Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

палату интенсивной терапии. Кроме поддерживающей терапии и лечения сопутствующих заболеваний
(например, пневмонии  или  субдуральной  гематомы), необходимо  активно  использовать
бензодиазепиновые препараты. Для обеспечения полного всасывания бензодиазепины следует вводить
внутривенно. Сначала можно вводить лоразепам по 2 мг каждые 2 часа или диазепам по 5-10 мг каждые
2 часа. Окончательная  дозировка  должна  определяться  состоянием  больного, а  не  максимально
допустимыми дозами препаратов. Наибольший риск передозировки возникает, если препарат вводится
повторно раньше, чем достигается максимальный эффект от предыдущей дозы.

Применение при маниях и психотических расстройствах

Мания и другие психозы с психомоторным возбуждением

В  нескольких  небольших  открытых  исследованиях  сообщается  об  эффективности  клоназепама

при лечении мании как в качестве монотерапии, так и в сочетании с литием. Вместе с тем, в настоящее
время  нет  убедительных  доказательств  того, что  клоназепам  обладает  специфическим
антиманиакальным  действием. Клоназепам  и  другие  бензодиазепины  при  лечении  мании  обычно
используются только в качестве дополнительного седативного, симптоматического средства.

Многие больные с маниями и другими психозами нуждаются в седации, особенно на начальной

стадии заболевания. Бензодиазепины  являются безопасными  и надежными  седативными  средствами  и
при  этом  относительно  редко  вызывают  побочные  эффекты. Бензодиазепины  не  должны  мешать
основной  терапии, состоящей, в  зависимости  от  диагноза, из  нормотимиков  или  нейролептиков.
Несмотря  на  то, что  нейролептики  часто  используются  для  контроля  разрушительного  поведения  и
психомоторного возбуждения, побочные эффекты типичных нейролептиков (например, акатизия) могут
усиливать  ажитацию. Атипичные  антипсихотики, например  оланзапин  и  рисперидон, вполне
эффективны и более безопасны при лечении маниакальных состояний. При выраженных маниакальных
симптомах  бензодиазепины (например, клоназепам  или  лоразепам) рекомендуется  использовать  в
сочетании с атипичными или типичными антипсихотиками до достижения седативного эффекта. После
этого бензодиазепины постепенно, в течение 2-3 недель, отменяют, поэтому риск развития зависимости
невелик.

Профилактика биполярного расстройства

Существуют  различные  данные  о  возможности  использования  клоназепама  для  профилактики

рецидивов  при  биполярном  расстройстве. В  одном  ретроспективном  исследовании  больных  с
биполярным расстройством, принимавших как литий, так и нейролептики, было показано, что у 6 из 17
больных клоназепам в дозах 0,5-3,0 мг/сут успешно заменял нейролептики (терапия литием оставалась
без  изменений). В  последующем  проспективном  исследовании  были  получены  менее
удовлетворительные  результаты (Aronson et al., 1989). В  ходе  исследования  больные  с  рефрактерной
формой биполярного расстройства получали вместо нейролептиков клоназепам по 2-5 мг/сут. Литиевая
терапия сохранялась. Эксперимент был прекращен, поскольку у 5 больных быстро возникли рецидивы:
у  одного  через 2 недели, у  остальных  в  течение 10-15 недель. Стремление  заменить  нейролептики
клоназепамом  у  непсихотических  больных  биполярным  расстройством  заметно  поубавилось  после
появления атипичных антипсихотиков, которые существенно снизили риск развития экстрапирамидных
симптомов (ЭПС) и  поздней  дискинезии. Однако  по  последним  данным, у  больных, принимающих
нормотимики, вероятность  развития  рецидива  ниже  при  добавлении  клоназепама  по  сравнению  с
плацебо.

Эффективность  применения  клоназепама  в  качестве  дополнительного  средства  профилактики

рецидивов биполярного расстройства до конца не изучена. Однако, если у непсихотических стабильных
больных  начинается  бессонница, которая  рассматривается  как  потенциальный  предвестник  рецидива
мании, клоназепам на ночь может оказать полезный эффект, поскольку препарат восстанавливает сон,
уменьшает тревогу и, возможно, обладает более специфическим антиманиакальным эффектом.

Кататонические симптомы

Опубликованы  данные, что  при  парентеральном  введении  лоразепам  снимает  как  вызванную

нейролептиками, так  и  психогенную  кататонию. Быстрое  и  значительное  улучшение  состояния

наступает при введении 1-2 мг препарата внутривенно или 2 мг внутримышечно. Хотя процент больных
с  кататонией, которые  действительно  реагируют  на  лоразепам, неизвестен, использование  лоразепама
при кататонии оправдано, поскольку при внутримышечном или медленном внутривенном введении он
относительно  безопасен (безопаснее, чем  амобарбитал). Такая  возможность  особенно  важна, если
существует подозрение на связь кататонической симптоматики с приемом типичных нейролептиков и
необходима  отмена  антипсихотической  терапии. [По-видимому, речь  идет  о  начальных  стадиях
злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). —

Прим. ред.

] Поскольку лоразепам  оказывает

различные  эффекты на  нервную систему, его эффективность не  является  диагностическим  критерием.
Например, лоразепам  может  быть  столь  же  эффективным, если  причиной  кататонии  является
эпилептический статус.

Длительное применение при хронических психозах

Бензодиазепины  широко  используются  в  качестве  дополнения  к  нейролептической  терапии  в

хронический фазе шизофрении и при других психотических расстройствах. Несмотря на недостаточное
число  контролируемых  исследований, клинический  опыт  подтверждает, что  разумное  использование
бензодиазепинов  может  приводить  к  снижению  психотической  тревоги  и  к  уменьшению
нейролептической  акатизии. Хотя, по  мнению  некоторых  врачей, алпразолам  отчасти  уменьшает
негативные симптомы шизофрении, бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например
диазепам, также могут применяться, так как имеют низкий риск развития зависимости.

Симптоматическое лечение ажитированного делирия

Основу  лечения  делирия  составляет  терапия, направленная  на  поддержание  гомеостаза  в

сочетании  со  специфической  терапией  основного  заболевания. Если  причина  делирия  неясна  или
эффект  специфической  терапии  еще  не  наступил, необходимо  назначить  симптоматическое  лечение
седативными  препаратами  начиная  с  минимальных  доз. При  алкогольном  делирии  лучше  всего
использовать  бензодиазепины. Делирий, возникающий  в  результате  отмены  барбитуратов, лучше
лечится  фенобарбиталом, хотя  можно  также  назначить  бензодиазепины  с  длительным  периодом
полувыведения. При других типах делирия, особенно у пожилых больных, лучше отдать предпочтение
высокопотентному  антипсихотику  галоперидолу, поскольку  он  реже  бензодиазепинов  вызывает
спутанность  сознания. Галоперидол  также  оказывает  минимальное  неблагоприятное  воздействие  на
сердечно-сосудистую и дыхательную системы (см. главу 2).

При  неэффективности  или  плохой  переносимости  галоперидола  можно  применять

бензодиазепины. Показаны  лоразепам  или  оксазепам, которые  характеризуются  коротким  периодом
полувыведения, отсутствием  активных  метаболитов  и метаболизируются  в  процессе  глюкуронизации,
относительно  сохранной  в  пожилом  возрасте  и  при  циррозе  печени. Лоразепам  может  применяться
парентерально и быстро всасывается при приеме внутрь. Существуют препараты для внутримышечного
и внутривенного введения. Иногда для успокоения больного применяют мидазолам — бензодиазепин с
очень кратковременным действием. Однако, если планируется многократное введение, лучше выбрать
соединение с более продолжительным действием.

Чтобы снизить риск остановки дыхания, лоразепам внутривенно необходимо вводить медленно.

Доза  может  изменяться  от  0,5  до  2,0  мг  в  зависимости  от  возраста  больного  и  степени  возбуждения.
Вводить  бензодиазепины  внутривенно  должны  только  медработники, имеющие  опыт  в
кардиопульмональной реанимации. Лоразепам следует вводить через каждые 20 минут до наступления
седации. Повторное  введение  препарата  может  проводиться  каждые 2 часа. Комбинированное
использование галоперидола и лоразепама обычно применяют в следующих случаях: 1) если у больных
с  выраженными  галлюцинациями  или  манией  после  применения  большой  дозы  галоперидола
сохраняется психомоторное возбуждение; 2) если большие дозы галоперидола вызывают развитие ЭПС.

Нейролептическая акатизия

Акатизия — побочный  эффект  действия  типичных  нейролептиков, который  выражается  в

субъективном  желании  двигаться  и  внешне  проявляется  в  виде  неусидчивости. Акатизия  может
вызывать сильное возбуждение и приводить к отказу от лечения. Медикаментозная коррекция акатизии
подробно описана в главе 2. Бензодиазепины при лечении акатизии следует назначать три раза в день:

диазепам по 5 мг, а лоразепам по 1 мг. Если выбрана адекватная доза, эффект проявляется в течение 1-2
дней. Более  специфическими  средствами  при  лечении  акатизии  являются  β-блокаторы, например
пропранолол.

Применение

Начало терапии

Перед  началом  терапии  следует  предупредить  больного  о  том, что  бензодиазепины  могут

вызывать  седативный  эффект. До  тех  пор  пока  больной  не  удостоверится, что  принимаемая  им  доза
препарата  безопасна, не  следует  заниматься  вождением  автомобиля  и  работать  со  сложным
оборудованием. Больного  следует  информировать, что  бензодиазепины  необходимо  принимать  на
пустой  желудок  и  не  использовать  одновременно  антацидные  препараты, так  как  пища  и  антациды
могут  ухудшать  всасывание. Проводить  лабораторные  анализы  перед  началом  терапии  не  требуется.
Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем
или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются
только  в  том  случае, если  имеются  абсолютные  медицинские  показания  и  другие  лекарственные
препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение
за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР являются буспирон
или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует
до проведения детоксикации.

При  кратковременной  терапии  ситуационной  тревоги  обычно  требуется  не  более 30 мг

диазепама  в  сутки  или  эквивалентное  количество  другого  препарата. Более  высокие  дозы  иногда
используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем
30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама,
или 0,25 мг  триазолама. Пожилым, как  правило, назначают  препараты  с  более  коротким  периодом
действия и в меньших дозах.

В  начале  анксиолитической  терапии  бензодиазепины  следует  назначать  в  более  низких  дозах

(например,  диазепам  по  2-5  мг  три  раза  в  день).  Это  позволяет оценить  чувствительность  больного  к
препарату  и  избежать  чрезмерной  седации. Затем  дозы  постепенно  увеличивают  до  появления
терапевтического  эффекта. При  использовании  препаратов  с  длительным  периодом  полувыведения
(например, диазепама, хлордиазепоксида  или клоразепата) дозы  следует  увеличивать  более  медленно,
поскольку  стабильная  концентрация  этих  препаратов  в  плазме  крови  устанавливается  только  через
нескольких дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепама)
можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В  дальнейшем  необходимо  оценивать  не  только  эффективность  препарата, но  и  побочные

эффекты. Больные  с  жалобами  на  чрезмерную  седацию  могут  почувствовать  улучшение  после
временного  снижения  дозировки. Со  временем  у  большинства  больных  развивается  адаптация  к
седативному  эффекту. Вследствие  того, что  седативный  эффект  развивается  при  более  высокой
концентрации  препарата  в  плазме  крови, чем  анксиолитический  эффект, состояние  больных  может
улучшаться, если  препарат  принимается  более  часто  и  в  меньших  дозах. Увеличение  частоты  приема
способствует  также  снятию  рецидивов  тревоги, которые  могут  возникать  в  промежутках  между
приемами  при  использовании  препаратов  кратковременного  действия, например  алпразолама.
Причиной  непереносимости  или  потери  эффективности  бензодиазепиновых  препаратов  могут  быть
фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами.
В  таком  случае  рекомендуется  перейти  на  препарат  с  другими  фармакокинетическими  параметрами
(например, заменить  алпразолам  клоназепамом). Альтернативный  подход — препарат  другого
химического  класса (например, буспирон  или  антидепрессанты  при  ГТР  или  антидепрессанты  при
паническом расстройстве).

Риск развития зависимости и симптомы отмены

Бензодиазепины  могут  вызывать  зависимость  с  риском  развития  тяжелых  клинических

симптомов  при  внезапном  прекращении  приема. Эти  симптомы  можно  условно  разделить  на  три
группы: а) рецидивы  основного  заболевания; б) синдром  отдачи (временное  возобновление  исходных

симптомов); в) синдром  отмены (рецидивы  основного  заболевания  плюс  новые  симптомы, такие  как
тахикардия  или  гипертензия). В  клинической  практике  эти  синдромы  в  значительной  степени
перекрываются  и  часто  возникают  одновременно. Чтобы  различать  эти  синдромы, надо  знать  их
природу и время возникновения.

Рецидивы

отражают потерю терапевтического эффекта и обычно не уменьшаются со временем.

Симптомы  рецидива  не  отличаются  от  симптомов  заболевания  до  начала  терапии. Рецидивы  часто
возникают  при  паническом  расстройстве. Обычная  тактика  при  возникновении  рецидивов —
возобновление терапии.

Симптомы  отдачи

возникают  вскоре  после  отмены  препарата  в  виде  первоначальных

симптомов (например, тревоги или бессонницы), но в более выраженной, чем до начала терапии, форме.
При  появлении  симптомов  отдачи  следует  либо  вести  наблюдение, если  симптомы  исчезают  быстро,
либо возобновить терапию, а затем снижать дозы бензодиазепинов более медленно. При использовании
некоторых  высокопотентных, коротко  действующих  соединений, таких  как  алпразолам  и  триазолам,
симптомы  отдачи  иногда  возникают  даже  во  время  поддерживающей  терапии, поскольку  в
промежутках между приемами уровень препарата в плазме крови достигает минимума. Если симптомы
отдачи, возникающие  в  промежутках  между  приемами  или  при  попытках  снизить  дозу  препаратов,
представляют  серьезную  проблему, можно  перейти  на  препарат  с  более  длинным  периодом
полувыведения.

Время появления

синдрома отмены

прямо зависит от периода полувыведения препаратов. Для

препаратов кратковременного действия это время составляет 1-2 дня после приема последней дозы; для
препаратов с длительным периодом полувыведения — 2-5 дней (хотя описаны случаи, когда симптомы
обнаруживались  позже — на 7-10-й  день). Синдром  отмены  усиливается  в  течение  нескольких  дней
после  возникновения  и  постепенно  исчезает  через 1-3 недели. В  отличие  от  рецидивов  и  симптомов
отдачи, синдром отмены включает симптомы, которых прежде не было у больного. Симптомы отмены
бензодиазепинов  включают  в  себя  тревогу, раздражительность, бессонницу, тремор, потливость,
снижение  аппетита, тошноту, диарею, расстройство  пищеварения, сонливость, утомляемость,
тахикардию, систолическую гипертензию, делирий и эпилептиформные припадки.

Риск  развития  зависимости  и, следовательно, симптомов  отдачи  и  отмены  возрастает  с

увеличением продолжительности терапии, дозы и силы действия препаратов. Вероятность появления и
тяжесть  симптомов  отдачи  и  отмены  зависят  также  от  периода  полувыведения  препарата. Эти
симптомы  возникают  чаще  и  обычно  более  выражены  при  приеме  препаратов  с  коротким  периодом
полувыведения. С точки зрения риска развития зависимости и синдрома отмены бензодиазепины можно
разделить на четыре группы:

1. Высокопотентные  препараты  с  коротким  периодом  действия: алпразолам, мидазолам,

лоразепам и триазолам.

2. Высокопотентные препараты с длительным периодом полувыведения — клоназепам. [К этой

группе можно также отнести отечественный препарат — феназепам. —

Прим. ред.

]

3. Низкопотентные препараты кратковременного действия: оксазепам и темазепам.
4. Низкопотентные  препараты  с  длительным  периодом  полувыведения: хлордиазепоксид,

клоразепат, диазепам, флуразепам, галазепам и квазепам. [Галазепам и квазепам не зарегистрированы в
России. —

Прим. ред.

]

Синдром  отмены  не  наблюдается  при  использовании  буспирона. Отсутствие  злоупотребления,

риска  развития  зависимости  и  симптомов  отмены  позволяют  использовать  буспирон  при  длительном
лечении ГТР.

Несмотря  на  то, что  все  бензодиазепины  могут  вызывать  зависимость, в  инструкциях  к

низкопотентным  препаратам  с  длительным  периодом  полувыведения  зависимость  упоминается  редко
(хотя ее развитие возможно при использовании слишком высоких доз препаратов). Кроме того, у этих
соединений  симптомы  отмены  и  отдачи  обычно  возникают  в  более  мягкой  форме  и  чаще  проходят
самостоятельно. Максимальная  вероятность  развития  зависимости  и  наиболее  выраженные симптомы
отмены  характерны  для  высокопотентных  бензодиазепинов  кратковременного  действия, таких  как
алпразолам, лоразепам и триазолам. Внезапное прекращение приема этих соединений может с высокой
вероятностью  привести  к  развитию  делирия  и  эпилептиформных  припадков. Помимо  этого  при
прекращении  приема  алпразолама, кроме  обычных  проявлений  отмены, возможно  развитие  тяжелой
дисфории и психотических симптомов. Поскольку эти симптомы нетипичны, не всегда просто выявить
причинно-следственную связь их развития с отменой алпразолама.

В  некоторых  случаях  отмена  алпразолама  облегчается  при  переходе  к  лечению  препаратами  с

большей  продолжительностью  действия, например  клоназепаму (см. следующий  раздел «Переход  с
алпразолама на клоназепам»). При этом используются эквивалентные дозы препаратов. По некоторым
данным, в  качестве  дополнительной  терапии  при  отмене  алпразолама  может  использоваться
карбамазепин. Хотя  в  отдельных  случаях  этот  подход  может  быть  успешным, в  большом
контролируемом исследовании его эффективность не подтвердилась.

Многие  седативные  средства, например  барбитураты, мепробамат, этанол, пропандиолы,

альдегиды, глутетимид, метиприлон  и  метаквалон  вызывают  перекрестную  устойчивость  к
бензодиазепинам. Буспирон  не  связывается  с  бензодиазепиновыми  рецепторами  и  не  может
использоваться для уменьшения симптомов отмены бензодиазепинов, этанола или барбитуратов.

Для  снижения  риска  развития  привыкания, симптомов  отдачи  и  отмены  бензодиазепинов  по

возможности  необходимо  использовать  низкопотентные  препараты  с  длительным  периодом
полувыведения (например, при  лечении  ГТР). Если  имеются  относительные  противопоказания  к
средствам  с  длительным  периодом  полувыведения (например, пожилой  возраст  или  чрезмерный
седативный  эффект), можно  использовать  низкопотентные  препараты  кратковременного  действия
(например, темазепам  для  лечения  бессонницы). Однако  следует  помнить, что  в  высоких  дозах  даже
низкопотентные  препараты  могут  вызывать  симптомы  отмены. Так  же  как  и  для  любого  другого
препарата, используемого  длительное  время, прекращение  приема  бензодиазепинов  лучше  проводить
постепенно. Наиболее опасны последствия внезапной отмены коротко действующих бензодиазепинов,
когда отмена проводится без консультации с лечащим врачом.

Переход с алпразолама на клоназепам

Несмотря  на  эквивалентную  эффективность  алпразолама  и  клоназепама  при  лечении

панического  расстройства, при  определенных  обстоятельствах  полезно  перевести  больного  с
алпразолама  на  клоназепам. Эти  обстоятельства  включают  в  себя  выраженные  рецидивы  тревоги  в
промежутках  между  приемами (симптомы  возобновляются  за  все  более  короткий  период  времени, и
ранняя утренняя тревога предшествует первому приему препарата), а также трудность сокращения дозы
и  отмены  алпразолама. Как  указывалось  ранее, оба  эти  обстоятельства  связаны  с  высокой  силой
действия  и  коротким периодом полувыведения  алпразолама. Переход  к клоназепаму помогает решить
эти клинические проблемы, поскольку клоназепам достаточно эффективен, чтобы заменить алпразолам,
но имеет более длинный период полувыведения (2-4 дня). Переход занимает приблизительно 1 неделю
(минимальное  время, необходимое  для  установления  постоянной  концентрации  клоназепама  в  плазме
крови) и сводится к следующему.

1. Клоназепам назначается в дозе, равной половине суточной дозы алпразолама, и принимается

два раза в сутки: рано утром и в середине дня.

2. Регулярный прием алпразолама прекращается, но в течение 7 дней можно при необходимости

продолжать прием алпразолама.

3. Через 7 дней прием алпразолама полностью прекращается.
4. Если через 7 дней требуется усилить терапию, дозы клоназепама еженедельно повышаются на

0,25-0,5 мг до восстановления эффективности.

Злоупотребление

Вопреки  общепринятому  мнению, оказывается, что  если  бензодиазепины  применяются  по

показаниям, случаи  злоупотребления  встречаются  достаточно  редко (т. е. больные  редко  повышают
дозировку  без  разрешения  врача  и  принимают  препараты  в  немедицинских  целях). Большинство
больных, злоупотребляющих  бензодиазепинами, злоупотребляют  также  и  другими  препаратами.
Больные, злоупотребляющие  средствами, угнетающими  ЦНС, могут  ежедневно  принимать  дозы,
эквивалентные  сотням  миллиграмм  диазепама. При  передозировке  необходима  детоксикация  в
стационарных  условиях. Для  детоксикации  используются  либо  фенобарбитал, либо  бензодиазепины  с
длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Применение в пожилом возрасте

Замедленный  метаболизм  препаратов  в  печени  и  повышенная  фармакодинамическая