Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

исследование, в  которых  продемонстрирована  большая  эффективность  клоназепама  по  сравнению  с
плацебо. Для  лечения  ОКР  лучше  использовать  кломипрамин  или  препарат  группы  СИОЗС  в
комбинации  с  поведенческой  психотерапией (см. главу 3). Если  достигнуть  полной  ремиссии  не
удается, дополнительно  можно  назначить  клоназепам. Буспирон  иногда  используется  в  качестве
дополнения  к  флуоксетину, однако  нет  достаточно  веских  обоснований  его  эффективности  в  этих
случаях.

Депрессия

Бензодиазепины как правило неэффективны при лечении большой депрессии, даже если тревога

является  основным  симптомом. Когда  алпразолам  впервые  был  введен  в  медицинскую  практику,
предполагалось, что у него имеется антидепрессивная активность. Однако последующие исследования и
клинический  опыт  не  подтвердили  это  предположение. Тем  не  менее, поскольку  депрессия  может
развиться  из  симптомов  тревоги  в  молодом  возрасте  или  тревога  может  явиться  причиной  развития
депрессивного  эпизода, транквилизаторы  способны  играть  определенную  роль  в  предотвращении  и
лечении депрессии (или смягчать стресс, который может ухудшать или ускорять развитие депрессии).
При  депрессивном  синдроме  транквилизаторы  можно  назначать  в  лучшем  случае  в  качестве
дополнительной терапии. Например, было показано, что при сочетанном использовании клоназепама и
флуоксетина, эффективность флуоксетина повышается.

Тревожная депрессия

Если  при  депрессии  ярко  выражены  тревожные  симптомы, то, пока  не  начали  действовать

антидепрессанты, можно  дополнительно  назначить  бензодиазепины (на 1-4 недели). Необходимо
подчеркнуть, что  бензодиазепины  не  могут  заменить  эффективной  антидепрессивной  терапии  и
больных следует готовить к краткосрочному использованию бензодиазепинов (см. главу 3). Депрессия
коморбидная  с  тревожным  расстройством, например  с  паническим  расстройством  или  социофобией
хуже  поддается  лечению. Предпочтительнее  в  этом  случае  использовать  препараты  из  нескольких
классов.

Депрессия с бессонницей

У  больных, страдающих  депрессивным  расстройством, часто  отмечаются  проблемы  со  сном.

Однако многие антидепрессанты с наиболее благоприятным профилем побочных симптомов (например,
СИОЗС, венлафаксин, дезипрамин, нортриптилин и бупропион) не обладают седативным  эффектом, а
иногда  сами  могут  вызывать  бессонницу (например, СИОЗС, бупропион  или  транилципромин). Для
лечения  бессонницы  при  депрессии  врач  может  использовать  два  пути: а) антидепрессант  с
выраженным седативным эффектом, например нефазодон или миртазапин (принимаемый в полной дозе
на  ночь) или  трициклические  антидепрессанты — доксепин  или  амитриптилин, обладающие
антихолинергическими и, возможно, сердечно-сосудистыми побочными эффектами; б) в дополнение к
антидепрессантам  временно  назначить  на  ночь  седативно-снотворные  препараты. Чаще  всего  в  этих
целях  используются  золпидем, залеплон, бензодиазепины  и  тразодон (50 мг  на  ночь; см  главу 3).
Продолжительность  их  использования, как  правило, ограничивается  временем  развития
терапевтического  эффекта  антидепрессантов (например, 1-3 недели). Более  длительное  применение
снотворного  или  дополнительное  назначение  тразодона  рекомендуется  в  том  случае, если  исходный
антидепрессант (например, флуоксетин) оказывает  хороший  терапевтический  эффект, но  в  качестве
побочного симптома вызывает бессонницу.

Бессонница

Бессонница  является  широко  распространенным  симптомом, причиной  которого  может  быть

целый  ряд  состояний. Перед  назначением  снотворного  препарата  в  симптоматических  целях  следует
тщательно  исследовать  характер  бессонницы. Необходимо  определить  начало, продолжительность  и
природу  нарушения  сна, изучить  соматический  и  психиатрический  анамнез, уделяя  особое  внимание
употреблению  медикаментозных  препаратов, кофеина, алкоголя  и  других  веществ, а  также  провести
общий  осмотр  и  оценить  психический  статус  больного. Хотя  бессонница  часто  рассматривается  как

идиопатический  процесс  или  как  реакция  на  кратковременное  стрессовое  воздействие, проблемы  со
сном  могут  быть  связаны  с  тяжелым  соматическим  или  психическим  заболеванием, например
депрессией  или алкоголизмом, или специфическим  нарушением сна (табл. 5.5). Бессонница в  течение
нескольких  дней  чаще  всего  вызывается  болями, ситуационной  тревогой, стрессом  или  применением
наркотических  или  лекарственных  препаратов. Бессонница, длящаяся  более 3 недель, скорее  всего
представляет собой вторичное проявление соматического или психического заболевания.

Таблица 5.5. Причины бессонницы

Соматические заболевания

Боль
Нарушения дыхания, например хронический кашель или пароксизмальная ночная одышка
Ночная стенокардия
Гипертиреоз
Эзофагальный рефлюкс, диарея и другие нарушения пищеварения
Никтурия

Бессонница, связанная с приемом лекарственных средств и алкоголя

Хронический алкоголизм
Прием алкоголя перед сном
Употребление кофеина и других психостимуляторов
Прекращение приема алкоголя, успокаивающих препаратов или наркотиков
Прекращение приема снотворных препаратов
Акатизия, вызванная нейролептиками
Прием СИОЗС, бупропиона** или транилципромина*

Психические заболевания

Депрессия
Мания
Тревожные расстройства (включая посттравматическое стрессовое расстройство)
Дементные расстройства, особенно сопровождаемые делирием

Специфические нарушения сна

Апноэ во сне (обструктивное или центральное)
Ночная миоклония
Синдром беспокойных ног

Бессонница, связанная с окружающей обстановкой

Изменение обстановки сна
Стрессовые ситуации
Беспокойство по поводу засыпания
Перелеты со сменой часовых поясов

Идиопатическая бессонница

* — Транилципромин является необратимым ингибитором МАО, не зарегистрированным в России. Все
препараты этого механизма действия способны вызывать бессонницу. —

Прим. ред.

**

— Бупропион — антидепрессант  с  преимущественно  дофаминергическим  влиянием, в  силу  этого

обладающий выраженным психостимулирующим компонентом действия, в России не зарегистрирован.
—

Прим. ред.

Для  эффективного  симптоматического  лечения  кратковременной  бессонницы  применяют

золпидем, залеплон [Залеплон  не  зарегистрирован  в  России. В  России  имеется  препарат  зопиклон
(имован). —

Прим. ред.

], бензодиазепины  и  тразодон. Однако  данные  препараты  следует  назначать

только после следующих мероприятий общего характера:

1. Больному  рекомендуется  прекратить  принимать  на  ночь  алкоголь  или  психостимуляторы,

например кофеин.

2. Следует отменить препараты, принимаемые не по назначению врача или в завышенных дозах.
3. Больной не должен спать днем.
4. В спальне должно быть достаточно темно и тихо.
5. Важно постараться выявить и устранить возможные стрессовые факторы.

6. Не  следует  проявлять  чрезмерную  озабоченность  по  поводу  сна, поскольку  это  может

усиливать бессонницу.

Бензодиазепины  следует  назначать  в  малых  дозах  и  принимать  не  более 2 недель. При

продолжительной  бессоннице, для  которой  не  выявлено  первичных  соматических  или  психических
причин, бензодиазепины  можно  принимать  более  длительно, но  при  этом  необходимо  сопоставить
преимущества (эффективность) и недостатки (риск развития зависимости, психомоторных нарушений и
эмоциональной нестабильности) терапии.

Основное  преимущество  снотворных  препаратов — уменьшение  фрагментации  ночного  сна.

Бензодиазепины обладают целым  рядом  эффектов, которые сложно интерпретировать: они подавляют
парадоксальную (REM) фазу  сна, удлиняют  интервалы  между  парадоксальными  фазами, удлиняют 2
фазу  сна  и  укорачивают 1, 3 и 4 фазы. Флуразепам, темазепам, триазолам, квазепам, эстазолам
[Квазепам, эстазолам  не  зарегистрированы  в  России. —

Прим. ред.

] и  небензодиазепиновый  препарат

золпидем  предназначены  специально  для  лечения  бессонницы, хотя, как  уже  говорилось, у
бензодиазепиновых  снотворных  нет  особенностей, принципиально  отличающих  их  от  других
бензодиазепиновых препаратов, например от диазепама. За пределами Соединенных Штатов в качестве
снотворных используются и другие бензодиазепиновые препараты, например бротизолам, лопразолам,
лорметазепам [Бротизолам, лопразолам, лорметазепам не зарегистрированы в России. —

Прим. ред.

] и

нитразепам. Небензодиазепиновый  препарат  золпидем  практически  не  меняет  нейрофизиологическую
структуру  сна. Возможно, это  связано  с  профилем  его  взаимодействия  с  бензодиазепиновыми
рецепторами. [Это же касается препарата зопиклон (имован), разрешенного к применению в России. —

Прим. ред.

]

Стандартная  доза  флуразепама, вызывающая  снотворный  эффект  у  здоровых  взрослых,

составляет 30 мг, хотя  в  некоторых  случаях  достаточно 15 мг. Учитывая  риск  кумуляции, пожилым
больным  не  следует  принимать  флуразепам  и  квазепам  дольше  нескольких  дней. В  этом  случае
предпочтительнее  прием  темазепама  по 15 мг. Триазолам  принимается  на  ночь  по 0,125-0,25 мг (у
пожилых  —  по  0,125  мг).  Золпидем  выпускается  в  таблетках  по  10  мг,  но  пожилым  и  некоторым
взрослым достаточно принимать половинную дозу.

При  выборе  бензодиазепинового  препарата  важную  роль  играют  два  фактора — быстрота

действия и период полувыведения. Для больных, жалующихся на плохое засыпание, особенно важным
является фактор скорости действия препарата. Быстродействующие препараты диазепам и флуразепам
достигают  максимальной  концентрации  в  плазме  крови  через 0,5-1,0 час  после  приема. Триазолам
(максимальный  уровень — через 1,3 часа) и  квазепам (через 1,5 часа) всасываются  со  средней
скоростью. Темазепам  действует  медленно, достигая  максимальной  концентрации  только  через 3 часа
после  приема, поэтому он  менее пригоден  для бессонницы  с затрудненным  засыпанием и  его следует
принимать за час до отхода ко сну. Для лучшего всасывания все бензодиазепиновые препараты следует
принимать на пустой желудок.

Другой  важный  фактор  при  выборе  бензодиазепинов  —  период  полувыведения.  При

метаболизме  флуразепама  образуется  долгоживущий  метаболит N-дезалкилфлуразепам (рис. 5.2),
который достигает максимальной концентрации примерно через 10 часов после приема препарата. Если
флуразепам  принимается  на  ночь  в  течение  двух  недель, этот  метаболит, период  полувыведения
которого составляет 50-160 часов (у пожилых более 200 часов), накапливается в концентрациях, в 7-8
раз  превосходящих  его  максимальную  концентрацию  при  однократном  приеме. Несмотря  на  то, что
лишь 3,5% N-дезалкилфлуразепама  находится  в  свободном  состоянии (не  связан  с  белком), через 2
недели  он  вносит  значительный  вклад  в  фармакодинамическую  активность. При  частом  приеме  этот
метаболит может составлять большую часть от общей концентрации препарата в плазме крови.

У  препаратов  с  длительным  периодом  полувыведения  есть  два  преимущества: они  могут

предотвращать раннее пробуждение и уменьшать дневную тревогу. Однако возможны такие побочные
явления, как  остаточная  дневная  сонливость, когнитивные  нарушения  и  взаимодействия  с  другими
средствами, угнетающими  ЦНС, например  с  этиловым  спиртом. С  возрастом  накопление препарата  в
организме  усиливается, и  может  развиваться  интоксикация  или  делирий. Поэтому  пожилым  не
рекомендуется  многократно  принимать  препараты  с  длительным  периодом  полувыведения, такие  как
флуразепам, квазепам или диазепам.

Бензодиазепины  кратковременного  действия  не  кумулируют  в  организме, но  после  их  отмены

бессонница может возобновляться, особенно если данные препараты (например, триазолам, алпразолам
или  лоразепам) принимались  несколько  ночей  подряд. При  этом  минимальный  период, необходимый
для  появления  симптомов  отмены, может  составлять  всего  несколько  дней. Симптомы  отмены  могут

возникать при приеме на ночь 0,5 мг триазолама и реже при приеме 0,25 мг. В первую или вторую ночь
после отмены бензодиазепинов кратковременного действия больные отмечают трудности с засыпанием,
а  общее  время  бодрствования  может  увеличиваться. В  первую  ночь  после  отмены  триазолама,
принимаемого  по 0,5 мг, общая  продолжительность  сна  может  сократиться  на 25%. Такой  рецидив,
ошибочно  принятый  за  возобновление  хронической  бессонницы, может  стимулировать  длительное
применение бензодиазепинов и усиливать риск развития зависимости. Кроме рецидивов, возникающих
после отмены препарата, триазолам вследствие очень короткого периода полувыведения может вызвать
нарушение сна в течение ночи, например раннее пробуждение и симптомы тревоги по утрам. Побочные
эффекты  могут  возобновляться, даже  если  триазолам  был  изначально  неэффективен  для  лечения
бессонницы. При приеме  темазепама  и  препаратов  с длительным  периодом  полувыведения, например
флуразепама, рецидивы  бессонницы  встречаются  реже: не  раньше  чем  на 4-10 ночь  после  отмены
препарата. Предполагалось, что  бессонница  будет возобновляться  при приеме  золпидема  и залеплона,
препаратов  с  коротким  периодом  полувыведения. Однако, благодаря  большей  селективности  этих
препаратов, рецидивы бессонницы возникают реже, чем ожидалось.

Барбитураты, такие  как  секобарбитал, фенобарбитал  и  амобарбитал, а  также  родственные  им

соединения  глутетимид  и  этхлорвинол  не  применяют  для  лечения  бессонницы, поскольку  они  могут
вызывать  зависимость  и  опасны  при  передозировке. [В  России  зарегистрирован  и  довольно  широко
используется  в  общей  практике  препарат  Реладорм, представляющий  собой  комбинацию
циклобарбитала (100 мг) и  диазепама (10 мг). —

Прим. ред.

] Среди  барбитуратоподобных препаратов

наиболее  безопасным  считается  хлоралгидрат. Случаи  злоупотребления  им  относительно  редки. Этот
препарат до сих пор используется некоторыми врачами как альтернатива бензодиазепинам. У больных с
резистентностью  к  бензодиазепинам, злоупотреблением  алкоголем  или  седативно-снотворными
препаратами  в  анамнезе  иногда  используются  седативные  антигистаминные  препараты. Однако  по
сравнению  с  бензодиазепинами  они  менее  эффективны  для  улучшения  засыпания, вызывают
заторможенность  и  антихолинергические  побочные  эффекты  в  течение  дня. Чаще  всего  используется
дифенилгидрамин (димедрол) по 50 мг (от 25 до 100 мг). Период  полувыведения  этого  препарата
находится  в  диапазоне 3,4-9,3 часа. Гидроксизин (атаракс) с  периодом  полувыведения 7-20 часов  и
доксиламин (донормил) с периодом  полувыведения 4-12 часов  также иногда  используются  в  качестве
снотворных. Все  седативные  антигистаминные  препараты  обладают  сильным  холинолитическим
действием. Следует  соблюдать  осторожность  при  их  сочетании  с  другими  антихолинергическими
соединениями, а  также  при  применении  у  пожилых  больных. Седативные  трициклические
антидепрессанты амитриптилин и доксепин, а также нетрициклический препарат тразодон также могут
применяться при лечении первичной бессонницы, но в меньших дозах, чем при лечении депрессии. По
сравнению  с  бензодиазепинами, их  эффективность  и  развитие  тахифилаксии [Тахифилаксия —
снижение  терапевтического  эффекта  при  повторном  приеме  препарата (близко  к  понятию  феномена
адаптации). —

Прим. ред.

] изучены  плохо, однако  обнаружено, что  их  применение  безопасно  при

бессоннице  с  апноэ. Недостатками  трициклических  антидепрессантов  являются  сильная
антихолинергическая активность, опасность передозировки и кардиотоксические явления (см. главу 3).
В  некоторых  исследованиях  было  показано, что  тразодон  эффективнее  плацебо  при  лечении
бессонницы, вызванной  СИОЗС  или  бупропионом. Седативные  антидепрессанты  миртазапин  и
нефазадон эффективны при бессоннице, сопровождающей депрессию.

Алкогольная абстиненция

Благодаря  своей  эффективности  и  безопасности, бензодиазепины  рассматриваются  как

препараты  выбора  при  лечении  алкогольной  абстиненции. Эффект  основан  на  конкурентном
блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Механизм действия

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК-А рецепторов. При длительном

употреблении  больших  доз  этанола (или  барбитуратов, или  бензодиазепинов) наблюдается  снижение
чувствительности  ГАМК-А  рецепторов (механизм  развития  устойчивости  и  зависимости). При
внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК —
основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому это состояние проявляется тревогой, бессонницей,
ажитированным  делирием  и  эпилептиформными  припадками. Повышая  чувствительность  ГАМК-А

рецепторов  к  ГАМК, бензодиазепины  восстанавливают  нормальные  процессы  торможения  в  ЦНС.
Детоксикация  бензодиазепиновыми  препаратами, по-видимому, основана  на  этом  механизме  и
позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-ергической системы.

Клинические показания

При  лечении  алкогольной  абстиненции  бензодиазепины  помогают  устранить  тревогу,

возбуждение, бессонницу, вегетативные  симптомы  и  предотвратить  развитие  судорожных  припадков.
Кроме того, больные, принимающие бензодиазепины, становятся более спокойными и, следовательно,
более  вероятно, что они закончат  детоксикацию. Адекватная  бензодиазепиновая терапия может  также
предотвратить развитие такого потенциально опасного для жизни состояния, как алкогольный делирий.
Поэтому  применение  бензодиазепинов  особенно  важно  у  больных  с  высоким  риском  развития
алкогольного  делирия, включая  больных  с  соматическими  осложнениями, нарушением  питания,
дегидратацией  или  алкогольным  делирием  в  анамнезе. При  развитии  делирия  бензодиазепины
действуют как седативные препараты.

Как  только  поставлен  диагноз  алкогольной  абстиненции, необходима  активная  терапия

гипертензии, тахикардии, тремора, возбуждения  и  других  объективных  признаков  абстиненции.
Желательно  как  можно  скорее  достигнуть  седации, не  вызывая  при  этом  чрезмерной  сонливости  у
больного. При адекватной дозировке все бензодиазепины могут применяться для лечения алкогольной
абстиненции. Больных с дисфункцией печени следует лечить либо оксазепамом, либо лоразепамом. Эти
коротко действующие бензодиазепины метаболизируются в процессе глюкуронизации (метаболический
путь, который  сохраняется  при  заболеваниях  печени) и  не  образуют  активных  метаболитов. Другим
больным, вероятно, лучше  назначать  бензодиазепины  с  длительным  периодом  полувыведения,
например  хлордиазепоксид  или  диазепам, поскольку  при  приеме  этих  препаратов  возможность
возобновления  симптомов  в  промежутках  между  приемами  минимальна. Кроме  того, препараты
пролонгированного действия обычно легче отменить, чем препараты кратковременного действия.

Дозировка

Дозировку бензодиазепинов следует по возможности регулировать в соответствии с динамикой

клинического  состояния, поскольку  дозы, вызывающие  седативный  эффект, индивидуально  сильно
различаются. Например, некоторым больным в первые сутки требуется 2000 мг хлордиазепоксида, а у
других  больных  при  приеме 200 мг  препарата  может  развиться  чрезмерный  седативный  эффект.
Обычно  при  лечении  симптомов  абстиненции  достаточно 25-100 мг  хлордиазепоксида  или 5-20 мг
диазепама каждые 4 часа.

Другие препараты, применяемые при абстиненции

Эффективным дополнением к бензодиазепинам при лечении алкогольной абстиненции является

β-адреноблокатор атенолол (см. главу 6). Доказано, что β-адреноблокаторы не могут использоваться как
самостоятельные  детоксицирующие  агенты, из-за  отсутствия  влияния  на  бензодиазепиновые
рецепторы.

По  данным  предварительных  исследований, при  лечении  алкогольной  абстиненции  может

применяться  карбамазепин (см. главу 4). Нейролептики  не  могут  заменить  бензодиазепины.
Высокопотентные  нейролептики (например, галоперидол 5 мг) можно  использовать  для  купирования
психомоторного  возбуждения и агрессии, а также при лечении слуховых, зрительных или тактильных
галлюцинаций, вызванных  отменой  алкоголя. Однако  для  коррекции  других  симптомов  алкогольной
абстиненции  требуются  бензодиазепины. Применения  низкопотентных  нейролептиков, например
хлорпромазина  и  тиоридазина, при  лечении  абстинентного  синдрома  лучше  избегать, поскольку  они
снижают судорожный порог и могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Алкогольный делирий

При  развернутой  картине  алкогольного  делирия  с  гипертензией, лихорадкой  и  бредом  терапия

может  представлять  определенные  трудности. Алкогольный  делирий  является  неотложным
медицинским  состоянием, поскольку  связан  с  риском  для  жизни. Желательно  поместить  больного  в