ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 929
Скачиваний: 2
11
ядра Шва (серотонинергические), клетки покрышки (педункуло-понтийный и
латеродорсальный
регионы,
ацетилхолинергические),
скопление
глутаматэргических клеток среднего мозга, нейроны чѐрной субстанции и
вентрального тегментального пространства (дофаминергические) (рис. 2).
Рис. 2. Бодрствование и активирующие системы мозга.
Для поддержания состояния бодрствования необходимо, чтобы кора больших
полушарий возбуждалась подкорковыми структурами, которые обозначаются как
активирующие системы мозга. Когда в мозге в изобилии выделяются
нейромедиаторы бодрствования, то мозг обеспечивает формирование сознания.
Проекции
этих
нейронов
активируют
таламокортикальную
и
гипоталамокортикальную системы, а также систему базальные ядра – кора
больших полушарий. Затем были описаны способствующие бодрствованию
скопления нейронов за пределами ВАРФ, локализованные в переднем мозге:
гипокретин-содержащие клетки в латеральном гипоталамусе, клетки бугорково-
мамилярных ядер (БМЯ) в заднем гипоталамусе (гистаминергические), нейроны
базального ядра переднего мозга (часть ацетилхолинергические), клетки
супрахиазматических ядер, освобождающие нейропептид Y, глумататэргические
нейроны вентро-медиальной префронтальной коры больших полушарий.
Центральная система, отвечающая за нахождения человека в активном
состоянии, расположена в латеральном гипоталамусе и представляет собой
группу нейронов, выделяющих пептидный медиатор ‒ гипокретин (второе
12
название ‒ орексин). Эти нейроны посылают свои отростки к другим
возбуждающим системам мозга и стимулируют их, в основном действуя на
орексиновые рецепторы II типа. Гипокретин-освобождающие нейроны
возбуждают гистаминергические нейроны бугорково-сосцевидного ядра, моно-
аминергические нейроны голубого пятна и серотонинергические нейроны сре-
динного ядра Шва ствола мозга, а также холинергические нейроны,
расположенные в базальном ядре переднего мозга (другое название ‒ магно-
целлюлярная холинергическая система в срединной перегородке; в зарубежной
литературе обычно обозначается «basal forebrain») и покрышечных ядрах
(латеродорсальное тегментальное и мезопонтийное тегментальное ядра).
Гипокретиновые гипоталамические нейроны выделяют гипокретины 1 и 2
(известные также как орексин А и орексин В). Поскольку эта группа клеток была
обнаружена в латеральном гипоталамическом регионе ‒ центре «пищевого
насыщения», ей ранее приписывали участие только в контроле пищевого
поведения. Действительно, орексиновые нейроны активируют содержащие
нейропептид Y нейроны дугообразного ядра, стимулируя реализацию пищевого
поведения. Позднее выясняли важность орексинов в цикле сон /
бодрствование. Оказалось, что нарколепсия у человека и животных (заболевание
характеризуется дневными приступами непреодолимой сонливости и
приступами внезапного засыпания) связана с дефицитом продукции орексинов. У
большинства людей, страдающих нарколепсией (более 90%), очень низкий
уровень орексинов (или они вообще отсутствуют) в спинно-мозговой жидкости,
вероятно, в результате аутоиммунной атаки на орексин-продуцирующие
нейроны. В мозге таких больных на 80-100% снижено количество нейронов,
синтезирующих мРНК препроорексина. У мышей с нокаутом по гену пре-
проорексина и собак, лишѐнных экспрессии орексинового рецептора II типа,
наблюдаются все признаки этого заболевания.
По современным представлениям орексинергические нейроны вовлечены в
обработку информации, поступающей от экстеро- и интерорецепторов
организма, координирование реакций, формирующих эмоциональное состояние,
энергетический гомеостаз, возникновение наркотической зависимости (рис. 3).
Так, инъекции орексина внутрь мозговых желудочков увеличивают
симпатический тонус и содержание кортизола в плазме. В естественных
условиях мощный выброс орексина может стимулироваться лимбической
системой: отростки нейронов миндалины при стрессе выделяют кортикотропин-
освобождающий фактор, действующий на гипокретиновые-нейроны и
активируют их. Этим можно объяснить тот факт, что в состоянии
эмоционального возбуждения уснуть бывает крайне сложно.
13
Рис. 3. Орексинергическая система:
А ‒ орексиновые нейроны (Г-нейроны) локализуются избирательно в
латеральном гипоталамусе и посылают проекции ко всем возбуждающим
системам мозга и коре больших полушарий, структурам лимбической системы,
таламусу. Перечислены факторы, влияющие на активность орексиновых
нейронов (возбуждающие и ингибирующие); Б ‒ орексиновые нейроны получают
информацию об энергетическом балансе, времени суток (из супра-
хиазматических ядер, СХЯ), эмоциональном состоянии (из структур
лимбической системы) и затем возбуждают моноаминоэргические системы
бодрствования, которые в свою очередь ингибируют орексиновые нейроны
(отрицательная обратная связь). Эти взаимоотношения определяют поддержание
определѐнного уровня активности моноаминоэргических клеток: небольшое
уменьшение
активности
моноаминоэргических
клеток
сопровождается
снижением ингибирования орексиновых нейронов, которые дополнительно
возбуждают моноаминоэргические клетки, восстанавливая уровень их
активности.
Моноаминоэргические
клетки
ингибируют
центр
сна
(вентролатеральное преоптическое ядро, ВЛПЯ) и возбуждают кортикальные и
таламические
нейроны.
В
процессе
инициации
сна
активируются
ГАМКэргические
нейроны
ВЛПЯ,
которые
ингибируют
как
14
моноаминоэргические, так и орексиновые нейроны. При нарколепсии
повреждаются орексиновые нейроны. В результате формируется система
ГАМКэргические нейроны ВЛПЯ – моноаминоэргические нейроны, опутанная
взаимными ингибиторными связями. Для подобной системы характерны
излишние (ненужные) переходы между бодрствованием и сном: небольшое
снижение активности моноаминоэргической системы ведѐт к тому, что
усиливается активность нейронов ВЛПЯ и усиливается торможение
моноаминоэргических нейронов и человек проваливается в состояние сна. В ‒
связи и регуляция орексиновых нейронов.
Орексиновые нейроны имеют афферентные входы из латерального
парабрахиального ядра, вентролатерального преоптического ядра, базального
ядра переднего мозга, заднего/дорсомедиального гипоталамуса, вентрального
покрышечного
пространства,
срединных
ядер
Шва
и
т.д.
С
супрахиазматическими ядрами (центральными регуляторами биологических
ритмов, получающих обильные входы от зрительного анализатора) орексиновые
нейроны связаны через дорсомедиальный гипоталамус, сигналы от которого
могут и угнетать и активировать их.
Чтобы разобраться в функционировании гипокретиновой (орексиновой)
системы, необходимо ответить на вопрос: что подавляет еѐ активность, а что
усиливает. Норадреналин (через альфа-2-адренорецепторы) и серотонин (через
5НТ1А-рецепторы) увеличивают проницаемость мембраны гипокретиновых
нейронов для ионов К+, действуя на GIRK-каналы, в итоге происходит
гиперполяризация и угнетение активности гипокретиновых нейронов. Таким
образом, норадреналинергические и серотонинергические нейроны сами
стимулируются орексином, но в ответ ингибируют гипокретиновые нейроны
(отрицательная обратная связь). Кроме того, медиаторы ГАМК и аденозин, а
также некоторые периферические метаболические сигналы (лептин, глюкоза)
угнетают активность гипокретиновых нейронов. Возбуждающее действие на
гипокретиновые нейроны оказывают глутаматэргические нервные клетки, а
также нейропептиды ‒ холецистокинин, нейротензин, окситоцин, вазопрессин,
грелин. Гипокретиновые клетки также чувствительны к состоянию внеклеточной
среды ‒ уровню рН и напряжению СО2. Так, снижение рН увеличивает
выделение орексина, тогда как сдвиг рН в щелочную сторону, наоборот,
уменьшает.
Гипокретиновые нейроны гипоталамуса анатомически располагаются
между сон-ускоряющими нейронами вентролатерального преоптического ядра и
поддерживающими бодрствование центрами ствола мозга. Они выступают в роли
стабилизаторов, предотвращая неосознанные (нежелаемые) переходы между
сном и бодрствованием.
Хотя орексины продуцируются маленькой популяцией нейронов, аксоны
этих клеток широко распространены по всему мозгу, поэтому орексиновые
рецепторы присутствуют в большей части регионов ЦНС. Основным участком
мозга, через который орексиновые нейроны способствуют пробуждению,
15
является базальное ядро переднего мозга. Так, около 70% холинергических
нейронов медиальной перегородки (регион входит в состав базального ядра
переднего мозга) на теле или дендритах имеют хотя бы один орексиновый бутон
(синапс).
В дополнение к орексинам, гипокретин-продуцирующие нейроны
секретируют другие медиаторы. Так, эти нейроны у крысы, мыши и человека
являются источниками эндогенного опиата – динорфина, а иннервируемые этими
нервными клетками регионы мозга экспрессируют κ-опиатные рецепторы. В
нейронах бугорково-мамиллярных ядер и нейронах аркуатного (дугообразного)
ядра, орексин непосредственно оказывает возбуждающее действие, а динорфин
не имеет собственных постсинаптических эффектов, но уменьшает вызванное
ГАМК торможение данных нейронов. Таким образом, освобождающиеся орексин
и динорфин вызывают синергичный эффект, увеличивающий активность клеток-
мишеней. В другом случае, орексин и динорфин могут иметь эффекты, которые
размежѐваны (разнесены) во времени. Причѐм, если орексины А и В выполняют
роль возбуждающих медиаторов, то динорфин обычно является тормозным
медиатором. Например, в ответ на ко-аппликацию орексина и динорфина
нейроны, синтезирующие мелатонин-концентрирующий гормон, вначале
ингибируются динорфином, но затем этот ответ быстро угасает и проявляется
возбуждающий эффект орексина. Подобный феномен наблюдается и в нейронах
голубого пятна и дорсального ядра шва, где орексин и динорфин действуют
противоположно. Таким образом, в течение короткого пробуждения от сна,
возбуждающее воздействие орексинов может быть вначале ослаблено
ингибиторным эффектом динорфина, но если орексиновые нейроны остаются
активными, динорфиновая сигнализация ослабевает, и возбуждающее влияние
орексинов способствует полному пробуждению.
Многие
гипокретиновые
нейроны
экспрессируют
везикулярный
транспортѐр глутамата, поэтому наряду с пептидными медиаторами выделяют и
возбуждающий медиатор глутамат. Причѐм орексин и глутамат освобождаются
из одной терминали, но из разных везикул. Глутамат накапливается в маленьких
электронно-светлых везикулах, сосредоточенных в регионе активной зоны, а
орексиновые пептиды наполняют большие электро-плотные гранулы. При
совместном выделении орексинов и глутамата эти медиаторы действуют
синергично, возбуждая нейроны основания переднего мозга и других регионов.
Для секреции нейропептидов требуется более высокая частота импульсации
орексиновых нейронов, чем для освобождения глутамата. Таким образом, при
низкочастотной активности орексиновых нейронов из нервных окончаний
выделяется глутамат, а в случае увеличения активности ‒ возбуждение
постсинаптических
нейронов
дополнительно
усиливается
за
счѐт
освобождающегося орексина.
Другой молекулярный маркер, ко-локализующийся вместе с орексином,
NARP (от англ. «neuronal activity-regulated pentraxin») ‒ секретирующийся
продукт, производный раннего гена (в ответ на действие гормона/медиатора
запускается экспрессия определѐнных генов, названных ранними). NARP ‒ белок