Файл: Противомикробные и противопаразитарные средства.docx

      Антибиотики как природные вещества продуцируются практически всеми живыми организмами - бактериями, грибками, растениями, животными и человеком. Общее количество антибиотиков очень велико и поэтому необходима их классификация.

Антибиотики бета-лактамы. Биосинтетические и полусинтетические пенициллины. Классификация, препараты.

     Прежде всего антибиотики классифицируют по их происхождению, в соответствии с которым выделяют три группы:

         1. Биосинтетические антибиотики - продукты жизнедеятельности различных организмов.

         2. Полусинтетические антибиотики подвергну-тые химической модификации биосинтетические антибиотики.

         3. Синтетические антибиотики - их химический синтез дешевле, нежели получение биосинте-тическим путем.

       Далее антибиотики классифицируются на семейства в зависимости от их химического строения:

        1. Бета-лактамы. Все антибиотики этого семейства имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо.

        2. Макролиды. Характерная их особенность наличие состоящего из 14 - 16 углеродных атомов кольца.

        3. Аминогликозиды. Их несахаристая часть представлена циклогексаном, а сахаристая часть - несколькими аминосахарами.

         4. Рифамицины.

         5. Тетрациклины. Содержат 4 шестичленные циклические структуры.

         6. Аналоги хлорамфеникола.

         7. Полимиксины. Антибиотики полипептидной природы.

        По характеру влияния на жизнедеятельность бактерий антибитики подразделяют на:

      1.Препараты с бактерицидным действием, которые вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов.

      2.Препараты с бактеристатическим действи-ем, которые приостанавливают рост и размножение бактерий; если концентрация этих антибиотиковв какой-то момент падает ниже пороговой, жизнедеятельность бактерий возобновляется.

    Антибиотики семейства бета-лактамов

            В это семейство входят следующие группы:

            1. Пенициллины,

            2.Цефалоспорины,

            3.Пенемы,

            4.Монобактамы.

            Фармакология пенициллинов

     Пенициллины являются производными 6-амино-пенициллановой кислоты. Присоединение разных радикалов к аминогруппе в 6-й позиции кислоты позволяет получить препараты с различными фармакологическими свойствами (бензилпени-циллин, оксациллин, амоксициллин и др). Карбоксильная группа во 2-м положении может присоединять металлы или органические основания. В результате этого получаются различные соли пенициллинов - натриевая, новокаиновая и др.

---

---

Классификация и препараты пенициллинов

  1. Биосинтетические пенициллины:

            Benzylpenicillinum-natrium

            Benzylpenicillinum-novocainum

            Bicillinum

  2. Полусинтетические пенициллины:

            а) антистафилококковые

            Oxacillinum-natrium

            б) широкого спектра действия

            Ampicillinum

            Amoxycillinum

            в) антипсевдомонадные

            Carbenicillinum-dinatrium,

            Ticarcillinum.

Биосинтетические пенициллины

     Бензилпенициллин-натрий - белый порошок, хорошо (до 50 %) растворимый в воде. Вводится только инъекционными путями. При введении внутрь в кислой среде желудка разрушается бета-лактамное кольцо бензилпенициллина-натрия и он утрачивает свою активность.

            Спектр противомикробного действия

            Грам-положительные (Гр+) кокки аэробы:

            Стрептококки,

            Пневмококки,

            Энтерококки;

            Гр+ кокки анаэробы:

            Пептококки,

            Пептострепто;

            Гр+ палочки:

           Дифтерийная,

           Сибиреязвенная,

           Клостридии;

           Гр_кокки:

           Гонококки,

           Менингококки;

           Извитые формы:

           Бледная спирохета,

           Борелии.

     Стафилококки не чувствительны к бензилпенициллину. Вследствие мутации стафилококки вырабатывают фермент бета-лактамазу, которая окружает микробы и разрушает бензилпенициллин.

     После в/м инъекции бензилпенициллин появляется в крови через 15 - 30 мин. Биотрансформации не подвергается (гидрофильный!) и выводится через почки с мочой в неизмененном виде. В терапевтических концентрациях в крови бензилпенициллин находится 3 - 4 часа, поэтому для поддержания постоянной концентрации антибиотика в крови его необходимо вводить 6 - 8 раз в сутки. Если бензилпенициллин растворять в растворе новокаина образуется небольшое количество бензил-пенициллина-новокаина и продолжительность действия увеличивается до 4 - 6 часов. Бензилпенициллин не проникает в ЦНС, плохо проникает в полости, пазухи, сумки и в очаг воспаления. Основной дефект препарата - большое количество инъекций

---

, 4 - 8 раз в сутки.

Показания к назначению

      1.Бензилпенициллин используют для лечения стрептококковых инфекций - ангина, рожистое воспаление, скарлатина, септический эндокардит.

      2.Для лечения пневмококковых инфекций - крупозная пневмония, гнойный менингит.

      3.Для лечения инфекций вызванных энтерококками и Гр+ кокками анаэробами - инфекции мочевыводящих путей, послеоперационные гнойные осложнения.

      4.Для  лечения сибирской язвы, дифтерии, газовой гангрены.

      5.Для лечения гонореи.

      6.Для лечения менингококкового менингита, назофарингита.

      7.Для лечения спирохетозов (сифилис) и борелиозов (возвратный тиф).

       

       Пенициллины длительного действия

     Эти препараты были разработаны для того чтобы уменьшить количество инъекций бензилпенициллина. 

     В эту подгруппу относятся:

            Benzylpenicillinum-novocainum,

            Bicillinum.

     Эти препараты нерастворимы в воде и вводятся только в/м в виде суспензий. Бензилпенициллин-новокаин всасывается в кровь через 3 - 4 часа и удерживается там до 12 - 24 часов. Эти же показатели для бициллина составляют соответственно 24 часа и 1 - 4 недели. Следовательно, кратность введения препаратов колеблется от 1 раза в сутки до 1 раза в месяц.

     Однако как всегда за количество приходится расплачиваться качеством. После введения этих препаратов в максимальных терапевтических дозах в крови наблюдают очень низкие концентрации бензилпенициллина. Поэтому бензилпенициллин-новокаин и бициллин не эффективны при острых инфекционных заболеваниях. Их используют при хронических вяло текущих заболеваниях, когда включаются иммунные реакции организма.

Показания к назначению

            Препараты используют для:

            1.Лечения ранних стадий сифилиса,

            2.Профилактики обострений ревматизма.

Начало формы

Промежуточный контроль.

Конец формы

---

Полусинтетические антистафилококковые пенициллины

Относящийся в эту подгруппу оксациллин-натрий отличается от бензилпенициллина рядом свойств:

            а) по активности он в 3 - 4 раза слабее,

            б) не разрушается в кислой среде желудка (кислотоустойчив) и может назначаться внутрь,

            в) не разрушается бета-лактамазами, продуцируемыми стафилококками, и действует на этих возбудителей.

            Спектр противомикробного действия

            Таков же как у бензилпенициллина.

     Дозирование оксациллина и пути его введения зависят от тяжести заболевания. При инфекциях средней тяжести препарат вводят внутрь в суточной дозе 2,0 - 3,0; при тяжелых заболеваниях оксациллин вводят в/м или даже в/в по 6,0 - 10,0. В крови оксациллин в терапевтических концентрациях удерживается до 6 часов, поэтому суточную дозу делят обычно на 4 приема.

Показания к назначению

     Несмотря на то, что спектры активности у оксациллина и бензилпенициллина практически совпадают, оксациллин используют только при стафилококковых инфекциях, а именно для лечения:

      1.Фурункулов и карбункулов,

      2.Абсцессов и флегмон,

      3.Панарициев и паронихий,

      4.Мастита,

      5.Остеомиелита,

      6.Стафилококкового сепсиса.

Аминопенициллины

Представители этой подгруппы ампициллин и амоксициллин

     а) уступают по активности бензилпенициллину,

     б) кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь,

     в) но разрушаются бета-лактамазами стафило-кокков.

 

Спектр противомикробного действия

     1. Гр+ кокки,

     2. Гр- кокки,

     3. Гр+ палочки

и добавляются две группы Гр- палочек:

     а)возбудители заболеваний органов ЖКТ:

     кишечная палочка и ее патогенные штамы,

     протеи,

     шигеллы (возбудители бациллярной дизентерии),

     сальмонеллы (возбудители брюшного тифа и паратифов);

     б) возбудители заболеваний легких и дыхательных путей:

     клебсиелы,

     гемофильные палочки,

     бордетелы (возбудители коклюша).

 

     Амоксициллин активен в отношении Гр- палочки Helicobacterpylori - возбудителя гастрита и язвенной болезни.

     При заболеваниях средней тяжести аминопени-циллины назначают преимущественно внутрь в суточных дозах 2.0 - 3,0, а при тяжелых инфекциях препараты вводят инъекционными путями по 8,0 - 10,0 на сутки. В терапевтических концентрациях в крови амоксициллин находится до 8 часов, а ампициллин - до 6 часов.

 

Показания к назначению

 

     Аминопенициллины используют для лечения заболеваний, вызванных одним видом возбудителей, т. е. моноэтиологических инфекций:

     брюшной тиф и паратифы, бациллярная дизентерия, холера, банальные энтериты и колиты.

 

     Но чаще их используют для лечения полиэтиологических инфекций, вызываемых совместно Гр+ и Гр- возбудителями. 

     К их числу относят:

     болезни легких и дыхательных путей (трахеит, бронхит, бронхопневмония, очаговая пневмония, нагноительные процессы в легких),

     заболевания мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит),

     болезни желчевыводящих путей (холангит, холангиогепатит, холецистит),

     инфицированные раны и ожоги.

     Амоксициллин в комбинации с другими средствами используют для лечения гастрита и язвенной болезни.

Антипсевдомонадные пенициллины.

     Спектр противомикробного действия относящихся в эту подгруппу карбенициллина и тикарциллина весьма близок к спектру аминопенициллинов, но добавляется Гр- палочка обитатель кишечника синегнойная палочка. Кроме того, тикарциллин активен в отношении Гр+ кокков анаэробов и Гр- палочек анаэробов (бактероидов).

     В тоже время эти антибиотики разрушаются бета-лактамазами, продуцируемыми кокками и палочками.

     Антипсевдомонадные пенициллины используют для лечения инфицированных ран, ожогов, послеоперационных септических осложнений.

Комбинированные и защищенные пенициллины.

     К комбинированным пенициллинам относят препарат Ampiox, который является смесью (1:1) ампициллина и оксациллина. Защищенные пенициллины представлены препаратами Amoxyclavumи Timentin. Амоксиклав является смесью амоксициллина и клавулановой кислоты, а тиментин - тикарциллин + клавулановая кислота. Клавулановая кислота по структуре близка к 6-аминопенициллановой кислоте, но лишена противомикробной активности, но угнетает лактамазы, выделяемые микробами.

Обе группы пенициллинов применяют для лечения гнойно-воспалительных заболеваний неясной этиологии и смешанных кокково-бациллярных инфекций.

Побочные эффекты при использовании пенициллинов.

     1.Аллергические реакции (от кожных высыпаний до анафилактического шока); наиболее опасен бензилпенициллин.

     2.Аминопециллины и близкие к ним препараты, действующие на Гр- палочки, могут вызывать дисбактериоз. Некоторые из этих препаратов вызывают кровоточивость, вследствие тромбоцитопении.

Цефалоспорины.

     Полусинтетические препараты, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Классифици-руются в зависимости от времени их появления по поколениям:

      Первое поколение:

            Cefazolinum,

            Cefalexinum;

Второе поколение:

            Сefoclorum;

       Третье поколение:

            Cefotaximum,

            Ceftriaxonum;

      Четвертое поколение:

            Cefpiromum.

Спектр противомикробного действия

     Близок к спектру действия аминопенициллинов. Препараты первого поколения высоко активны в отношении возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний - кишечной палочки, протеев, клебсиел, гемофильных палочек.

     У препаратов второго поколения добавляются энтерококки, цефалоспорины третьего поколения действуют на псевдомонад и бактероидов. Препараты четвертого поколения отличаются высокой устойчивостью в отношении различных бета-лактамаз.

      Цефалоспорины плохо всасываются в кишечнике кроме цефалексина. Вводятся инъекционными путями. После в/м инъекции в крови появляются через час. Биотрансформации не подвергаются, выводятся через почки в неизмененном виде. Терапевтические концентрации цефалоспоринов в крови удерживаются 8 - 12 часов. Суточная доза цефотаксима составляет 2,0 - 12,0 и делится на 2 - 3 приема. Цефалоспорины, кроме цефотаксима, не проникают в мозг и плохо проникают в полости и сумки.

     Показания к назначению

     1.Тяжелых заболеваний легких,

     2.Тяжелых заболеваний мочевыводящих путей с угрозой уросепсиса,

     3.Тяжелых неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний локальных или генерализованных.

            Важнейшие побочные эффекты

      1. Аллергические реакции,

      2. Дисбактериоз,

      3. Флебиты и инфильтраты на месте введения.

Другие бета-лактамы.

     Из подгруппы монобактамов практическое значение имеет препарат

            Aztreonam

который высоко активен в отношении Гр- миокро-организмов, включая продуцирующих бета-лактамазы. На Гр+ возбудителей действует слабо.

     Используют препарат для лечения инфекций мочевыводящих путей, раневой инфекции, гнойного менингококкового менингита.

     Из подгруппы карбапенемов используют имипенем. Спектр действия данного препарата достаточно широк. Он включает Гр+ и Гр- кокки, Гр+ и Гр- палочки, синегнойную палочку, Гр+ кокки анаэробы, клостридии, Гр- палочки анаэробы - бактероиды и фузобактерии.

     Используют имипенем в комбинации с циластатином, который предотвращает инактивацию имипенема в почках и обеспечивает накопление активного антибиотика в мочевыводящих путях. Этот комбинированный препарат называют

            Tienam

Применяют тиенам для лечения

 

     1. Тяжелых форм гнойно-септических заболеваний генерализованных или локализованных.

     2. Полимикробных и смешанных (аэробно-анаэробных) инфекционных заболеваний.

Механизм действия бета-лактамов

     Бета-лактамы нарушают образование микробной стенки, которая располагается поверх цитоплазматической мембраны и придает бактериям механическую и осмотическую прочность. Бактериальная стенка является полимером, построенным из протеогликанов (муреина). Протелгликаны имеют в своем два мукополисахарида - N-ацетилмурамовую кислоту (N-АМК) и N-глюкозамин (N-ГА), связанных эфирной связью. К N-АМК присоединен тетрапептид (ала-глу-Дапк-ала).

     Мукополисахариды образуют линейные цепи, которые благодаря поперечным связям превращаются в сетчатую структуру. Поперечные связи формируются благодаря образованию пептидной связи между ала верхней цепи и Дапк нижней цепи. Эта пептидная связь формируется при участии фермента транспептидазы. Бета-лактамы образуют ковалентную связь с активным центром фермента, необратимо ингибируют его активность и нарушают образование стенки бактерий. В результате этого после деления дочерние клетки лишены стенки и погибают вследствие осмотического лизиса.

Макролиды и азалиды.

     Эти группы антибиoтиков имеют в своей структуре большое лактонное кольцо, состоящее из 14 - 16 углеродных атомов, которое затрудняет проникновение антибиотиков внутрь Гр- палочек. В эти группы относятся следующие препараты:

     Erythromycinum,

     Clarithromycinum,

     Oleandomycini phosphas;

     Azithromycinum.

     Первые 3 препарата макролиды, последний азалид.

Спектр противомикробного действия

 

     К макролидам и азалидам чувствительны:

     1. Все Гр+ кокки и Гр- кокки,

     2. Гр+ палочки (дифтерийная, клостридии),

     3. Некоторые Гр- палочки (гемофильные, бордетелы, легионеллы, бруцеллы),

     4. Бледная спирохета, боррелии,

     5. Микоплазмы,

     6. Хламидии и риккетсии.

     Препараты чаще назначают внутрь, хорошо всасываются натощак, в крови появляются через 1 час. Хорошо проникают в слизистые, полости, пазухи, в ишемизированную ткань, но в мозг проникают слабо.

---