ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.04.2021
Просмотров: 935
Скачиваний: 2
21
ритм, отражающий одновременную гиперполяризацию и молчание многих
кортикальных нейронов, которые сменяются деполяризацией и вспышкой
активности. В среднем активность нейронов на протяжении медленного сна
снижена, протекают процессы спраутинга, удаления функционально старых
синаптических контактов, однако усиленно протекает синтез новых
макромолекул и происходит восстановление гомеостаза клеток мозга.
Присутствие соматолиберина (в англ. литературе «growth hormone-releasing
hormone» ‒ гормон, освобождающий гормон роста) может быть критичным для
запуска опосредуемого активацией ГАМКэргических нейронов ППГ медленного
сна. У крыс (спят днѐм, активны ночью) гипоталамический уровень мРНК
соматолиберина достигает максимального значения примерно на рассвете и
снижается к концу светлого периода суток, в течение ночи оставаясь на очень
низком уровне. Включение света ведѐт к быстрому повышению освобождения
соматолиберина, что предполагает очень быстрое протекание трансляции мРНК в
белок. В целом концентрация мРНК соматолиберина и собственно полипептида
максимальны в период, соответствующий медленному сну. Лишение сна
увеличивает гипоталамический уровень мРНК соматолиберина, но снижает
концентрацию пептида соматолиберина.
В гипоталамусе локализуются два различных кластера соматолиберин-
синтезирующих нейронов: первый включает большинство соматолиберин-
ергических нейронов, локализован в аркуатном ядре, а второй составляет
меньшее количество соматолиберинергических клеток, расположенных вокруг
вентромедиального и перивентрикулярного ядер. Соматолиберинергические
нейроны аркуатного ядра ‒ основные источники соматолиберина в медиальном
возвышении, таким образом, контроль гипофизарной секреции гормона рос-
та ‒ главная функция этих нейронов. Соматотрофные клетки переднего гипофиза
продуцируют гормон роста «всплесками» в течение всего дня, но максимальные
выбросы гормона наблюдаются в течение медленного сна. В итоге у молодых
особей в фазу медленного сна вырабатывается 2/3 от общего количества гормона
роста. Большинство экстра-аркуатных соматолиберинергических нейронов
посылают проекции в ППГ и стимулируют ГАМКэргические нейроны ППГ,
повышая в них цитоплазматический уровень ионов Са. Системная инъекция, как
и внутрижелудочковое введение соматолиберина, усиливает глубину медленного
сна, тогда как ингибирование рецепторов соматолиберина или блокирование
действия соматолиберина с помощью специфичных антител подавляет
медленный сон. Также угнетает медленный сон ингибирование выделения
соматолиберина за счѐт отрицательной обратной связи, после аппликации
гормона роста. У мышей и крыс снижается интенсивность медленного сна и при
мутации гена, кодирующего соматолиберин. Микроинъекции антагониста
соматолиберина в ППГ подавляют спонтанное возникновение медленного сна и
засыпание после 3-х часовой депривации сна. Таким образом, выделение
соматолиберина
экстра-аркуатными
нейронами
усиливает
активность
ГАМКэргических нейронов ППГ, что способствует инициации и поддержанию
22
медленного сна. Причѐм сомногенные свойства соматолиберина зависят от
возраста и пола человека. Наиболее сильный эффект введение соматолиберина
(внутривенно, интраназально) наблюдается у молодых индивидов, с возрастом
влияние соматолиберина ослабевает (особенно значительно у женщин).
Соматостатин ингибирует продукцию соматолиберина, угнетая NREM-сон.
В дополнение к нейронам ППГ, ГАМКэргические клетки коры полушарий
также участвуют в возникновении медленного сна. Активность корковых
ГАМКэргических интернейронов повышается в течение начальных стадий сна и
остаѐтся высокой на протяжении всей фазы медленного сна. Как уже было
сказано, наличие высокоамплитудных, медленных волн (дельта-волн)
отличительный признак глубокого медленного сна. Этот паттерн активности
формируется в самом неокортексе. В этом принимают участие активируемые
гиперполяризацией ионные каналы (катионные «funny» токи ‒ Ih) и
низкопороговые Са-каналы кортитко-кортикальных и кортикоталамических
пирамидных клеток.
Итак, подводя итог описанию клеточных механизмов медленного (NREM)
сна, можно сказать, что в течение бодрствования в результате нейрональной
активности накапливаются метаболиты, которые угнетают активность групп
нейронов, способствующих бодрствованию (пассивный компонент). В то же
самое время, наряду со снижением нейрональной активности, передача
сенсорных сигналов в кору через таламические релейные нейроны
приостанавливается. Сенсорные ворота на уровне таламуса закрываются, когда
релейные нейроны гиперполяризуются под действием вспышек активности
ГАМКэргических ретикулярных нейронов таламуса. В период смыкания
сенсорных ворот, ГАМКэргические нейроны ППГ становятся активными,
впоследствии эти клетки вызывают гиперполяризацию – торможение нейронов,
способствующих бодрствованию. Практически одновременно «просыпаются»
корковые ГАМКэргичесикие клетки и начинают тормозить кортико-кортикальные
и кортико-таламические нейроны. Освобождение соматолиберина усиливает
активность ГАМКэргических ППГ нейронов, увеличивая глубину и длительность
сна. Наиболее выражено снижение активности в течение NREM-сна в нейронах
ствола мозга, таламуса, базальных ядер, префронтальной и височной областей
коры.
НЕЙРОБИОЛОГИЯ БЫСТРОГО СНА
Быстрый сон описан около 60 лет назад Моруцци и Магуном. Он
характеризуется следующими событиями:
1) активная (десинхронизированная) кортикальная ЭЭГ;
2) выраженная атония мышц, поддерживающих позу;
3) быстрые движения глаз (англ. «rapid eye movement»);
4) тета-ритм в гиппокампе;
5) полевые потенциалы в мосте (P-волны), спайки в латеральных
коленчатых телах и затылочной коре, которые формируют PGO-волны;
23
6) миоклонические подѐргивания лицевых мышц и мышц конечностей;
7) выраженные флуктуации кардиореспираторного ритма и центральной
температуры тела;
8) эрекция пениса и увеличение клитора.
Наблюдения последних лет указывают на то, что за каждое из описанных
проявлений
REM-сна
ответственны
отдельные
группы
нейронов,
локализованные в стволе мозга. Данные скопления клеток представляют собой
дискретные компоненты, широко разбросанной нейрональной сети, что
позволяет говорить о существовании сетевого механизма REM-сна, а не о едином
центре этой фазы сна. Например, мышечная атония опосредуется активацией
нейронов голубого пятна альфа (Lсα), быстрые движения глаз ‒ результат
активности нейронов, расположенных около ядра отводящего (VI пара) черепно-
мозгового нерва ретикулярной формации; PGO-спайки возникают при активации
нейронов
каудо-латерального
перибрахиального
пространства
хищных
млекопитающих и дорсальной части подголубого ядра млекопитающих-жертв;
гиппокампальный тета-ритм генерируется благодаря работе нейронов ротового
ядра моста; мышечные сокращения проявляются вследствие разрядов нейронов
гигантоклеточного ядра продолговатого мозга (особенно каудальной части); а
увеличение температуры мозга и кардиореспираторных флуктуаций вызывается
активацией нейронов парабрахиального ядра моста. Десинхронизация корковой
ЭЭГ осуществляется благодаря командным усилиям ацетилхолинергических
нейронов ретикулярной формации среднего мозга и моста, а также базального
ядра переднего мозга. Выраженность того или иного проявления REM-сна
определяется сетевой активностью нейронов, а указанные группы нейронов
являются просто исполнителями. Нейрональные сети, контролирующие REM-
сон, модулируются многочисленными нейромедиаторными системами.
Включение и выключение групп исполнительных нейронов, ответственных
за проявление специфичных черт REM-сна, контролируется отношением
действующих в данный момент аминоэргических и холинергических медиаторов
в пределах данной группы нейронов. Аминоэргические медиаторы
освобождаются нейронами голубого пятна (норадреналин, адреналин) и ядер шва
(серотонин), а холинергические (ацетилхолин) нейронами педункулопонтийного
тегментума (ПеПТ). В течение бодрствования активность обоих систем примерно
одинаковая, а на протяжении медленного сна сниженная (в равной степени).
Таким образом, соотношения аминоэргических и холинергических влияний на
генераторы REM-сна в ходе бодрствования и медленного сна близкие
(соразмерные). Однако в течение REM-сна активность аминоэргических клеток
значительно снижается, вплоть до исчезновения. При этом активность
холинергических нейронов повышается до уровня, составляющего примерно
65% от уровня бодрствования. Включаются генераторы «признаков» REM-сна
(рис. 5).
24
Рис. 5. Быстрый (REM) сон.
Во время быстрого сна активируются ацетилхолинергические нейроны
педункулопонтийного и латеродорсального тегментальных ядер (ПеПТ, ЛДТ),
усиливая активность групп клеток, отвечающих за проявления характеристик
REM-фазы. Ацетилхолин стимулирует глутаматэргические нейроны подголубого
пятна, которые активируют тормозные интернейроны спинного мозга,
угнетающие активность мононейронов, в результате наступает атония мышц.
Кроме
того,
проекции
из
подголубого
пятна
стимулируют
ацетилхолинергические
клетки
базидилярного
ядра
переднего
мозга.
Ацетилхолин, действуя на корковые нейроны, нарушает их синхронную
электрическую активность и усиливает глутаматэргическую передачу, приводя к
десинхронизации ЭЭГ. В фазу REM-сна особенно высокая активность
проявляется в нейронах лимбической системы. Также на протяжении REM-сна в
гиппокампе регистрируется тета-ритм, характерный для протекания процессов
кодирования информации. Быстрый сон ассоциирован с образованием новых
синаптических контактов, интенсивным синтезом мРНК. Помимо ацетилхолина,
в поддержании быстрого сна принимает участие мелатонин-концентрирующий
гормон (МКГ). Необходимым условием для появления REM-сна является
молчание аминоэргических нейронов голубого пятна и ядер шва.
25
ПеПТ расположен в дорсолатеральной покрышке среднего мозга и
включает группу холинергических клеток, которые дают широкие проекции в
ствол мозга и передний мозг. Активация клеток ПеПТ ‒ один из самых важных
этапов для формирования и поддержания REM-фазы. Кроме того, активация этих
клеток связана с процессами завершения REM-фазы сна и пробуждением. В
ПеПТ идентифицировано несколько классов холинергических нейронов, чья
повышенная частота импульсации коррелирует с состоянием бодрствования
и/или REM-сна.
Так, REM-on клетки увеличивают частоту разрядов в течение переходного
периода от NREM-сна к REM-фазе, а W-REM-on нейроны увеличивают
активность как в течение бодрствования, так и REM-сна. В состоянии
медленного сна ГАМКэргические влияния через ГАМК-В-рецепторы угнетают
холинергические клетки ПеПТ, их активность составляет 7,4%. Когда под
действием
тонического
освобождения
глутамата,
действующего
на
низкопороговые каинатные ионотропные глутаматные рецепторы, активность
пула холинергических клеток достигает 65%, начинается REM-сон. При
активации глутаматом высокопороговых NMDA-типа рецепторов холин-
ергических клеток ПеПТ происходит увеличение их активности до 100%, в
результате чего человек просыпается. Итак, активность холинергических клеток
ПеПТ регулируется взаимодействием нейромедиаторов ‒ глутамата и ГАМК
через воздействие на каинатные, NMDA- и ГАМК-B-рецепторы.
Хорошо известно, что активация каинатных рецепторов увеличивает
цитоплазматическую концентрацию свободного кальция. В нейронах ионы Са
могут стимулировать продукцию цАМФ аденилатциклазой и, следовательно,
активацию протеинкиназы А. Предположительно, стимуляция каинатных
рецепторов нейронов ПеПТ также запускает цАМФ-протеинкиназа-А сиг-
нальный каскад, индуцирующий REM-сон. Ингибирование аденилатциклазы или
протеинкиназы А в холинергических клетках ПеПТ подавляет REM-сон.
Наоборот, усиление REM-сна наблюдается при увеличении ферментативной
активности протеинкиназы-А в холинергических клетках ПеПТ. Таким образом,
путь цАМФ-протеинкиназа-А вовлечѐн в поддержание активности холин-
ергических нейронов ПеПТ, которые участвуют в инициации и поддержании
REM-сна.
Одна из важных характеристик каинатных рецепторов (с субъединицей
GluR6), высокая скорость десенситизации (секунды), но при увеличении
активности протеинкиназы-А субъединица GluR6 может фосфорилироваться
этой киназой, что приводит к увеличению числа активных рецепторов и ионной
проводимости через них. Кроме того, фосфорилирование ионных каналов
протеинкиназой-А может модулировать их функцию на 3-25 мин. Так, усиление
активности протеинкиназы-А, вызванное стимуляцией глутаматом каинатных
рецепторов, препятствует ослаблению работы нейронов ПеПТ и поддерживает
нормальную протяжѐнность эпизода REM-сна. Стимуляция ГАМК-В-рецепторов
подавляет REM-сон посредством активации Gi-белка, который ингибирует
аденилатциклазу. предотвращая трансдукцию сигнала через путь цАМФ-