1800
мг/сутки. Оптимальный уровень препарата в крови при лечении эпилепсии и биполярного расстройства
точно  не  установлен,  однако,  вероятно,  находится  в  диапазоне от  50  до  150  мкг/мл.  До  стабилизации
состояния  концентрацию  препарата  в  плазме  крови  можно  определять  еженедельно. Многие  врачи
одновременно  рекомендуют  проводить  измерение  печеночных  проб  и  общий  анализ  крови.
Антиманиакальный  эффект  проявляется  обычно  в  течение 1-2 недель  после  установления  требуемой
концентрации.

Существует альтернативный подход, при котором вальпроевую кислоту принимают перорально

из расчета 20-30 мг/кг веса. При этом ослабление маниакальной симптоматики происходит быстрее, в
течение нескольких дней, уменьшая тем самым необходимость использования нейролептиков на ранних
этапах  лечения. Профилактическое  действие  вальпроевой  кислоты  при  ее  длительном  применении
сравнимо с действием лития.

При стабильном состоянии анализы концентрации препарата в плазме крови, печеночные пробы

и  общий  анализ  крови  проводятся  раз  в  полгода. Однако  при  появлении  побочных  симптомов
необходимо  провести  дополнительные  анализы. Например, если  после  стабилизации  состояния
появляется  тошнота, потеря  аппетита  или  быстрая  утомляемость, необходимо  определить
концентрацию препарата в плазме крови и провести лабораторную диагностику функции печени.

Применение в период беременности

Применение вальпроевой  кислоты  в  период  беременности  изучено  недостаточно. Вместе  с тем

прием  вальпроатов  связывают  с  тяжелыми  врожденными  пороками  развития, такими  как  расщелина
позвоночника (spina bifida). В 5% случаев при использовании вальпроевой кислоты в первом триместре
беременности  возникают  дефекты  нервной  трубки  плода. Поэтому  вальпроаты  не  являются
препаратами  выбора по  сравнению с литием. Однако существует  предположение, что дополнительное
введение  фолиевой  кислоты  может  уменьшать  риск, связанный  с  действием  вальпроатов. Нарушение
свертываемости крови также сопряжено с риском для матери и плода на поздних стадиях беременности
и во время родов. Предпочтительно использовать более безопасные средства, например ЭСТ и мощные
нейролептические  препараты (см. выше  раздел «Применение  лития  в  период  беременности»).
Вальпроевая  кислота  выделяется  с  грудным  молоком, где  ее  концентрация  составляет 1-10% от
концентрации в плазме. Действие вальпроатов на развитие ребенка неизвестно.

Побочные и токсические эффекты

Легкие  побочные  эффекты  возникают  обычно  в  начале  терапии  и, как  правило, проходят

самостоятельно. К ним относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, потеря аппетита,
изжога, диарея), седация, тремор  и  атаксия (табл. 4.7). Для  уменьшения  желудочно-кишечных
симптомов  можно  принимать  вальпроевую  кислоту  во  время  еды  или  использовать  такие  препараты,
как дивальпроэкс, который покрыт оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Блокаторы Н

2

-рецепторов

гистамина, например, ранитидин, также  могут  ослаблять  желудочно-кишечные  расстройства, однако
имеется  риск  лекарственных  взаимодействий. В  начале  терапии  примерно  у  половины  больных
отмечается  седативный  эффект. При  постоянном  использовании  вальпроевой  кислоты  этот  эффект
уменьшается. Седативный  эффект  может  стать  серьезной  проблемой  в  том  случае, если  вальпроевая
кислота  используется  совместно  с  другими  противосудорожными  препаратами, особенно
фенобарбиталом, который  не  применяется  для  лечения  биполярного  расстройства. Длительное
употребление препаратов вальпроевой кислоты может привести к некоторому нарушению когнитивных
функций. В  этом  отношении  они  несколько  хуже  карбамазепина, но  лучше  фенитоина  или
барбитуратов. Другими побочными эффектами вальпроевой кислоты являются алопеция и увеличение
массы тела.

Таблица 4.7. Побочные и токсические эффекты вальпроевой кислоты

Типичные побочные эффекты

Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, потеря аппетита, изжога, диарея
Гематологические: тромбоцитопения, нарушение агрегации тромбоцитов
Печеночные: небольшое повышение активности трансаминаз
Неврологические: седация, тремор, атаксия
Другие: алопеция, увеличение массы тела

Менее распространенные побочные эффекты

Гематологические: кровоточивость
Метаболические: гипераммониемия

Неврологические: нарушение  координации, «порхающий» тремор, ступор, кома, поведенческий

автоматизм

Тяжелые идиосинкразические побочные эффекты

Гепатит / печеночная недостаточность
Панкреатит
Высыпания, включая экссудативную эритему

Гепатотоксичность

У 15-30% больных  вальпроевая  кислота  вызывает  обратимое  бессимптомное  повышение

активности  аспартат-трансаминазы  и  аланин-трансаминазы, которое  служит  сигналом  для  проведения
мониторинга, но  не  для  прекращения  терапии. Наиболее  выраженные  нарушения  лабораторных
показателей  отмечаются  в  течение  первых 3 месяцев  лечения. Изолированная  гипераммониемия,
которая может сопровождаться спутанностью сознания или летаргией, встречается редко. Печеночные
анализы  обычно  улучшаются  при  уменьшении  дозы. Описаны  случаи  летального  токсического
поражения  печени  при  применении  вальпроевой  кислоты. За  период  с 1978 по 1984 годы  было
зарегистрировано 37 случаев  токсического  поражения  печени  со  смертельным  исходом. У  всех
больных, за  исключением  одного, имелись  медицинские  показания, помимо  эпилепсии, для  лечения
которых  назначалась  вальпроевая  кислота. Эти  показания  включали  задержку  умственного  и  общего
развития, врожденные нарушения и другие неврологические заболевания. За период с 1985 по 1986 год
доля  летального  токсического  поражения  печени  составила 2,5 на 100 000 больных. У  пациентов,
принимающих вальпроевую кислоту как единственный противосудорожный препарат, доля летального
токсического  поражения  печени  составила 0,85 на 100 000 больных. За  следующие 10 лет  не  было
зарегистрировано  ни  одного  случая  токсического  поражения  печени  со  смертельным  исходом  у
больных, употребляющих  вальпроевую  кислоту  как  единственный  противосудорожный  препарат.
Проводились исследования по применению комбинированной терапии литием и вальпроевой кислотой
при  лечении  психических  заболеваний (не  эпилепсии). Показано, что  риск  токсического  поражения
печени  невысок, и  несомненно  ниже, чем  риск  для  жизни  вследствие  биполярного  расстройства.
Небольшое  повышение  активности  печеночных  трансаминаз  является  обычной  реакцией  при  терапии
вальпроевой  кислотой  и  не  должно  рассматриваться  как  симптом  ухудшения  функции  печени. При

выявлении  значительной  дисфункции  печени  или  симптомов  гепатита (общее  недомогание, потеря
аппетита, желтуха, боли  в  животе  или  отеки) необходимо  немедленно  прекратить  прием  препарата  и
провести тщательное обследование больного.

Нейротоксичность

Серьезной проблемой при терапии вальпроевой кислотой является седативный эффект, а самым

распространенным  и  продолжительным  неврологическим  побочным  эффектом — тремор  рук. Как
правило, этот  побочный  эффект  уменьшается  при  снижении  дозы. Описаны  случаи, когда  тремор
устранялся β-адреноблокаторами, например пропранололом (так же как при терапии литием; см. главу
6). Однако  β-адреноблокаторы  сами  по  себе  могут  вызывать  побочные  эффекты  ЦНС, включая
депрессию. При  использовании  высоких  доз  вальпроевой  кислоты  может  развиться  атаксия. Редкие
побочные эффекты — «порхающий» тремор, ступор, кома и поведенческий автоматизм.

Гематологическая токсичность

Вальпроевая кислота  может вызвать тромбоцитопению  или нарушение  агрегации тромбоцитов,

однако  лишь изредка  приводит  к  повышению  кровоточивости.  Этот  эффект  обычно  наблюдается  при
приеме  высоких  доз  препарата. Больным, принимающим  вальпроевую  кислоту, перед  любым
хирургическим  вмешательством  необходимо  определять  число  тромбоцитов  и  время  свертывания
крови.

Другие идиосинкразические побочные эффекты

В  течение  первых 6 месяцев  терапии  может  возникнуть  геморрагический  панкреатит. Этот

побочный  эффект  возникает  крайне  редко, но  может  привести  к  летальному  исходу. Другой  редкий
идиосинкразический побочный эффект — агранулоцитоз. Описаны также случаи высыпаний, включая
экссудативную  эритему. Есть  опасение, что  у  женщин, принимающих  вальпроевую  кислоту, чаще
возникает поликистоз яичников. Пока неясно, является ли применение вальпроевой кислоты причиной
этого  заболевания  или  только  сопутствует  другим  факторам, таким  как  ожирение  или  эпилепсия.
Требуется дальнейшее исследование этого явления.

Токсические эффекты, обусловленные передозировкой

Чрезмерное повышение концентрации вальпроата в плазме крови может возникать в результате

лекарственных  взаимодействий  или  преднамеренной  передозировки  препарата. При  передозировке
появляются  характерные  неврологические  симптомы. Для  лечения  отравлений  вальпроевой  кислотой
применяют гемодиализ. Случаи смертельного отравления возникают редко.

Лекарственные взаимодействия

Вальпроевая  кислота  может  участвовать  в  фармакодинамических  взаимодействиях  с  другими

психотропными  препаратами, включая  карбамазепин, литий  и  нейролептики. Эти  взаимодействия
проявляются  совместным  токсическим  воздействием  на  центральную  нервную  систему. При
комбинированном использовании психотропных препаратов всегда необходимо следить за возможным
ухудшением психического состояния.

Вальпроевая  кислота  вступает  также  в  фармакокинетические  взаимодействия  со  многими

препаратами. Она  ингибирует  окисление  препаратов  в  печени, повышая  тем  самым  концентрацию
циклических  антидепрессантов, а  также  СИОЗС, фенитоина, фенобарбитала  и  других  препаратов.
Вальпроевая  кислота  может  также  повышать  концентрацию  других  лекарственных  соединений,
связанных  с  белками  плазмы, и, наоборот, другие  препараты, например  аспирин, могут  вытеснять
вальпроевую кислоту из белковых комплексов и ускорять ее токсическое действие. Следовательно, если
необходимо  назначить  другие  лекарственные  вещества, связывающиеся  с  белками  плазмы, например
варфарин, в начале комбинированной терапии следует вести внимательное наблюдение за больным.

Концентрация  вальпроевой  кислоты  в  крови  может  понижаться  при  использовании

карбамазепина  и  других  лекарственных  веществ, индуцирующих  микросомальные  ферменты  печени.

Ингибиторы  микросомальных  ферментов  печени, например  СИОЗС, могут  вызывать  повышение
концентрации вальпроевой кислоты.

Необходимо  отметить, что  вальпроевая  кислота  частично  выделяется  с  мочой  в  форме

кетометаболита, что  иногда  приводит  к  неправильной  интерпретации  теста  на  содержание  кетоновых
тел в моче.

Карбамазепин

Карбамазепин (Финлепсин) — противосудорожный  препарат  иминостильбенового  ряда,

похожий  по  структуре  на  трициклический  антидепрессант  имипрамин. Обычно  карбамазепин
рассматривается как препарат первого выбора при лечении парциальной эпилепсии как с комплексной
симптоматикой, так  и  без  нее. Он  также  эффективен  при  первичной  генерализованной  эпилепсии.
Карбамазепин  является  препаратом  выбора  при  невралгии  тройничного  нерва  и  используется  для
купирования острой боли при различных невропатиях.

В  нескольких  работах, опубликованных  по  неврологии, было  показано, что  карбамазепин

улучшает  настроение  у  больных  эпилепсией. Впервые  карбамазепин  был  использован  как  основной
препарат  при  лечении  биполярного  расстройства  в  Японии  в  начале 70-х  годов. С  тех  пор  было
проведено  множество  исследований, в  которых  изучалось  действие  карбамазепина  при  маниях, хотя
только несколько из них отличалось хорошо спланированным дизайном. Эффективность карбамазепина
при  лечении  маниакальных  состояний  превышает  плацебо. Остается  неясным, насколько  эффективен
карбамазепин  по  сравнению  с  литием. Карбамазепин  применяют  при  длительной  профилактике
биполярного расстройства, однако в целом его пригодность для этой цели достоверно не установлена.
Кроме  того,  по  некоторым  данным,  эффективность  карбамазепина  снижается  при  длительном
применении. На  основе  небольших  исследований  и  клинических  наблюдений  было  сделано
предположение, что  карбамазепин  может  с  успехом  применяться  при  лечении  биполярных  больных,
резистентных  к  терапии  литием (т. е. у  больных  со  смешанными  аффективными  состояниями,
дисфорической  манией  и  быстрой  цикличностью). В  настоящее  время  исследуется  возможность
применения карбамазепина при других психических заболеваниях, помимо биполярного расстройства.

Фармакология

Для  перорального  применения  карбамазепин  выпускается  в  таблетках  по 100, 200 и 400 мг, а

также  в  форме  суспензии (табл. 4.6). Препараты  для  парентерального  введения  не  выпускаются.
Карбамазепин  всасывается  медленно  и  с  непостоянной  скоростью. Максимальный  уровень  в  крови
обычно  обнаруживается  через 4-8 часов, но  иногда  позже. Более  стабильная  концентрация  в  плазме
крови  достигается  при  использовании  пролонгированных  форм. Карбамазепин  плохо  растворяется  в
жидких средах желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь 15-20% препарата в неизмененном
виде выделяется  с фекалиями. Влияние  пищи на  всасывание клинически незначимо. В крови от 65 до
80% препарата связывается с белками плазмы.

Для  измерения  концентрации  препарата  в  плазме  крови  используют  газово-жидкостную

хроматографию, жидкостную  хроматографию  под  давлением  и  иммунологические  методы.
Терапевтическая концентрация для лечения эпилепсии составляет 4-12 мкг/мл (основной диапазон 6-12
мкг/мл). Нижняя  граница  терапевтического  диапазона  соответствует  концентрации, эффективной  для
лечения  тонико-клонической  эпилепсии, а  верхняя  граница — концентрации, эффективной  при
парциальной  эпилепсии  как  с  тонико-клоническими  припадками, так  и  без  них. По  данным  первых
исследований, при биполярном расстройстве терапевтическая концентрация находится в диапазоне от 8
до 12 мкг/мл. Позже было показано, что эта зависимость не столь однозначна. При концентрации менее
4 мкг/мл  достижение  терапевтического  эффекта  маловероятно. Тем  не  менее  многие  врачи  не
рекомендуют  использовать  концентрацию  карбамазепина  в  плазме  крови  для  определения  его
эффективности при биполярном расстройстве.

Карбамазепин метаболизируется в печени. Его метаболит 10,11-эпоксид, концентрация которого

может  составлять 20% от  концентрации  исходного  препарата, обладает  противосудорожной
активностью; наличие  у  него  антиманиакальной  активности  не  доказано. Период  полувыведения
карбамазепина  при  однократном  приеме  у  здоровых  добровольцев  составляет  от 18 до 55 часов. При
повторном  приеме  препарата  период  полувыведения  снижается  до 5-20 часов (у  пожилых  дольше).

Ускорение  выведения  препарата  при  повторном  приеме  связано  с  тем, что  он  вызывает  индукцию
цитохромов P450-печеночных  ферментов, которые  участвуют  в  его  собственном  метаболизме.
Вследствие феномена аутоиндукции доза карбамазепина, которая ранее была эффективна, может стать
недостаточной, поскольку  в  течение  нескольких  недель  терапии  концентрация  в  плазме  крови
понижается. Через 3-5 недель  приема  аутоиндукция  обычно  стабилизируется. Метаболизм
карбамазепина и снижение его концентрации в плазме крови могут индуцировать и другие соединения,
особенно противосудорожные препараты фенитоин, фенобарбитал и примидон.

Механизм действия

Известно  два  механизма, которые  могут  объяснять  противоэпилептическое  действие

карбамазепина. Открытие потенциал-зависимых натриевых каналов — это основной механизм передачи
импульса  в  нервных  клетках. После  активации (открытия) эти  каналы  временно  инактивируются
(закрываются). Карбамазепин связывается с инактивированными натриевыми каналами и блокирует их
последующую  активацию. Таким  образом, карбамазепин  ингибирует  повторное  развитие  потенциала
действия. Карбамазепин  действует  в  основном  на  натриевые  каналы, расположенные  в  теле  нейрона.
Кроме  того, карбамазепин  блокирует  пресинаптические  натриевые  каналы, подавляя  тем  самым
деполяризацию  пресинаптических окончаний в  ответ  на  потенциал  действия, распространяющийся  по
аксону. Отсутствие  деполяризации  в  результате  блокады  натриевых  каналов  приводит  к  вторичному
ингибированию  потенциал-зависимых  кальциевых  каналов. В  результате  этого  в  пресинаптическом
окончании  прекращается  вход  ионов  кальция  и  выброс  нейромедиатора. Помимо  лечения  эпилепсии,
этот  механизм может вызывать множество нейрональных эффектов. Роль этого механизма в  развитии
аффективных расстройств неизвестна.

Разработано  множество  моделей  эпилепсии  на  животных. В  экспериментах  по  киндлингу

(зажиганию) было  показано, что  карбамазепин  является  наиболее  активным  противосудорожным
препаратом, предотвращающим  развитие  приступов. Нейрофизиологический  феномен  киндлинга
подразумевает  возникновение  автономного очага  судорожной  активности  при  повторном  воздействии
подпороговых  электрических  импульсов. Эффективность  карбамазепина  в  данной  модели  привела  к
порождению множества гипотез о том, что в развитии биполярного расстройства и других психических
заболеваний  могут  принимать  участие  процессы  киндлинга. В  настоящее  время  нет  убедительных
фактов,  подтверждающих  роль  киндлинга  в  развитии  аффективных  расстройств.  Однако  эта  гипотеза
позволила пересмотреть некоторые взгляды на течение психических заболеваний, фокусируя внимание
на том, что у части больных со временем обострения могут становиться более частыми и автономными
(менее связанными с внешними стимулами).

Показания

Маниакальные состояния

Данные  опубликованных  исследований  и  клинической  практики  подтверждают, что

карбамазепин (финлепсин) эффективен при лечении маниакальных эпизодов. Вместе с тем количество
больных, исследованных  двойным  слепым  плацебо-контролируемым  методом, остается  небольшим.
Кроме  того, многие  исследования  проводились  при  атипичных  маниях. Хотя, по-видимому,
карбамазепин эффективен для лечения маний, пока неясно, сравним ли он по эффективности с литием
или вальпроатами.

В  настоящее  время  эффективную  дозу  препарата  подбирают  эмпирически, постепенно

увеличивая дозу и следя за достижением терапевтического эффекта и появлением побочных эффектов.
При  выраженной  мании  средняя  эффективная  доза  составляет  приблизительно 1000 мг/сутки (в
диапазоне 200-1800 мг/сутки). После  установления  терапевтической  дозы  необходимо  внимательно
наблюдать  за  больным, так  как  через  несколько  недель  карбамазепин  может  индуцировать  свой
собственный метаболизм и дозу придется увеличить. Терапевтическая концентрация карбамазепина при
лечении  биполярного  расстройства  не  определена. Многие  врачи  руководствуются  концентрацией,
установленной для лечения эпилепсии.

При  легких  маниакальных  эпизодах  можно  использовать  монотерапию  карбамазепином

(финлепсином). При  тяжелых  маниях  для  достижения  более  быстрого  эффекта  карбамазепин  обычно
назначают вместе с антипсихотическим или бензодиазепиновым препаратом. Нейролептики назначают