Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

чувствительность  обуславливают  необходимость  осторожного  назначения  бензодиазепинов  пожилым
больным. В  целом  наиболее  безопасны  бензодиазепины  кратковременного  действия, особенно  те,
которые  метаболизируются  путем  глюкуронизации (лоразепам, темазепам  и  оксазепам). При
исследовании больных старше 65 лет было выявлено, что бензодиазепины с периодом полувыведения
более 24 часов (в  отличие  от  препаратов  с  коротким  периодом  полувыведения) повышают  риск
переломов  бедра  на 70% по  сравнению  с  больными, не  получающими  психотропные  препараты.
Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно
учитываться  при  дифференциальной  диагностике  делирия  или  быстрого  нарастания  мнестико-
интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте.

Применение при беременности

Ранние  сообщения, связывающие  применение  диазепама  с  развитием  расщелины  губы  и

расщелины  неба  у  новорожденных, не  подтвердились. С  другой  стороны, нет  исследований,
демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно
были  опубликованы  случаи  задержки  роста  плода  при  внутри- и  внематочной  беременности,
дисморфизма  и  дисфункции  ЦНС, но  эти  данные  ставятся  под  сомнение  пристрастным  выбором
больных  и  недостаточным  исследованием  действия  других  психотропных  препаратов. Хотя
тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на
ранних сроках беременности (расщелина неба обычно зарастает к 10-й неделе). Исключения составляют
те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Побочные эффекты и токсичность

В отличие от некоторых нейролептиков  и антидепрессантов бензодиазепины оказывают слабое

действие  на  вегетативную  нервную  систему  и, следовательно, не  влияют  на  артериальное  давление,
пульс и сердечный ритм. Бензодиазепины могут вызывать замедление и снижение амплитуды β-ритма
на электроэнцефалограмме, что не имеет клинического значения.

Седация и нарушение выполнения психомоторных тестов

Утомляемость  и  сонливость  являются  наиболее  частыми  побочными  эффектами

бензодиазепиновых препаратов. Кроме того, отмечается нарушение памяти и запоминания, моторных и
других  когнитивных  функций. Развитие  данных  побочных  эффектов  зависит  от  дозировки,
одновременного  использования  других  соединений, особенно  средств, угнетающих  ЦНС, в  том  числе
алкоголя, а  также  индивидуальной  реактивности  больного. При  многократном  приеме, который
необходим  при  лечении  тревожного  расстройства, у  большинства  больных  развивается  адаптация  к
седативному  эффекту. Существует  предположение, что  люди, принимающие  бензодиазепиновые
препараты, чаще  попадают  в  автомобильные  катастрофы. Однако  вполне  возможно, что  основным
фактором  является  как  раз  то  состояние (например, тревога, бессонница), для  лечения  которого
используются  бензодиазепины. Интерпретация  результатов  лабораторных  тестов, оценивающих
внимание, интеллектуальные  способности, когнитивные  функции  и  способности  к  вождению
автомобиля, представляет значительные трудности в отношении реальных жизненных ситуаций.

Влияние на память

При  однократном  введении  бензодиазепины  могут  вызывать  транзиторную  антероградную

амнезию. Этот  эффект  не  связан  с  развитием седации. Специфически  нарушается  запоминание  новой
информации. Риск  развития  антероградной  амнезии  повышается  при  одновременном  употреблении
алкоголя. Антероградная  амнезия  может  быть  полезна  при  предоперационном  введении
бензодиазепинов. Однако в большинстве случаев антероградная амнезия нежелательна. Наиболее часто
нарушения памяти вызывают высокопотентные короткодействующие препараты (например, триазолам).
Описаны случаи  серьезной  амнезии  у путешественников, которые использовали  триазолам в  качестве
снотворного при длительных перелетах. Вместе с тем, редукция тревоги (например, перед публичными

выступлениями) может улучшать воспроизведение сведений, хранящихся в долговременной памяти.

Парадоксальные реакции

Опубликованы  сообщения  о  парадоксальных  реакциях  при  приеме  бензодиазепинов

(дезингибирующий  эффект), в  частности  о  вспышках  гнева  или  агрессии  у  больных, принимающих
хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам  или  клоназепам. Дезингибирующее  действие  может
обнаруживаться  при  приеме  любого  бензодиазепинового  производного, однако  низкопотентный,
медленно всасывающийся препарат оксазепам реже вызывает этот эффект. По мнению многих врачей,
парадоксальные реакции чаще всего возникают у больных с личностными расстройствами и вспышками
агрессии  в  анамнезе. Если  парадоксальное  возбуждение  возникает  у  больных, получающих
бензодиазепиновую  терапию  в  палате  реанимации  или  в  стационаре, для  его  купирования  часто
оказывается достаточным внутримышечное введение 5 мг галоперидола.

Депрессия

Все бензодиазепины могут способствовать возникновению или усилению депрессии. Вызывают

ли  они  депрессию  или  просто  неспособны  предотвратить  ее  развитие — неизвестно. При  появлении
депрессии  имеет  смысл  не  только  снизить  дозировку  или  прекратить  прием  бензодиазепинов, но  и
назначить  антидепрессанты. Если  депрессия  возникает  во  время  терапии  панического  расстройства,
терапию  бензодиазепиновыми  препаратами  следует  дополнять, а, возможно, и  заменять
антидепрессантами.

Передозировка

Передозировка  бензодиазепинов  достаточно  безопасна  и  редко  заканчивается  летальным

исходом. Однако  при  комбинации  бензодиазепинов  с  другими  средствами, угнетающими  ЦНС
(например, этанолом, барбитуратами или наркотиками), передозировка может быть смертельна. Тем не
менее, опубликовано  несколько  сообщений  о  смертельной  передозировке  мощных  бензодиазепинов,
например триазолама (Sunter et al., 1988). Эти наблюдения сложно интерпретировать, поскольку в ряде
случаев имел место сочетанный прием алкоголя или других препаратов. Благодаря замене барбитуратов
и  аналогичных  соединений  бензодиазепинами  число  смертельных  отравлений  снотворными
значительно снизилось.

Лечение  передозировки  бензодиазепинов  включает стимуляцию рвоты, промывание  желудка, а

также  поддержание  дыхания  и  сердечной  деятельности  больных, находящихся  в  ступорозном  или
коматозном  состоянии. При  лечении  передозировки  бензодиазепинов  используют  их  антагонист
флумазенил. У  больных  с  зависимостью  этот  препарат  аналогично  налоксону  у  опийных  наркоманов
может ускорять развитие синдрома отмены.

Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами

Значимые  фармакокинетические  взаимодействия  бензодиазепинов  с  другими  препаратами

отмечаются  редко, но  иногда  все  же  могут  иметь  место (табл. 5.6). Прием  бензодиазепинов  вместе  с
алкоголем  обычно  вызывает  слабое  или  умеренное  угнетение  ЦНС. Одновременная  передозировка
бензодиазепинов и этанола может привести к летальному исходу.

Таблица 5.6. Взаимодействие бензодиазепинов с другими препаратами

Ухудшение всасывания

Антациды

Угнетение ЦНС

Антигистаминные препараты
Барбитураты и их аналоги
Циклические антидепрессанты

Этанол

Повышение  концентрации  бензодиазепинов  в  плазме  крови

(конкуренция  за  микросомальные

ферменты; отсутствие  действия  или  слабое  действие  при  применении  лоразепама, оксазепама  и
темазепама)

Циметидин
Дисульфирам
Эритромицин
Эстрогены
Изониазид
СИОЗС

Снижение концентрации бензодиазепинов в плазме крови

Карбамазепин (возможно, и другие противоэпилептические препараты)

Литература

Фармакокинетика

Greenblatt DJ, Harmatz JS, Englehardt N, et al. Pharmacokinetic determinants of dynamic differences

among three benzodiazepine hypnotics.

Arch Gen Psychiatry

 1989; 46:326.

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J. Slow absorption of intramuscular chlordiazepoxide.

N Engi J

Med

 1974; 291:1116.

Saizman C, Shader RI, Greenblatt DJ, et al. Long vs. short half-life benzodiazepines in the elderly.

Arch

Gen Psychiatry

 1983; 40:293.

Scavone JM, Greenblatt DJ, Shader RI. Alprazolam kinetics following sublingual and oral

administration.

J Clin Psychopharmacol

 1987; 7:332.

Механизм действия

Levitan  ES,  Schofield  PR,  Burt  DR,  et  al.  Structural  and  functional  basis  for  GABA

A

 receptor

heterogeneity.

Nature

 1988; 335:76.

Pritchett  DB,  Sontheimer  H,  Shivers  B,  et  al.  Importance  of  a  novel  GABA

A

 receptor subunit for

benzodiazepine pharmacology.

Nature

1989; 338:582.

Показания

Тревога

Davidson JRT, Potts N, Richichi E, et al. Treatment of social phobia with clonazenam and placebo.

J

Clin Psychopharmacol

 1993; 13:423.

Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety

disorders: II. Efficacy in anxious outpatients.

Arch Gen Psychiatry

 1986; 43:79.

Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, et al. Clinical and medication outcome after short-term alprazolam

and behavioral group treatment in panic disorder.

Arch Gen Psychiatry

 1989; 46:993.

Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without

agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance.

J Clin Psychopharmacol

 1997;

17:390.

Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of

clonazepam and alprazolam for panic disorder.

J Clin Psychiatry

 1991; 52:69.

Депрессия

Lipman RS, Covi L, Rickels K, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety

disorders: I. Efficacy in depressed outpatients.

Arch Gen Psychiatry

 1986; 43:68.

Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in

outpatients with major depression.

Arch Gen Psychiatry

 1987; 44:862.

Бессонница

Dement WC. The proper use of sleeping pills in the primary care setting.

J Clin Psychiatry

 1992; 53:50.

Gillin JC, Byerly WF. The diagnosis and management of insomnia.

N Engl J Med

 1990; 332:239.

Gillin JC, Spinweber CL, Johnson LC. Rebound insomnia: a critical review.

J Clin Psychopharmacol

1989; 9:161.

Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis

of treatment efficacy.

Am J Psychiatry

1994; 151:1172.

Nishino S, Dement WC. Neuropharmacology of sedative-hypnotics and central nervous system

stimulants is sleep medicine.

Psychiatr Clin North Am Annu Drug Ther

 1998; 5:85.

Алкогольная абстиненция

Saitz  R,  Mayo-Smith  MF,  Robert  MS,  et  al.  Individualized  treatment  for  alcohol  withdrawal:  a

randomized double-blind controlled trial.

JAMA

1994; 272:519.

Применение клоназепама при мании

Aronson ТА, Shukia S, Hirschkowitz J. Clonazepam treatment of five lithium-refractory patients with

bipolar disorder.

Am J Psychiatry

1989; 146:77.

Sachs  GA,  Rosenbaum  JF,  Jones  L.  Adjunctive  clonazepam  for  maintenance  treatment  of  bipolar

disorder.

J Clin Psychopharmacol

 1990; 10:42.

Применение бензодиазепинов при психотических расстройствах

Modell JG, Lenox RH, Weiner S. Inpatient clinical trial of lorazepam for the management of manic

agitation.

J Clin Psychopharmacol

 1985; 5:109.

Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal.

Am J Psychiatry

 1991; 148:714.

Кататония

Salam SA, Pillai AK, Beresford TP. Lorazepam for psychogenic catatonia.

Am J Psychiatry

 1987;

144:1082.

Применение

Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of

panic disorder.

J Clin Psychopharmacol

1987; 7:175.

Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use.

J Clin

Psychopharmacol

 1988; 8:161.

Токсичность

Scharf MB, Khosla N, Brocker N, et al. Differential amnestic properties of short- and long-acting

benzodiazepines.

J Clin Psychiatry

 1984; 45:51.

Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of fatal triazolam poisoning.

BMJ

 1988; 297:719.

Зависимость и злоупотребление

American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Washington, DC:

American Psychiatric Association

, 1990.

Ciraulo  DA,  Sands  BF,  Shader  RI.  Critical  review  of  liability  for  benzodiazepine  abuse  among

alcoholics.

Am J Psychiatry

 1988; 145:1501.

Sellers EM, Schneiderman JF, Romach MK, et al. Comparative drug effects and abuse liability of

lorazepam, buspirone, and secobarbital in nondependent subjects.

J Clin Psychopharmacol

 1992; 12:79.

Weintraub  M,  Singh  S,  Byrne  L,  et  al.  Consequences  of  the  1989  New  York  State  triplicate

benzodiazepine prescription regulations.

JAMA

1991; 266:2392.

Отмена препаратов

Fyer AJ, Liebowitz MR, German JM, et al. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients.

Am J Psychiatry

 1987; 144:303.

Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a

discontinuation program.

Am J Psychiatry

 1991; 148:757.

Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, et al. Relapse and rebound following discontinuation of

benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam.

Am J Psychiatry

 1989; 146:860.

Применение в пожилом возрасте

Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk

of hip fracture.

JAMA

 1989; 262:3303.

Применение в детском возрасте

Laegrid L, Olegard R, Wahlstrom J, et al. Abnormalities in children exposed to benzodiazepines in

utero.

Lancet

 1987; 1:108.

Rosenberg  L,  Mitchell  AA,  Parsells  JL,  et  al.  Lack  of  relation  of  oral  clefts  to  diazepam  use  during

pregnancy.

N Engi J Med

 1983; 309:1282.

Буспирон

Grady ТА, Pigott ТА, L'Heureux F, et al. Double-blind study of adjuvant buspirone for fluoxetine-

treated patients with obsessive-compulsive disorder.

Am J Psychiatry

 1993; 150:819.

Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics.

Arch Gen

Psychiatry

 1994; 51:720.

Глава 6. Другие  лекарственные  средства: психостимуляторы, β-адреноблокаторы,

клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин

Психостимуляторы

Большое  число  разнообразных  соединений (например, кофеин  и  стрихнин) могут  оказывать

стимулирующее  влияние  на  центральную  нервную  систему (ЦНС). Однако  в  психиатрии  нашли
применение  только  симпатомиметические  амины, прототипом  которых  является  амфетамин. Впервые
амфетамин был использован в 30-е годы как бронходилататор и дыхательный аналептик. До 50-х годов
психостимуляторы применялись для лечения депрессии; после они были вытеснены трициклическими
антидепрессантами и ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО).

Возможность  развития  привыкания, психологической  зависимости  и  злоупотребления

ограничивает  клиническое  применение  психостимуляторов. В 70-е  годы  Управление  по  контролю  за
качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) включило эти препараты в список II —
препараты  ограниченного  использования. В  настоящее  время  они  разрешены  только  для  лечения
синдрома  нарушения  внимания  с  гиперактивностью (СНВГ) и  нарколепсии. [В  России  применение
амфетаминов  по  этим  показаниям  не  разрешено. —

Прим. ред.

] Большой  опыт  применения

психостимуляторов у детей, подростков, а недавно и у взрослых с СНВГ убеждает в их эффективности
и  безопасности  для  больных, которые  ранее  не  злоупотребляли  лекарственными  препаратами.
Действительно, при  сравнительном  исследовании  детей  с  СНВГ, принимающих  и  не  принимающих
психостимуляторы, показано, что  прием  психостимуляторов  предотвращает  развитие  лекарственного
злоупотребления  в  подростковом  возрасте. Психостимуляторы  также  применяются  по  другим