ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 22.01.2021
Просмотров: 418
Скачиваний: 2
-эстеразы (вызывают гидролиз).
Синтетические реакции биотрансформации — реакции присоединения к ЛС (ксенобиотику) какой-либо дополнительной частицы. Это — ацетилирование, метилирование и конъюгирование с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином, глутатионом и глутамином. Эти процессы идут, главным образом, в печени.
ЛС могут не только изменяться сами, но, изменяя активность ферментов, изменять биотрансформацию других ЛС, метаболизм которых связан с этим ферментом.
Сделать это можно через индукцию или репрессию генов (экстенсивный путь), через деградацию/активацию ферментов, через торможение/ускорение выведения конечных продуктов ферментативных реакций, которые по закону обратной связи тормозят (ускоряют) продукцию первого фермента в ферментативной цепочке, т.е. цитохрома Р-450 (интенсивный путь).
Ингибиторы немикросомальных ферментов: ацетилхолинэстеразные вещества: параоксон; ингибиторы МАО: ниаламид, моклобелид, пирлиндол (пиразидол); ингибиторы ЦОГ (все НПВП), ФДЭ, ксантиноксидаз и др.
Биотрансформация ЛС в активные метаболиты
|
Исходное ЛС |
Активный метаболит |
|
Аллопуринал |
Аллоксантин |
|
Амидопирин |
Диметилнитрозамин |
|
Амитриптилин |
Нортриптилин |
|
Ацетилсалициловая к-та |
Салициловая к-та |
|
Бутадион |
Оксифенбутазон |
|
Диазепам |
Дезметилдиазепам |
|
Кодеин |
Морфин |
|
Кортизон |
Гидрокортизон |
|
Лидокаин |
Ксилидин |
|
Метилдопа |
Метилнорадреналин |
|
Нокаинамид |
N-ацетилновокаинамид |
|
Пропранолол |
N-оксипропранолол |
|
Спиронолактон |
Канренон |
|
Хлордиазепоксид |
Дезметилхлордиазепоксид |
Кумуляция – [лат. = скопление, накопление] – суммарное действие ЛС. Кумуляция возникает всегда, когда интервал между введением ЛС меньше, чем четыре периода полувыведения.
Общепринятый показатель кумуляции - Fc – фактор кумуляции.
Fc = 1/Dx, где Dx – доля дозы, выведенная за период между повторными введениями ЛС, т.е. Т ½.
Пример: ЛП вводится через интервал равный одному Т½.
За это время концентрация ЛП в крови снизится в 2 раза. В этом случае: Fc = 1/ (1:2) = 2.
ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) как наука — раздел КФ, изучающий фармакологические эффекты ЛС и механизмы их развития.
Механизмы действия ЛС – изменение интенсивности (но не характера) физиологических и патофизиологических процессов в микро- и макроорганизмах.
Характер действия ЛС: местное, резорбтивное; обратимое, необратимое; главное, побочное; прямое, опосредованное; б/цидное, б/статическое.
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ В УСЛОВИЯХ ПАТОЛОГИИ
Гипоксия - аналептики (цититон, лобелин) теряют свою активность по мере её нарастания. Назначение же более высоких доз может вызвать угнетение дыхательного центра.
Сдвиг рН среды в кислую сторону - увеличивает реабсорбцию нитрофуранов, возникает опасность кумуляции.
В кислой моче активны: нитрофураны, пенициллин, триметоприм.
В щелочной моче активны: левомицетин, эритромицин, стрептомицин, гентамицин, амикацин, изепамицин, налидоксовая кислота.
Повреждение (дистрофия) клеток. Сердечные гликозиды эффективны только при повреждении миокардиоцитов, а именно, при условии увеличения уровня Са++ ic, на фоне дилатации ЛЖ.
Гипокалиемия усиливает эффект СГ, ослабляет эффект лидокаина.
Лихорадка - жаропонижающие ЛС снижают только повышенную t тела.
Атропин способен усилить лихорадку.
Почечная и печеночная недостаточность усиливают побочные эффекты ЛС.
Медиаторы боли и воспаления усиливают секрецию слюнных желез, сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) ЖКТ и воздухоносных путей, усиливают проницаемость сосудов кожи.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС – явление, при котором одновременное или последовательное применение двух и более ЛС, даёт эффект, отличающийся от эффекта каждого из них в отдельности.
Вероятность взаимодействия двух ЛС составляет около 5%, трех – 18%, пяти-шести- 80%, восьми и более – 100%.
Формы лекарственного взаимодействия: фармацевтическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое.
Фармацевтическое взаимодействие – взаимодействие в ЛФ или в месте введения ЛС.
Это проблема нерациональных (несовместимых) прописей, нерационального смешения растворов ЛС.
Синоним-прототип: Физико-химическое взаимодействие ЛС.
Эвтекти́ческое взаимоде́йствие ЛС interáctio remediorum eutécticus [греч. eutéktikos легко плавящийся] физическое взаимодействие смеси, компоненты которой имеют резко различающиеся температуры плавления (кристаллизации), в результате чего смесь твердых веществ может превратиться во влажную массу, или, наоборот, часть веществ выкристаллизовывается из расплава при температуре более низкой, чем температура плавления отдельных компонентов.
Эвтектика – сплав, точка плавления которого ниже точек плавления входящих в него компонентов.
В фармации эвтектики используют при изготовлении мазей и суппозиториев. Часто встречающиеся эвтектики: фенилсалициллат-камфора, ментол-анестезин, фенилсалициллат-камфора-резорцин и др.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС interаctio remediоrum pharmacokinеtica взаимодействие ЛС на этапах абсорбции, связывания с белками, распределения, биотрансформации и выведения из организма;
взаимодействие ЛС на этапах движения в организме – от всасывания до выведения.
Фармакокинетическое взаимодействие оценивается на основе таких основных фармакокинетических параметров, как константы скорости абсорбции Ка (скорости поступления в кровь из мест введения), элиминации Кel (скорости исчезновения путем биотрансформации и выведения), экскреции (скорости выведения с мочой, калом и др.), периодов полуабсорбции, полувыведения, полураспределения, концентрации ЛС в крови, объема распределения (захвата тканями из плазмы), клиренсы (почечный и др.), биодоступность (абсолютная), биоэквивалетность.
Фармакодинамическое взаимодействие – взаимодействие на этапе действия на рецепторы или медиаторы, приводящее к изменению фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при их одновременном или последовательном применении.
Синоним-прототип: Фармакологическое и фармакотерапевтическое взаимодействие ЛС.
Склонны к ФД взаимодействию ЛС, которые вытесняют другой препарат из связи с белками плазмы (сульфаниламиды, аспирин), у которых высока зависимость эффекта от концентрации в плазме или мала терапевтическая широта (СГ, гипотензивные, антикоагулянты),
-действуют на одни и те же рецепторы.
ВИДЫ ФД взаимодействия: синергизм (агонотицизм), антагонизм, индифферентность.
Синергизм [греч. sinergeia содействие] – однонаправленное действие двух и более ЛС:
-аддитивность additivitas [лат. additio = прибавление] –синергизм, при котором однонаправленное действие двух и более ЛС больше, чем одного из них, но меньше предполагаемого эффекта их суммы: А+В< Z.
Примеры: БАБ +НГ; БАБ + ДУ; АК + ИАПФ.
-суммация [лат. = совокупность, сумма] – реальные эффекты ЛС = сумме их предполагаемых эффектов А+В = Z. Пример: Фуросемид +Урегит.
-потенцирование [нем. potenzieren возводить в степень; лат. potentia сила < posse мочь] – эффект комбинации ЛС > предполагаемого эффекта суммы А+В> Z.
Пример: преднизолон + эуфиллин (при БА).
-сенситизация [лат. sentire чувствовать] – вариант потенцирования –
эффект одного ЛС усиливается индифферентным по механизму действия на данный процесс другим ЛС А+В> Z . Примеры:
1. Адреналин, введенный в место инъекции новокаина и др. анестетика замедляет его всасывание, т. к. сосуды сужаются. Тем самым, местный эффект новокаина продлится.
-агонотицизм agonothitismus взаимодействие ЛС с агонистом.
Агони́ст agonístum вещество, которое при взаимодействии с рецептором вызывает фармакодинамический эффект медиатора.
Агонисты устойчивы к веществам, разрушающим медиатор, что определяет их устойчивый и длительный эффект. Напр., адреналин – медиатор, сальбутамол – агонист.
Антагони́зм antagonísmus непримиримое противоречие; противоположное действие.
Синоним-аналог: Конкурéнция concurréntia.
Примеры прямого антагонизма:
1) викасол устраняет эффект варфарина; 2) протамин сульфат-эффект гепарина.
Сложный характер антагонизма можно продемонстрировать следующими примерами:
1. Резерпин высвобождает КХА из пресинаптических мембран. Ферменты моноаминооксидазы (А, В) их разрушают. Назначение на фоне резерпина иМАО – ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол и др.) обязательно спровоцирует гипертонический криз.
2. Изониазид подавляет метаболизм противосудорожного препарата дифенина. Одновременное применение изониазида и мембраностабилизирующего препарата дифенина (фенитоина) может у эпилептика вызвать проявления передозировки дифенина, в частности, угнетение дыхания и атаксию.
Антагони́ст antagonístum – противник; дейстующий в противоположном направлении; вещество, которое при взаимодействии с рецептором вызывает изменение его структуры и блокирует действие агониста.
Антагонист конкурентный – антагонист, занимающий тот же рецептор, что и агонист.
Антагонист неконкурентный – антагонист, занимающий иной рецептор, чем агонист.
Агонист-антагонист – вещество, действующее на один подтип рецептора как агонист, а на другой – как антагонист.
Налоксон и налтрексон - антагонисты опиоидных рецепторов; имеют высокое сродство к рецепторам типа мю- и каппа- и, меньшее, – к рецепторам типа дельта-и сигма. Однако, если ввести человеку налоксон или налтрексон, который не получал перед этим опиоидов или передозировать опиоиды, то антагонистического действия на указанные рецепторы не возникает и, наоборот, возможно возбуждение человека и прекращение анальгезии.
Десенситизация desensitisаtio – снижение ответа на агонист в результате изменения свойств реагирующей клетки (органа) при повторном или длительном воздействии агониста (того же самого, или близкого ему по механизму действия).
Конкуреция (ЛС) соперничество ЛС за влияние на рецепторы.
Синоним-аналог: Антагонизм.
Индифферентность (лекарственных комбинаций).
Пример фармакокинетической индифферентности: ингибиторы рецепторов АТ -II не вступают друг с другом ни в транспортные, ни в метаболические взаимодействия, потому что метаболизируются разными ферментами: лазартан - СУР-3А4; кандесартан и ирбесартан – СУР-2С9, темисартан – Р-гликопротеином.
Эпросартан (теветен) и валсартан выводятся в чистом виде (не изменяются сами и не изменяют активности Р-450).
Аллостери́ческое взаимоде́йствие ЛС interáctio remediorum allostéricum [греч. allos иной + stereоs крепкий, объёмный] - взаимодействие ЛС с рецептором, вызывающее изменение только скорости эффектов медиаторов (модуляции, ингибирования или потенцирования).
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛС contrapositio sive repugnantia remediorum - несовместимость ЛС in vivo; in vitro.
Фармакодинамическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmacodinamica - взаимовлияние двух или большего количества ЛС на уровне циторецепторов и метаболических систем клеток, приводящее к возникновению противоположных физиологических эффектов.
Фармакокинетическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmacokinética – противоположное влияние ЛС на всасывание, распределение, депонирование, биотрансформацию и выведение одного из них под влиянием другого.
Фармакологическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmacologica развитие нежелательных фармакодинамических и фармакокинетических эффектов при совместном применении нескольких ЛС.
Относительная фармакологическая несовместимость ЛС обусловлена фармакокинетическим взаимодействием и случаями синергизма. Её преодолевают вариацией доз, путей введения, частоты и времени назначения, интервалов между приёмами.
Абсолютная фармакологическая несовместимость ЛС обусловлена физиологическим антагонизмом ЛС, повышением их токсичности и не подвергается коррекции.
Фармацевтическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmaceutica – несовместимость, обусловленная физико-химическим или химическим взаимодействием ЛС в лекарственных формах, в месте их введения, а также при их хранении и транспортировке.
Физико-химическая несовместимость ЛС – это, главным образом, несовместимость нерациональных прописей, например, алкалоиды + дубильные вещества, эуфиллин + аскорбиновая кислота.
Биофармацевтическая несовместимость – физико-химическая несовместимость, связанная с взаимодействием лекарственных веществ со вспомогательными веществами (образование хелатных комплексов и т.п.).
Скрытая физико-химическая несовместимость – физико-химическая несовместимость, не сопровождающаяся видимыми изменениями смеси.
Явная физико-химическая несовместимость - физико-химическая несовместимость, проявляющая себя взаимодействием смеси с нарушением её растворимости, коагуляцией коллоидных растворов, расслоением эмульсий, отсыреванием и расплавлением сложных порошков, кристаллизацией, выкристаллизовыванием, плавлением, изменением цвета, запаха, опалесценцией.
Она определяется также понятием «эвтектическое» взаимодействие смеси.
Химическая несовместимость ЛС – развитие необратимых химических реакций смеси веществ при изготовлении ЛС с образованием осадков, изменением цвета, запаха ЛС.
Например: протаргол + цинк сульфат, протаргол + новокаин и димедрол, протаргол + димедрол, новокаин + сульфат натрия.
Таблицы фармацевтических несовместимостей приводятся, в частности, в «Справочнике фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой,1973.
БИОДОСТУПНОСТЬ (БД) ЛС bioafacilitas remediorum – способность разных серий ЛП обеспечивать одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма;
выраженная в абсолютных или относительных (%) единицах способность ЛС достигать системного кровотока;
характеристика лекарственной формы, отражающая скорость и величину поступления в системное кровообращение внесосудисто введённой дозы.
Биодоступность зависит от: скорости кровотока в печени, печеночного клиренса, ёмкости ферментных систем печени.
Последняя не является постоянной величиной. Чем больше доза ЛС, тем меньше емкость ферментных систем печени (вследствие насыщения их лекарственным средством). Биодоступность при в/в введении = 100 %, при других – всегда < 100 %.
Высокая Б. = 60-100 %, средняя = 30-60 %, низкая < 30 %.
В последнем случае ЛС лучше вводить инъекционно.
Абсолютная (фармакокинетическая) биодоступность ЛС – часть дозы лекарственного средства (в процентах), которая достигла системного кровотока в неизмененном виде или в виде активных метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания и в результате метаболизма.