Файл: Т. В. Бараховская Бронхиальная астма Учебное пособие Иркутск 2015.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 26.10.2023
Просмотров: 134
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Министерство здравоохранения Российской Федерации
ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Кафедра факультетской терапии
Т.В. Бараховская Бронхиальная астма Учебное пособие Иркутск
2015
ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Кафедра факультетской терапии
Т.В. Бараховская Бронхиальная астма Учебное пособие Иркутск
2015
УДК 616.248 (075.8)
ББК я Б 24 Утверждено методическим советом ФМС ФПК Иркутского государственного медицинского университета Протокол N 4 от 06.04.2015 г Рецензент
- профессор, д.м.н., завкафедрой пропедевтики внутренних болезней Калягин АН. доц, кафедры поликлинической терапии и общей врачебной практике, к.м.н., декан лечебного факультета Дульский В.А. Автор
Бараховская Т.В.- к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии
Бараховская Т.В. Б 24 Бронхиальная астма учебное пособие Т.В. Бараховская. ГБОУ ВПО
ИГМУ Минздрава России, кафедра факультетской терапии – Иркутск : ИГМУ, 2015. - 52 с. Учебное пособие посвящено диагностике и лечению бронхиальной астмы, одному из частых заболеваний органов дыхания и предназначено для студентов медицинских Вузов.
УДК 616.248 (075.8)
ББК я
© Бараховская Т.В., 2015 ГОУ ВПО ИГМУ
2
Содержание
Анатомия и физиология дыхательной системы
4 Введение
6 Патогенез
7 Диагностика
8 Дифференциальная диагностика
16 Классификация бронхиальной астмы
17 Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы
20 Средства доставки ингаляционных препаратов
25 Рекомендации поведению больных
31 Оценка состояния, лечение и мониторирование бронхиальной астмы Ступенчатая терапия бронхиальной астмы
36 Лечение обострений БА
39 Тестовый контроль
46 Приложение
49 Литература
53
Cокращения АД – артериальное давление
АЛП – антилейкотриеновые препараты
БА – бронхиальная астма
БДП – беклометазона дипропионата
БГ – бронхиальная гиперреактивность
ГКС – глюкокортикостероиды
ДДБА – длительно действующие β-агонисты
ЖЕЛ – жизненная ѐмкость легких ИЛ – интерлейкин
ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды
ИСВ – индекс суточной вариабельности
КДБА - короткодействующие β-агонисты
ОА – обострение астмы
ОАМ – общий анализ мочи
ОАК – общий анализ крови
ОФВ1 – объѐм форсированного выдоха за первую секунду
ОРВИ – острая респираторно - вирусная инфекция
ПСВ – пиковая скорость выдоха УЗИ – ультразвуковое исследование
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЧД – частота дыхания ЭКГ – электрокардиография
IgE – иммуноглобулин Е
3 АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В понятие системы органов дыхания включаются
верхние дыхательные пути (полость носа, носоглотка, ротоглотка, гортань
нижние дыхательные пути (трахея и бронхи
легочная паренхима, плевра и ее полость
аппарат, обеспечивающий дыхательные движения (ребра с прилегающими костными образованиями, дыхательные мышцы. Рисунок 1. Строение органов дыхания. Трахея начинается от нижней границы гортани на уровне VI–VII шейных позвонков и заканчивается на уровне IV–V грудных позвонков, где происходит ее деление на правый и левый главные бронхи. Следует помнить, что правый главный бронх отходит от трахеи под углом о, и его длина не превышает см. Левый главный бронх отходит от трахеи под углом о и имеет длину 4–5 см. В состав бронхиального дерева (arbor bronchialis) входят главные бронхи, долевые бронхи, сегментарные бронхи, многочисленные ветвления сегментарных бронхов, дольковые бронхи и терминальные бронхиолы (рис. Бронхиальное дерево, осуществляющее в основном функцию проводящих воздухоносных путей Дольковые бронхи имеют хрящевой каркас, тогда как концевые (терминальные) бронхиолы в своих стенках хрящ не содержат. Каждая концевая терминальная бронхиола(рис.3)делится дихотомически на дыхательные (респираторные) бронхиолы, которые на своих стенках содержат легочные альвеолы. От каждой респираторной бронхиолы отходят альвеолярные ходы, заканчивающиеся альвеолярными мешочками. Стенки этих мешочков состоят из альвеол.
Ротоглотка Главные бронхи
4 Рисунок 2. Строение бронхиального дерева. Дыхательные (респираторные) бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолярные мешочки с альвеолами образуют главную структурно- функциональную единицу легкого — ацинус, в котором происходит газообмен между воздухом и кровью. Рисунок 3. Строение стенок проводящих воздухоносных путей.
Строение стенок проводящих воздухоносных путей схематически представлено на рис. 3. Слизистая оболочка трахеи и бронхов состоит из покровного
5 высокого призматического мерцательного эпителия, базальной мембраны и собственной пластинки, мышечного и подслизистого слоев. Эпителий представлен четырьмя видами клеток. Основную массу клеток составляют реснитчатые клетки (1). Они имеют неправильную призматическую форму. На свободной поверхности клетки, обращенной в просвет бронха, расположены короткие микроворсинки и большое количество ресничек. Реснички ритмично колеблются в направлении носоглотки, перемещая защитный слой слизи и тем самым способствуя очищению воздухоносных путей. Количество бокаловидных клеток эпителия (2) враз меньше, чем реснитчатых. Основная функция бокаловидных клеток — выделение слизистого секрета. В состав секрета входят макрофаги и гуморальные факторы – лизоцим, лактоферрин, протеазы. В мелких бронхах и бронхиолах бокаловидные клетки отсутствуют, хотя могут появляться там при патологии. Базальные (3) и промежуточные (4) клетки расположены в глубине эпителия и не достигают поверхности. За счет этих малодифференцированных клеток осуществляется физиологическая регенерация эпителия. Под покровным эпителием располагаются базальная мембрана, собственная пластинка, мышечный и подслизистый слои. Последний содержит большое количество бронхиальных желез, выделяющих в просвет трахеи и бронхов слизистый или серозный секрет. Часть бронхиальных желез располагается между хрящами фиброзно-хрящевой оболочки ив наружной оболочке. Бронхи крупного калибра имеют хрящевую основу, которая обеспечивает постоянную доступность дыхательных путей для воздуха. В состав главных бронхов также входят гладко-мышечные волокна, изменение тонуса которых приводит к изменению просвета дыхательных путей. При активации симпатического отдела вегетативной нервной системы происходит уменьшение тонуса гладкой мускулатуры и расширение просвета бронхов (бронходилатация), а при активации парасимпатического отдела – обратные процессы (повышение тонуса мускулатуры, сужение просвета бронхов – бронхоконстрикция, увеличение количества бронхиального секрета. ВВЕДЕНИЕ Бронхиальная астма (БА) представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. В среднем, 4-18% населения планеты страдают БА различной степени. В России, как ив большинстве стран Европы, астма распространена среди взрослых у 5% и более чему детей, те. в стране около 7 млн. больных БАБА может развиваться в любом возрасте, однако, примерно в половине случаев начинается в детстве и еще у 30% до 40 лет. В 1993 г. стартовала программа Global Initiative for Asthma (GINA) (Глобальная инициатива по бронхиальной астме, ее целью была выработка рекомендаций по лечению БА, основанных на доступной научной информации. В настоящем учебном пособии представлены обновленные рекомендации GINA пересмотр 2014 г. и Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы Российского респираторного общества г.
6 Определение
БА - гетерогенное заболевание, которое характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей и диагностируется по респираторным симптомам свистящего дыхания, одышки, стеснения в груди или кашля, вариабельных по длительности и интенсивности, в сочетании с лабильной обструкцией дыхательных путей (GINA, 2014). Этиология Важнейшим фактором диагностики является тщательный сбор анамнеза, который укажет на причины возникновения, продолжительность и разрешение симптомов, наличие аллергических реакций у пациента и его кровных родственников, причинно-следственные особенности возникновения признаков болезни и ее обострений. Таблица 1 Факторы, влияющие на развитие и проявления БА Факторы Описание
1. Внутренние факторы
1. Генетическая предрасположенность к атопии
2. Генетическая предрасположенность к БГР (бронхиальной
гиперреактивности)
3. Пол (в детском возрасте БА чаще развивается у мальчиков в подростковом и взрослому женщин)
4. Ожирение
2. Факторы окружающей среды
1. Аллергены
1.1. Внутри помещения клещи домашней пыли, шерсть и эпидермис домашних животных, аллергены таракана, грибковые аллергены.
1.2. Вне помещения пыльца растений, грибковые аллергены.
2. Инфекционные агенты (преимущественно вирусные)
3. Профессиональные факторы
4. Аэрополлютанты
4.1. Внешние озон, диоксиды серы и азота, продукты сгорания дизельного топлива и др.
4.2. Внутри жилища табачный дым (активное и пассивное курение.
5. Диета (повышенное потребление продуктов высокой степени обработки, увеличенное поступление омега полинена-
сыщенной жирной кислоты и сниженное – антиоксидантов в виде фруктов и овощей) и омега полиненасыщенной жирной кислоты (в составе жирных сортов рыбы. ПАТОГЕНЕЗ
БА - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвуют ряд клеток (тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки) и медиаторов воспаления (хе
7 мокины, цистеиниловые лейкотриены, цитокины, гистамин, окись азота, про- стагландин D
2
), что приводит к характерным патофизиологическим изменениям
(бронхоспазм, отек слизистой оболочки бронхов. Хотя симптомы БА возникают эпизодически, воспаление дыхательных путей имеет хронический характер. Не установлено четкой взаимосвязи между степенью тяжести БА и интенсивностью воспаления. Вероятно, воспалительный процесс имеет универсальный характер при различных формах БА – аллергической неаллергической, аспириновой и не зависит от возраста больных. Данный тип воспаления тесно взаимосвязан с бронхиальной гиперреак-
тивностью (БГ) и астматическими симптомами. В результате воздействия стимула, безопасного для здорового человека, у больного БА вызывает сужение дыхательных путей, которое приводит к вариабельной бронхиальной обструкции и эпизодическому появлению симптомов. Механизмы развития БГ:
- чрезмерное сокращение гладких мышц дыхательных путей
- десинхронизация сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей, вследствие воспалительных изменений дыхательных путей
- утолщение бронхиальной стенки
- сенсибилизация чувствительных нервов. Помимо воспалительной реакции, вдыхательных путях больных БА выявляются характерные структурные изменения фиброз и утолщение стенки бронха, пролиферация сосудов бронхиальной стенки, повышение количества бокаловидных клеток) приводят к «ремоделирование бронхов. Сужение дыхательных путей (сокращение гладкой мускулатуры стенки бронхов в ответ на действие различных медиаторов, является главным механизмом и практически полностью обратимо под действием бронхолитиков; отек дыхательных путей обусловленповышенной проницаемостью микрососудистого русла гиперсекреция слизи, приводящая к окклюзии просвета бронха «ремоде-
лирование» бронха при тяжелой БА не полностью обратимо под действием существующих препаратов) – заключительный этап патогенеза БА, приводящий к появлению симптомов заболевания.
Патогенетически выделяют два вида БА – атопическую (аллергическую)
– это однородная группа и неатопическую (неаллергическую) БА - это варианты БА с разными механизмами развития (эндогенная, аспириновая или НПВП- индуцированная, профессиональная или аэрополютантная). ДИАГНОСТИКА Диагноз БА является сугубо клиническими устанавливается на основании. жалоб и анамнестических данных пациента
2. клинико-функционального обследования с оценкой обратимости бронхиальной обструкции
3. специфического аллергологического обследования (кожные тесты с аллергенами и/или специфический Ев сыворотке крови
8
4. и исключения других заболеваний.
Диагноз БА модно предположить на основании таких симптомов эпизоды одышки, свистящие хрипы, кашель и заложенность в грудной клетке. Вопросы, при подозрении на БА:
1. Бывают ли у пациента эпизоды свистящих хрипов, в том числе повторяющиеся. Беспокоит ли пациента кашель по ночам
3. Отмечаются ли у пациента свистящие хрипы или кашель после физической нагрузки
4. Бывают ли у пациента эпизоды свистящих хрипов, заложенности в грудной клетке или кашля после контакта с аэроаллергенами или поллютанта- ми
5. Отмечает ли пациент, что простуда у него спускается в грудную клетку или продолжается более 10 дней
6. Уменьшается ли выраженность симптомов после применения соответствующих противоастматических препаратов При сочетании БА и ринита симптомы БА могут эпизодически появляться только в определенное время года или присутствовать постоянно с сезонными ухудшениями. У некоторых сенсибилизированных пациентов сезонное увеличение уровняв воздухе определенных аэроаллергенов вызывает развитие обострений БА. Примерами таких аэроаллергенов являются - пыльца Altenaria, березы, травы, аброзии. У пациентов с кашлевым вариантом БА главным, а иногда единственным проявлением заболевания является кашель. Для таких пациентов важно исследовать БГ и определение эозинофилов в мокроте. Данный вариант БА следует дифференцировать с эозинофильным бронхитом, при которому больных отмечаются кашель и эозинофилия мокроты, но показатели функции легких при спирометрии нормальные, как и БГ. Необходимо помнить и о возможности кашля, обусловленного приемом ингибиторов ангиотензинпре- вращающего фермента (АПФ), гастроэзофагальным рефлюксом, хроническим синуситом и дисфункцией голосовых связок.
Бронхоспазм вследствие физической нагрузки обычноразвивается через
5-10 мин после прекращения нагрузки. Пациенты отмечают типичные симптомы БА или длительный кашель, который самостоятельно проходит в течение мин. Быстрое уменьшение симптомов постнагрузочного спазма после ингаляции β
2
-агониста или предотвращение развития симптомов благодаря ингаляции β
2
-агониста перед нагрузкой говорит в пользу БА.
Физикальное обследование В связи с вариабельностью проявлений БА, симптомы заболевания дыхательной системы при физикальном обследовании могут отсутствовать. Свистящие хрипы при аускультации подтверждают наличие бронхиальной обструкции. При тяжелом обострении БА появляются и другие клинические признаки, указывающие на степень и тяжести обострения цианоз, сонливость, затруднение при разговоре, вздутая грудная клетка, тахикардия, участие вспомогательных мышц в акте дыхания и втяжение межреберных промежутков. Клинические признаки, повышающие вероятность наличия астмы Наличие более одного из следующих симптомов хрипы, удушье, чувство заложенности в грудной клетке и кашель, особенно в случаях
ухудшения симптомов ночью и рано утром
возникновения симптомов при физической нагрузке, воздействии аллергенов и холодного воздуха
возникновения симптомов после приема аспирина или бета- блокаторов.
Наличие атопических заболеваний в анамнезе
Наличие астмы и/или атопических заболеваний у родственников
Распространенные сухие свистящие хрипы
Низкие показатели ПСВ или ОФВ за 1 секунду, необъяснимые другими причинами
Эозинофилия периферической крови, необъяснимая другими причинами. Клинические признаки, уменьшающие вероятность наличия астмы Выраженные головокружения, потемнение в глазах, парестезии;
Хронический продуктивный кашель при отсутствии свистящих хрипов или удушья
Постоянные нормальные результаты обследования грудной клетки при наличии симптоматики Изменение голоса Возникновение симптомов исключительно на фоне простудных заболеваний Наличие существенной истории курения (более 20 пачек/лет); Заболевания сердца Нормальные показатели пиковой скорости выдоха или спирометрии при наличии симптоматики (клинических проявлений. У пациентов с высокой вероятностью астмы сразу приступить к пробному лечению. Дополнительные исследования в случае недостаточного эффекта. У пациентов с низкой вероятностью астмы, у которых симптомы предположительно могут быть результатом другого диагноза, провести обследование и назначить лечение соответственно ситуации. Пересмотреть диагнозу тех пациентов, лечение которых не дает результатов. У пациентов со средней вероятностью астмы – продолжить обследование, одновременно назначив пробное лечение в течение определенного периода времени до подтверждения диагноза и определения поддерживающего лечения.
10 Алгоритм исследования пациентов с подозрением на БА Рис Оценка функции легких с помощью спирометрии или пикфлоуметрии) позволить оценить тяжесть бронхиальной обструкции, ее обратимость, вариабельность и подтвердить диагноз БА. Термином обратимость обозначается быстрое увеличениеОФВ
1
(или
ПСВ), выявляемое через несколько минут после ингаляции бронхолитика быстрого действия 200-400 мкг сальбутамола или более медленное улучшение функции легких, развивающееся через несколько дней ли недель после назначения адекватной поддерживающей терапии, например ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Термином вариабельность обозначают колебания выраженности симптомов и показателей функции легких в течение определенного времени (в течении суток, нескольких дней, месяцев или носит сезонный характер. Вариабельность ПСВ лучше всего рассчитывать как разница между мм а
а к
к с
с и
и мм а
а л
л ь
ь н
н ы
ы мм и
и мм и
и н
н и
и мм а
а л
л ь
ь н
н ы
ы мм п
п о
о к
к а
а з
з а
а т
т ее л
л ее мм в
в п
п р
р о
о ц
ц ее н
н т
т а
а х
х п
п о
о о
о т
т н
н о
о ш
ш ее н
н и
и ю
ю к
к с
с р
р ее д
д н
н ее мм у
у и
и л
л и
и мм а
а к
к
-
- с
с и
и мм а
а л
л ь
ь н
н о
о мм у
у с
с у
у т
т о
о ч
ч н
н о
о мм у
у п
п о
о к
к а
а з
з а
а т
т ее л
л ю
ю
П
П
С
С
В
В
В
В
е ер р
х х
н н
я я
я яг гр р
а ан ни и
ц ц
а ан но о
р р
м м
а а
л ль ь
н н
ы ы
х х
з з
н на а- ч
ч ее н
н и
и й
й д
д л
л я
я в
в а
а р
р и
и а
а б
б ее л
л ь
ь н
н о
о с
с т
т и
и в
в
%
%
о ом м
а а
к к
с сии мм а а
л ль ь
н но о
г го оп по о
к ка аз за ат те ел ля я
с со ос ст та а
в в
л ля я
е е
т то о
к ко о
л л
о оп пр р
и и
и и
с с
п по о
л ль ь
з з
о о
в в
а ан ни и
и и и и
б б
о о
л лее ее и из з
м м
е ер рее н ни и
й й
в в
т те е
ч ч
е е
н ни и
и и
с су у
т то о
к к
Р
Р
а асс ч ч
е е
т т
и и
н н
д де е
к к
с с
а асс у у
т то о
ч ч
н но ой й
в в
а ар р
и и
а а
б б
е ел ль ь
н но ос ст т
и и
П
П
С
С
В
В
И
И
С
С
В
В
=
=
П
П
С
С
В
В вечер - ПСВ утро x 100%
(ПСВ вечер +ПСВ утро) 0,5
11 Расчет индекс вариабельности (ИВ)
И
И
В
В
=
=
П
П
С
С
В
В наибольшее- ПСВ наименьшее x 100%
ПСВ наибольшее Спирометрия является предпочтительным начальным исследованием для оценки наличия и тяжести обструкции дыхательных путей.
1 2 3 4 5
ОФВ
1 и ФЖЕЛ измеряютс использованием спирометра при форсированном выдохе. Снижение ОФВ
1
может быть следствием различных заболеваний легких, поэтому для оценки бронхиальной обструкции важно определять отношение ОФВ
1
/ФЖЕЛ (в норме >0,75-0,80) до применения бронхолитика. Таблица 2 Cпирография (АЕS/ERS, 2005) Объем форсированного выдоха засек (ОФВ
1
) (FEV1)
>80% Пиковая скорость выдоха (ПСВ) (PEF)
>80% Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) (FVC)
>80% Индекс Тиффно (ОФВ
1
/ЖЕЛвд) (FEV1/ VCin)
>90% Индекс Генслера (ОФВ
1
/ФЖЕЛ) (FEV1/ FVC)
>70%
Б
Б
р
р
о
о
н
н
х
х
о
о
д
д
и
и
л
л
а
а
т
т
а
а
ц
ц
и
и
о
о
н
н
н
н
ы
ы
й
й
т
т
е
е
с
с
т
т
.
.
Выбор назначаемого препарата и дозы.
•
2-агонисты короткого действия (сальбутамол 4 дозы = 400 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 15–30 мин
• антихолинергические препараты – ипратропия бромид (4 дозы = 80 мкг) сиз- мерением бронходилатационного ответа через 30–45 мин
С
С
п
п
о
о
с
с
о
о
б
б
р
р
а
а
с
с
ч
ч
е
е
т
т
а
а
б
б
р
р
о
о
н
н
х
х
о
о
д
д
и
и
л
л
а
а
т
т
а
а
ц
ц
и
и
о
о
н
н
н
н
о
о
г
г
о
о
о
о
т
т
в
в
е
е
т
т
а
а
ОФВ1 дил.- ОФВ1 исх x 100%
ОФВ1 исх. Критерий обратимой бронхиальной обструкции прироста ОФВ
1
≥12% и
≥200 мл при выполнении бронходилатационного теста Однако выраженный ответ на бронходилатацию (те. прирост ОФВ
1
более 12%, а иногда и до 30-40%) может наблюдаться более чему больных ХОБЛ. Характерным для БА признаком является - полное устранение обструкции после ингаляции 400 мкг сальбутамола. У пациентов в случаях недостоверного ответа на ингаляцию сальбутамола провести пробную терапию с ИКГС. Терапевтические пробы с применением ИГКС: пробная терапия 6-8 недель ИГКC в дозе эквипотентной 200 мкг бекломета- зона 2 раза вдень при резистентность к ИГКС, предпочтительно использование терапевтической пробы с пероральным преднизолоном в дозе 30 мг в сутки в течение
2 недель (дней)
12 Чувствительность положительного ответа на терапию ИГКС, определяемого как повышение показателя ПСВ >51%, составляет Прирост ОФВ1 > 400 мл в ответ на пробу с β2-агонистом или терапевтический курс кортикостероида может служить подтверждением диагноза БА. Больным с бронхиальной обструкцией и средней вероятностью БА следует провести тест на обратимость и/или пробную терапию в течение определенного периода
При положительном тесте на обратимость или если при проведении терапевтической пробы достигнут положительный эффект, в дальнейшем, следует лечить пациента, как больного с астмой
При отрицательной обратимости и отсутствии положительного ответа при проведении пробного курса терапии следует продолжить дальнейшее обследование для уточнения диагноза Пациенты с отсутствием бронхиальной обструкции У пациентов с показателями спирометрии в пределах нормы следует провести дополнительное исследование для выявления бронхиальной гиперреактивности и/или воспаления дыхательных путей. Эти тесты достаточно чувствительны, поэтому нормальные результаты, полученные при их проведении, могут служить подтверждением отсутствия БА. Исследование бронхиальной гиперреактивности (БГР): Выявление БГР основано на измерении ответа показателя ОФВ
1
в ответ на ингаляцию повышающихся концентраций метахолина. Ответ рассчитывается в виде концентрации (или дозы) провокационного агента, вызывающих падение показателя ОФВ1 (ПК20 или ПД20). Распределение показателей БГР в популяции нормальное, 90-95% здорового населения имеют показатели ПК20 > 8 мг/мл (эквивалентные ПД20 > 4 микромоль). Этот уровень имеет показатель чувствительности в пределах 60-100% при выявлении клини- чески диагностированной астмы.
У пациентов с нормальной легочной функцией исследование БГР имеет преимущество по сравнению с другими тестами при выявлении больных с БА (табл. 3). Напротив, тесты БГР играют незначительную роль у пациентов с установленной бронхиальной обструкцией, т.к. показатель специфичности теста имеет низкий уровень. Таблица 3 Методы оценки воспаления дыхательных путей Тест Норма Валидность чувствительность специфичность
Метахолиновая ПК20
>8 мг/мл Высокая Средняя Непрямая провокация * Варьирует Средняя Высокая О
<25 ppb Высокая Средняя Эозинофилы в мокроте
<2% Высокая Средняя Вариабельность ПСВ (% от максиума)
<8**
<20%*** Низкая Средняя
PC20 = провокационная концентрация метахолина, вызывающая 20% падение ОФВ1; FENO = выдыхаемая концентрация оксида азота
13 те. провокация физической нагрузкой, ингаляцией маннитола; # у нелеченных пациентов при двукратном измерении в течение суток при более чем четырехкратных измерениях
Другие бронхоконстрикторные тесты – с непрямыми провокационными агентами (маннитол, тест с физической нагрузкой) менее специфичны, чем исследования с метахолином и гистамином, особенно у пациентов, получающих антиастматическую терапию.
Не инвазивное определение маркеров воспаления дыхательных путей. Можно исследовать индуцированную ингаляцией гипертонического раствора мокроту на клетки воспаления - эозинофилы и нейтрофилы, однако в проспективых исследованиях значение эозинофилии мокроты для диагностики
БА не оценивались. Оценка аллергического статуса. Кожные пробы с аллергенамипред- ставляют собой основной метод оценки аллергологического статуса. Измерение уровня общего Ев сыворотке крови не является методом диагностики атопии. Таблица 4 Критерии диагностики БА Признаки вариабельных респираторных симптомов Типичными симптомами являются свистящие хрипы, затруднение дыхания, скованности в грудной клетке и кашель Обычно имеется более одного из этих симптомов Симптомы имеют волнообразный характер и меняются по интенсивности Они часто возникают или ухудшаются в ночное время и при пробуждении, значительно ухудшаются при вирусных инфекциях Характерно провоцирование симптомов физическими нагрузками, смехом, воздействием аллергенов, вдыханием холодного воздуха
Доказательства вариабельной бронхиальной обструкции Как минимум однажды зафиксировано снижение ОФВ1/ФЖЕЛ (менее
0,7 у взрослых и менее 0,85 у детей Имеется задокументированное подтверждение значительной вариабельности легочной функции. Например Прирост ОФВ1 на 12% и 200 мл после применения бронходилататора Среднесуточная вариабельность ПСВ более 10% Увеличение ОФВ1 на 12% и 200 мл от исходного после 4 недель базисной противовоспалительной терапии Чем больше вариабельность показателей, том большая вероятность наличия диагноза
14 Обратимость бронхиальной обструкции может отсутствовать вовремя тяжелых обострений и вирусных инфекций В ряде случаев может быть необходимо проведение бронхопровокаци- онного исследования
Общие подходы к диагностики БА Рисунок 5.
15 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями
гипервентиляционный синдром и панические атаки обструкция верхних дыхательных путей и аспирация инородных тел дисфункция голосовых связок
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); другие обструктивные заболевания легких, в особенности хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
необструктивные заболевания легких (например, интерстициальные заболевания легких
нереспираторные заболевания (например, левожелудочковая сердечная недостаточность.
БА может сочетаться с любым из перечисленных выше состояний, что нередко затрудняет диагностику, оценку степени тяжести и уровня ее контроля. Таблица 5 Основные дифференциально-диагностические критерии ХОБЛ и БА Признаки
БА
ХОБЛ Возраст начала болезни Чаще детский и молодой * Как правило, старше 40 лет Курение в анамнезе
Внелегочные проявления аллергии ** Характерные Нехарактерны Симптомы кашель и одышка) Симптомы изменчивы, появляются приступообразно: в течение дня, с каждым днем, сезонно Постоянные, прогрессируют медленно Отягощенная наследственность по астме Характерна Нехарактерна Бронхиальная обструкция Преимущественно обратимая Мало обратимая или необратимая Суточная вариабельность ПСВ
<10% Наличие легочного сердца Нехарактерно Характерно при тяжелом течении заболевания Тип воспаления *** Преобладают эозинофилы Преобладают нейтрофилы Эффективность глю- кокортикоидной терапии Высокая Умеренная Примечания
* Бронхиальная астма может начинаться в среднем и пожилом возрасте.
16 Аллергический ринит, конъюнктивит, атопический дерматит, крапивница. Тип воспаления дыхательных путей наиболее часто определяется путем цитологического исследования мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа. КЛАССИФИКАЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ При оценке БА используют три параметра, включающие этиологическое происхождение, тяжесть заболевания и степень достижения его контроля. По этиологии Руководство GINA 2014 указывает, что выделение аллергической (атопической, экзогенной) и неаллергической (эндогенной) БА нецелесообразно, так как причиной БА редко является единственный специфический аллерген. Несмотря на это поиск внешних факторов развития БА (например, профессиональной, аспириновой) должен обязательно проводиться у каждого пациента. Кроме того, указание на этиологию при формулировке диагноза является привычными в ряде случаев полезным для определения тактики лечения. По уровню контроля БА ириска осложнений.
Таблица 6 Уровни контроля над БА (GINA, 2014) А. Оценка текущего клинического контроля (в течение последних 4 нед).
Характеристики
Контролируемая
БА (всѐ ниже-
перечисленное)
Частично контролируемая БА (любое проявление в течение любой недели)
Неконтролируе-
мая БА
Дневные симптомы Отсутствуют (или ≤2 эпизодов в неделю)
Наличие трех или более признаков частично контролируемой БА
Наличие обострения длительностью более 1 недели Ограничения активности симптомы в препаратах неотложной помощи
Отсутствует (или ≤2 эпизодов в неделю)
Функциия легких
(ПСВ или ОФВ
1
) Нормальная
<
80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя Б. Оценка будущего риска (риск обострений, дестабилизации, быстрого снижения функции легких, побочных эффектов от лечения)
Признаки, ассоциируемые с высоким риском обострений БА, включают тяжелые или часты обострения БА в прошлом, особенно требовавшие интенсивной терапии и интубации
17 плохой контроль над БА, неприменение ИГК, недостаточный комплаенс, неадекватная техника ингаляции избыточное употребление КДБА (более 1 баллончика на 200 доз за месяц частые обострения в течение последнего года, любая госпитализация по поводу обострения БА, низкий ОФВ1, особенно если менее 60%; значительные психоэмоциональные и социально-экономические проблемы воздействие табачного дыма, аллергенов, наличие ожирения, риносинусита, пищевой аллергии, эозинофилии мокроты или крови беременность. Наличие данных факторов сопровождается увеличением риска обострений даже в случае хорошего контроля или отсутствия симптомов Факторы риска развития необратимой обструкции неприменение ИГК, воздействие табачного дыма и аэрополлютантов, низкий
ОФВ
1
, хроническая гиперсекреция слизи,наличие эозинофилии мокроты или крови Факторы риска развития побочных эффектов медикаментозной терапии Частые курсы оральных глюкокортикоидов; длительное применение, высокие дозы ИГК, сопутствующий прием ингибиторов цитохрома Р, неадекватная техника ингаляции.
По степени тяжести Тяжесть БА целесообразно оценивать только ретро- спективно по наименьшему объему терапии, необходимому для достижения контроля заболевания после нескольких месяцев адекватно подобранной базисной терапии. При этом использовавшееся ранее разделение на интермит- тирующую и персистирующую астму в редакции GINA, 2014 рекомендаций не упоминается. Легкая степень тяжести констатируется при достижении контроля БА на фоне применения только короткодействующих β-агонистов (КДБА) по требованию или низких доз ИГК или антилейкотриеновых препаратов (АЛП), что соответствует 1-2 шагам терапии. Средняя степень тяжести устанавливается при достижении контроля БА на фоне применения низких доз ИГК в сочетании с длительно действующими
β-агонистами (ДДБА) или средних доз ИГК (соответствует 3 шагу терапии. Тяжелая БА констатируется, когда для достижения полного контроля необходим большой объем терапии (например, высокие дозы ИГК в сочетании с ДДБА, что соответствует 4-5 шагам терапии астмы) или, несмотря на большой объем терапии, контроль БА достигнуть не удается. Важно отличать тяжелую БА от недостаточно контролируемой. Прежде чем прийти к заключению о наличии тяжелой БА, следует убедиться, что исключены другие возможные причины отсутствия контроля
18 Таблица 7 Классификация бронхиальной астмы по степени тяжести на основании клинической картины до начала терапии. СТУПЕНЬ 1: Интермиттирующая бронхиальная астма Симптомы реже 1 раза в неделю Короткие обострения Ночные симптомы не чаще двух разв месяц
ОФВ1 или ПСВ ≥ 80% от должного Разброс ПСВ или ОФВ1 < 20% СТУПЕНЬ 2: Легкая персистирующая бронхиальная астма Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза вдень Обострения могут снижать физическую активность и нарушать сон Ночные симптомы чаще двух разв месяц
ОФВ1 или ПСВ ≥ 80% от должного Разброс ПСВ или ОФВ1 20—30% СТУПЕНЬ 3: Персистирующая бронхиальная астма средней тяжести Ежедневные симптомы Обострения могут приводить к ограничению физической активности и нарушению сна Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю Ежедневное использование ингаляционных β2-агонистов короткого действия
ОФВ1 или ПСВ 60—80% от должного Разброс ПСВ или ОФВ1 > 30% СТУПЕНЬ 4: Тяжелая персистирующая бронхиальная астма Ежедневные симптомы Частые обострения Частые ночные симптомы Ограничение физической активности
ОФВ1 или ПСВ ≤ 60% от должного Разброс ПСВ или ОФВ1 > 30% Классификация БА по МКБ-10 Астма J45 Астма с преобладанием аллергического компонента J45.0
(атопическая астма, экзогенная аллергическая астма)
Неаллергическая астма J45.1 (идиосинкратическая астма, эндогенная астма) Смешанная астма J45.8 рубрики J45.0, J45.1) Астма неуточненная J45.9 Астматический статус J45.6 острая тяжелая астма) Примеры клинического диагноза
1. Бронхиальная астма аллергическая (полынь, береза, контролируемая J45.0
2. Бронхиальная астма эндогенная, неконтролируемая, тяжелое обострение.
J45.6
19 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Все препараты, применяемые при лечении больных БА, подразделяются на две основные группы
1. Препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия, принимают ежедневно и длительно, благодаря своему противовоспалительному действию они обеспечивают контроль над клиническим проявлением БАК этой группе относятся ингаляционные и системные ГКС, антилейкотри- еновые средства, ингаляционные β
2
-агонисты длительного действия в комбинации с ИГКС, теофиллины замедленного высвобождения, кромоны и антитела к иммуноглобулину Е (анти- Е.
2. Препараты неотложной помощи (для купирования острых симптомов БА), принимаются по потребности, лекарственные средства действуют быстро, устраняя бронхоспазм и купируя его симптомы. к этой группе относятся ингаляционные β
2
-агонисты короткого действия, ингаляционные антихолинергиче- ские средства, теофиллины короткого действия и пероральные β
2
-агонисты короткого действия. Пути введения. Препараты для лечения БА можно вводить различными путями- ингаляционным, пероральным или парентеральным. Ингаляционные препараты представлены в виде дозирующих аэрозольных ингаляторов (ДАИ), активируемых дыханием ДАИ, дозирующих порошковых ингаляторов (ДПИ), ингаляторов типа «soft mist» (новое устройство без пропелентов, создающее медленно перемещающееся и долго сохраняющееся облачко мелкодисперсных частиц менее 5,8 мкм, растворов для небулайзерной терапии (влажных аэрозолей. Разные ингаляторы различаются по эффективности доставки лекарственного препарата в нижние дыхательные пути, зависящей от типа ингалятора и формы лекарственного средства, размера частиц, скорости аэрозольного облачка или струи. Активируемые дыханием ДАИ полезны больным, которые испытывают трудности координации вдоха и нажатия на распылитель. ДПИ проще использовать, но они требуют определенного усилия вдоха. Препараты для длительного лечения
25>
1 2 3 4 5
1. Ингаляционные кортикостероиды (бекламетазон, будесонид, флутиказон, бекотид и др) – противовоспалительные средства для контроля БА. Используются в виде аэрозолей и сухой пудры. Ингаляционные ГКС различаются по активности и биодоступности. В таблице приведены эквипотентные дозы различных ИГКС. Дозы определяются степенью тяжести БА, высокие дозы аэрозолей назначают через спейсер, для усиления эффекта и уменьшения побочных явлений. Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз, эквивалентных мкг будесонида в сутки. Увеличение доз до высоких обеспечивает небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов. Курение табака уменьшает чувствительность к ИГКС, что требует назначение более высоких
20 доз препаратов. Для того, чтобы достигнуть контроля над клиническими проявлениями заболевания, предпочтительнее добавить препарат другого класса лекарственных средства не увеличивать дозу ИГКС. Побочные эффекты. Местные – орофарингеальный кандидоз, дисфония, кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей. Частота побочных эффектов уменьшается при использовании ДАИ с соответствующим спейсером, промывание рта после ингаляции. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, бекломета- зон)уменьшают частоту побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта. Риск системных нежелательных эффектов ИКГС зависит от дозы, активности, способа доставки, биодоступности, метаболи- зации. Будесонид и флутиказона пропионат обладают наименьшим системным действием. Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами
ИГКС – склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани. Таблица 8 Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС для базисной терапии астмы (по GINA 2012 г Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
Беклометазон ДАИ неэкстрамелкодис- персный
200-500
>500-1000
>1000-2000
Беклометазон ДАИ экстрамелкодисперс- ный
100-250
>250-500
>500-1000
Будесонид ДАИ, ДПИ
200-400
>400-800
>800-1600
Флутиказон ДАИ, ДПИ
100-250
>250-500
>500-1000
Мометазон ДПИ
200
≥400
≥800
Циклесонид ДАИ
80-160
>160-320
>320-1280 Примечание эти лекарственные эквиваленты являются приблизительными и зависят от других факторов, таких как ингаляционная техника.
ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор ДПИ - дозированный порошковый ингалятор
Пульмикорт
® международное название Будесонид) - суспензия для небулай- зера. Выпускается в контейнерах полиэтиленовых по 2 мл мл суспензии содержит будесонид 0,25 или 0,5 мг Дозу, не превышающую 1 мг/сут, вводят в один приѐм разбавляя 0.9% NaCl. Использовать только через компрессионный небулайзер (для ингаляций в ультразвуковом небулайзере препарат Пульми-
корт не подходит.
Будесонид, ингаляционный глюкокортикостероид, в рекомендованных дозах оказывает противовоспалительное действие в бронхах, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы с меньшей частотой побочных эффектов, чем при использовании системных глюкокортикостероидов. Уменьшает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Хорошо переносится при длительном лечении, не обладает минералокортикостероидной активностью. Время начала терапевтического эффекта после ингаляции одной дозы препарата составляет несколько часов. Максимальный терапевтический эффект достигается через 1-2 недели после лечения. Будесонид оказывает профилактическое действие на течение бронхиальной астмы и не влияет на острые проявления заболевания. Способ применения и дозы Доза препарата подбирается индивидуально. В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 1 мг/сутки, всю дозу препарата можно принять за один раз (единовременно. В случае приема более высокой дозы, рекомендуется ее разделить на два приема. Рекомендуемая начальная доза Взрослые/пожилые пациенты 1-2 мг в сутки. Доза при поддерживающем лечении Взрослые 0.5-4 мг в сутки. В случае тяжелых обострений доза может быть увеличена. Таблица для определения дозы Доза, мг Объем препарата
Пульмикорт суспензия для ингаляций
0.25 мг/мл
0.5 мг/мл
0.25 1 мл
-
0.5 мл
-
0.75
Змл
-
1 мл мл
1.5
-
Змл
2
- мл
*) следует разбавить 0,9% раствором натрия хлорида до объема 2 мл
2. Инголяционные β
2-
агонисты длительного действия (ДДБА) (сальметерол, формотерол), длительность действия 12 часов. Применяются только в комбинации ИГКС и не должны использоваться в качестве монотерапии БА. Оба препарата обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного эффекта, но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта, что позволяет его использовать и для купирования симптомов. Оксис (формотерол) 4,5 – 9 мкг. 1 – 2 раза/сутки. Побочные эффекты – стимуляция сердечно-сосудистой системы, тремор скелетных мышц, гипокалиемия. Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и β
2- агонистов длительного действия(флутиказона пропионата с сальмотеролом и будесонида с форматеролом).
22 Таблица 9. Дозы основных ингаляционных
2
-агонистов
препарат Торговое название Разовая доза
(ДАИ или ПИ, мкг Разовая доза (не- булайзер) мг Пик действия, мин Длительность действия. ч
Сальбутамол Вентолин
Сальгим
Саломол-эко
100 2,5-5 30-60 4-6
Тербуталин
200 5-10 60 4-5
Фенотерол
Беротек
Беротек Н
100 0,5-2 30 4-6
Сальметерол Серевент
25; 50
-
60-120 12
Формотерол
4,5 ; 12
-
30-60
>12 Комбинированные препараты
Формотерол
/ Будесонид
Симбикорт турбухайлер.
Форадил
4,5/160 (ДАИ)
9/320 (ПИ)
-
Сальметерол/
Флутиказон
Серетид
50/100,250,500 ПИ)
25/50, 125, 250
(ДАИ)
-
3. Теофиллины пролонгированного действия (тео-пек, теотард и др. Отмечена незначительная эффективность теофиллина замедленного высвобождения в качестве первого препарата для поддерживающего лечения БА. Способ применения пероральный, длительность действия 12 часов, прием 1-2 раза в сутки. При добавлении к ИГКС, теофиллины менее эффективны, чем ингаляционные
β
2- агонисты длительного действия. Нежелательные эффекты нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, жидкий стул, нарушения ритма сердца, судороги и даже смерть. Самые частые побочные эффекты - тошнота и рвота. Лихорадка, беременность, прием противотуберкулезных препаратов приводит к снижению концентрации теофиллина в крови, а заболевания печени, хроническая сердечная недостаточность, прием макролидов и фторхинолонов повышают риск токсических эффектов теофиллина. Таблица 10 Метилксантины Препарат Доза (таблетки, мг Длительность, ч
Аминофиллин теофиллин
225-450 100-400 До 24 До 24
4. Антилейкотриеновые препараты (АЛТ) АЛП включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов (монтелукаст, пранлукаст и зафирлу-
23 каста также ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон), обладают слабыми вариабельным бронхорасширяющим эффектом. Способ введения оральный. Они используются как препараты второго ряда для лечения легкой персистирующей
БА, хороший эффекту больных с аспириновой астмой. В качестве монотерапии менее выраженный эффект, чем низкие дозы ИГКС. Добавление АЛТ препаратов к ИГКС менее эффективно, чем добавление ингаляционных β
2- агонистов длительного действия. Препараты хорошо переносятся. Прием зилеутона сопровождается гепатотоксическим эффектом.
5. Системные ГКС – преднизолон, назначают при тяжелой неконтролируемой
БА. Длительность применения ограничивается риском развития серьезных нежелательных эффектов. Побочные эффекты системных ГКС - остеопороз, артериальная гипертония, сахарный диабет, угнетение гипоталямо- гипофизарно-надпочечниковой системы, ожирение, катаракта, глаукома, мышечная слабость.
6. Кромогликат натрия и недокромил натрия – нестероидные противовоспалительные препараты. Играют ограниченную роль в длительной терапии
БА у взрослых, менее эффективны, чем низкие дозы ИГКС. Эффективны для прекращения бронхоспазма провоцируемого холодным воздухом и физической нагрузкой.
7. Комбинированные препараты:Симбикорт – будесонид 160 мкг и формоте- рол 4,5 мкг или 80/4,5 мкг 1-2 ингаляции 2 раза/сутки (турбухалер, ингалятор сухого порошка, Беродуал – фенотерол 50 мкг и ипратропиум 25 мкг.
8. Антитела к иммуноглобулину Е - (омализумаб), показаны пациентам с тяжелой аллергической БА, контроль над которой не достигается с помощью
ИГКС.
9. Аллергенспецифическая иммунотерапия – играет небольшую роль влечении взрослых пациентов с БА. Исследования, в которых бы проводилось сравнение специфической иммунотерапии с фармакологическим лечением
БА отсутствуют.
Препараты для оказания экстренной помощи
1. β2-агонисты короткого действия (КДБА) (сальбутамол, фенотерол) - вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, усиление мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости. Путь введения ингаляционный аэрозоль, сухая пудра, раствор. Препараты выбора для купирования бронхос- пазма при обострении БА, для профилактики бронхоспазма вызванной физиче- скй нагрузкой. Должны применяться только по потребности. При длительном применении в высоких дозах возрастает риск кардиоваскулярной патологии.
2. Антихолинергические препараты (ипратропиум бромид) являются менее мощными, чем β2- агонисты, начинают действовать позже, усиливают эффект
β2-агонистов. Способ введения ингаляционный. Совместное применение с β2- агонистами позволяет уменьшить дозу последних и снизить риск кардиоваску- лярной патологии.
24 Таблица 11 Свойства и дозы основных ингаляционных
антихолинергических препаратов. Препарат Торговое название Разовая доза,мкг Разовая доза
(небулайзер), мг Начало действия, мин Пик действия, мин Длительность действия, ч
Ипратропия бромид
Атровент 20 0,5 (мл)
5-30 60-120 4-8
Тиотропия бромид
Спирива 18 30-60 120-360
>24
Фенотерол+
Ипратропия бромид
Беродуал 50/20 1,0/0,5 (мл) 5-15 30-60 6-8
3. Системные ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаме- тазон). Способ введения парентеральный или внутрь (предпочтительно. Основные эффекты системных ГКС только через 4-6 ч после применения. Предпочтительно использование пероральных препаратов (по сравнению с парентеральными, обладают менее выраженным минералокартикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на попе- речно-полосатые мышцы, большей гибкостью дозировок. Стандартный короткий курс лечения обострения пероральных ГКС 40-50 мг преднизолона в сутки в течении 5-10 дней, с последующей отменой при условии продолжении лечения ИГКС.
4. Теофиллин короткого действия – бронходилататор, менее эффективный, чем ингаляционные β2-агонисты, обладает значительным побочным действием нельзя употреблять без определения концентрации в крови и если больной уже получает пролонгированный теофиллин. СРЕДСТВА ДОСТАВКИ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ Успешная ингаляционная терапия зависит не только от правильного выбора препарата, но и от адекватного способа доставки лекарства вдыхательные пути Одним из главных параметров эффективности ингаляционного устройства является такая величина, как депозиция (те. отложение) препарата вдыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60% от отмеренной дозы. Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Основным фактором, определяющим депозицию частиц вдыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. Условно распределение частиц аэрозоля вдыхательных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом
5–10 мкм – осаждение в ротоглотке, гортани и трахее
2–5 мкм – осаждение в нижних дыхательных путях
0,5–2 мкм – осаждение в альвеолах
25 менее 0,5 мкм – не осаждаются в легких. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным, доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых формах заболевания. На современном этапе можно выделить 4 вида систем доставки лекарственных препаратов вдыхательные пути
• Дозированные аэрозольные ингаляторы
• Дозированные порошковые ингаляторы
• Дозированные жидкостные ингаляторы
• Небулайзеры Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) Первый ДАИ Medihaler в стеклянном корпусе был изобретен в 1956 г. Дж. Мейсоном. Среди ДАИ можно выделить
- классические фреоновые ингаляторы,
- бесфреоновые, в комбинации со спейсерами и ДАИ,
- активируемые вдохом. Классический фреоновый ингалятор представляет собой баллончик, внутри которого под давлением находятся 3 компонента микронизированный лекарственный препарат, пропеллент и сурфактант. Сурфактант необходим для смазывания клапана и сохранения лекарственного препарата в виде суспензии.
Пропеллент – специальное вещество, благодаря которому и создается избыточное давление в несколько атмосфер, обеспечивающее вытеснение лекарства в виде аэрозоли. Первый пропеллент фреон, представляющий собой хлорфторуг- лерод, из-за своего разрушающего действия на озоновый слой Земли к 2005 году был полностью заменен на норфлуран, который таким побочным эффектом не обладает. Достоинства классического ДАИ: удобство, портативность, быстрота использования, не требуют заправки лекарственных средств, оптимальная стоимость. Недостатки создает так называемое высокоскоростное облако аэрозоля (скорость более 30 мс, которое приводит к значительной депозиции препарата на задней стенке глотки (орофарингеальная депозиция), достигая там 80%. В тоже время 10 % отмеренной дозы остается в самом устройстве, а сама легочная депозиция не превышает 10 %. Это приводит к развитию местных побочных реакций (например, при использовании ИГКС это ротоглоточный кандидоз и дисфония). Также фреон имеет низкую температуру (до -С, что при контакте с мягким нѐбом вызывает рефлекторное прерывание вдоха, так называемый эффект холодного фреона. Но главной проблемой является неправильная ингаляционная техника, а именно сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора, то есть непосредственным нажатием на баллон. Характерно, что даже медицинский персонал испытывает трудности при использовании классических
ДАИ. Поэтому стоит серьезно подойти к обучению техники ингаляций, ведь от ее правильности напрямую зависит уровень легочной депозиции лекарственного препарата. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата почти втрое больше, чему пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ, до 20% всех пациентов все жене способны правильно пользоваться ДАИ.
Техника ингаляций из ДАИ.
1. Встряхнуть ингалятор
2. Снять колпачок с мундштука ингалятора
3. Сделать спокойный выдох в окружающую среду
4. Плотно обхватить мундштук губами
5. На середине вдоха нажать на баллончик, продолжая вдох
6. Задержать дыхание насек. Выдохнуть через нос
8. При необходимости повторить через 30-60 сек
Бесфреоновые ДАИ. Для замены фреонов были предложены другие пропелленты – гидрофто- ралканы (HFA–134a). Новый пропеллент HFA абсолютно нетоксичен, имеет очень низкую растворимость вводе и липидах. Создание новых ДАИ с пропел- лентом HFA привело непросто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты. Новшество сделало ненужным предварительное взбалтывание содержимого ингалятора, однако больной может ощущать появившийся привкус алкоголя. Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного облака аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке. Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, феномен остатка они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды. Создание новых ДАИ с наполнителем HFA позволило также уменьшить и размер частиц аэрозоля. Изменение размера частиц аэрозоля влияет на величину легочной депозиции препарата. Так, при использовании ДАИ беклометазона–
HFA депозиция у больных БА достигает 56% по сравнению с 4% при применении ДАИ фреонового беклометазона.
ДАИ, активируемые вдохом. Данный класс устройств был создан в 1990 году с целью решения проблемы координации вдоха и активации устройства, что позволило его применять у пожилых пациентов, детей и при тяжелых приступах. Помимо этого также сохранили достоинства предыдущего поколения ингаляторов, такие как удобство, портативность, быстрота использования, не требуют заправки лекарственных средств. Пациенты быстро обучаются технике ингаляций, возможность использование при низкой скорости вдоха, а легочная депозиция увеличивается в 2 раза в сравнении с классическими ДАИ, но все равно не превышает. Недостаток – отсутствует счетчик доз. По механизму активации можно выделить 2 вида ДАИ, активируемых вдохом активация открытием колпачка, после чего делается вдохи активация нажатием на рычажок также с последующим вдохом. Комбинация ДАИ со спейсерами.
Спейсер – это специальный резервуар, соединяющий ДАИ и дыхательные пути больного. Первый спейсер был создан в е гг. ХХ века для преодоления проблемы обучения ингаляционной техники, уменьшения орофарингеальной депозиции дои выраженности местных побочных эффектов. Широкое применение данная технология находит среди пожилых пациентов, детей, особенно до 3 лет, ослабленных и тяжелых больных. Аэрозоль поступает сначала в спейсер, а только затем вдыхательные пути. При этом крупные частицы оседают на стенках камеры, а респирабельные движутся дальше с замедленной скоростью, в результате легочная депозиция возрастает до 45%, а орофаринге- альная уменьшает до 17%. Также существует возможность отсрочить ингаляцию на 5-7 секунд (ноне более 10), что является очевидным достоинством применения спейсеров. Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки у детей до 3 лет. Спейсеры различаются по объему (от 200 мл до 750 мл. Наиболее эффективным признан Babyhaler (350 мл, 23 см.
Спейсеры приводят к значительному увеличению депозиции препарата в легких по сравнению с ДАИ (в 2–4 раза. Главный недостаток – громоздкость спейсеров, что допускает их функционирование только в домашних условиях или условиях стационара. Дозированные порошковые ингаляторы В основе его работы был положен принцип активации устройства вдохом, то есть лекарственное вещество высвобождалось в ответ на инспираторное усилие больного. Вовремя вдоха создаются вихревые потоки и лекарственный препарат на выходе из устройства разбивается на мелкие частицы размером до
5 мкм. Скорость аэрозольного облака соответствует скорости вдоха, поэтому легочная депозиция у данного вида ингаляторов достигает 40%. Частицы же, которые не приобрели респирабельного размера, оседают в ротоглотке, порой около 50-80%. ДПИ, как и ДАИ, портативны, компактны, удобны в использовании и безопасны для окружающей среды. Но эффективность устройств данного вида зависит от инспираторного потока, что, помимо предупреждения необходимости координации вдоха и активации ингалятора, сказывается на уровне легочной депозиции, которая для каждого отдельного устройства имеет свое значение. Это связано стем, что инспираторный поток зависит не только от ин- спираторного усилия пациента, но и от внутреннего сопротивления устройства, что и отличает различные виды игналяторов. Инспираторное усилие пациента создает в ингаляторе отрицательное давление, которому пропорционален ин- спираторный поток. Чем ниже внутреннее сопротивление устройства, тем выше инспираторный поток даже при малом усилии больного, что позволяет использовать ДПИ при тяжелых приступах, у детей и пожилых пациентов. У этого качества есть и оборотная сторона – вместе стем увеличивается и орофаринге- альная депозиция. Поэтому устройствами выбора прежде всего считаются ДПИ со средним сопротивлением потоку. Главное правило при использовании – не выдыхать в ингалятор. Таблица 12. Различные уровни легочной депозиции у ДПИ Высокая депозиция Низкая депозиция
Turbuhaler 20-35%
Rotahaler 6-11%
Novolizer 20-32%
Spinhaler 6-12%
Easyhaler 18-29%
Diskhaler 11-15% Существует три поколения ДПИ: первое – однодозовые капсульные ингаляторы самые ранние модели, Aerolizer, Handihaler – более современные, второе – мультидозовые резервуарные (Turbuhaler, Novolizer,
Easyhaler, Clickhaler, Cyclohaler), третье - мультидозовые блистерные (Diskhaler,
Diskus). В устройствах первого поколения одна доза препарата заключена в желатиновую капсулу, которая заправляется в ингалятор. К недостаткам моделей первого поколения относят неудобство, связанное с вкладыванием каждой новой дозы (блистера), поэтому их рациональнее использовать для препаратов прогонгированного действия, когда не требуется частая заправка. Также существует риск вдыхания частичек пластиковой или желатиновой стенки капсулы. Преимущества – точность дозирования, компактность, защита лекарственного вещества от влажности. Главная проблема использования ДПИ второго поколения – вариабельность высвобождаемой дозы и низкая защищенность от влаги. Преимуществом мультидозовых резервуарных ДПИ является встроенный счетчик доз. Наиболее используемым ингалятором среди этой модели является Turbuhaler. Третье поколение решило проблему первого – однодозовость, и второго – влагочувствительность и вариабельность дозы. Запакованные в блистеры дозы препарата уложены в виде диска (4 или 8 доз) либо в виде полоски (60 доз. Именно последний вариант мультидозового блистерного ПИ приобрел большую популярность, несмотря на высокую стоимость. Жидкостные дозированные ингаляторы Ингалятор Respimat Soft Mist, или ингалятор мягкого тумана, появился в наше стране в 2012 году, использует механическую энергию пружины, находящейся в устройстве. На выходе образуются две жидкостные струи аэрозоля, которые при столкновении создают медленно движущееся облако аэрозоля из ультратонкомелкодисперсных частиц. Данная модель обеспечивает высокую легочную депозицию (до 45%), сочетая ее с меньшим уровнем орофарингеаль- ной (26-54%), в отличии от ДАИ и ДПИ препарат распределяется более равномерно по легочной ткани. Он также прости удобен в использовании, имеет счетчик доз, органичную форму, компактен. Прослеживая высокую эффективность в клинике, его окрестили ручным небулайзером». Относительным недостатком при очевидных достоинствах является его высокая стоимость.
1 2 3 4 5
Небулайзеры Слово «небулайзер» происходит от латинского «nebula» (туман, облачко, впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей. В настоящее время в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают два основных типа небулайзеров:
1) струйные или компрессорные, пневматические – использующие струю газа воздух или кислород
2) ультразвуковые – использующие энергию колебаний пьезокристалла. Продукция аэрозоля в ультразвуковом небулайзере практически бесшумная и более быстрая по сравнению со струйными. К числу недостатков относятся неэффективность образования аэрозоля из суспензий и вязких растворов как правило, больший остаточный объем повышение температуры лекарственного раствора вовремя небулизации и вероятность разрушения структуры лекарственного препарата. Преимущества небулайзеров: легкая техника ингаляция (спокойное дыхание, отсутствие потребности в форсированном маневре, возможность использования системы даже при самых тяжелых состояниях (астматический статусу пожилых и у детей, при двигательных расстройствах, при нарушениях уровня сознания. Достоинством небулайзеров является возможность доставки большой дозы препарата (в случае необходимости вовремя ингаляции допускается использование кислорода. Задачей ингаляционной терапии при помощи небулайзера является продукция аэрозоля с высокой пропорцией (> 50%) респирабельных частиц (менее 5 мкм) в течение довольно короткого временного интервала, обычно не более 10–15 минут. Эффективность продукции аэрозоля, свойства аэрозоля и его доставка вдыхательные пути зависят от типа небулайзера, его конструкционных особенностей, объема наполнения и остаточного объема, величины потока рабочего газа, старения небулайзера, сочетания системы компрессор–небулайзер и др. Типы струйных небулайзеров. Различают три основных типа струйных небу- лайзеров. Конвекционный (обычный) небулайзер является наиболее распространенным типом систем доставки. Такой небулайзер производит аэрозоль с постоянной скоростью, вовремя вдоха происходит вовлечение воздуха через Т–трубку и разведение аэрозоля. Аэрозоль поступает вдыхательные пути только вовремя вдоха, а вовремя выдоха аэрозоль попадает во внешнюю среду
, те. происходит потеря большей его части (около 55–70%. Легочная депозиция препаратов при использовании таких небулайзеров относительно невелика – до 10%.
30
Небулайзеры, активируемые вдохом (известные также, как небулайзеры Вен- тури): продуцируют аэрозоль постоянно на протяжении всего дыхательного цикла, однако высвобождение аэрозоля усиливается вовремя вдоха. Такой эффект достигается благодаря поступлению дополнительного потока воздуха вовремя вдоха через специальный клапан в область продукции аэрозоля, общий поток увеличивается, что ведет и к увеличению образования аэрозоля. Таким образом, соотношение выхода аэрозоля вовремя вдоха и выдоха увеличивается до 70:30), повышается количество вдыхаемого препарата, снижается потеря препарата, а время небулизации сокращается.
Небулайзеры, синхронизованные с дыханием (дозиметрические небулайзеры), производят аэрозоль только вовремя фазы вдоха. Генерация аэрозоля вовремя вдоха обеспечивается при помощи электронных сенсоров потока либо давления, и теоретически выход аэрозоля вовремя вдоха достигает 100%. РЕКОМЕНДАЦИИ ПОВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ
1. Развитие сотрудничества между пациентом и врачом.
2. Выявление факторов риска и уменьшение их воздействия
3. Оценка состояния, лечение и мониторирование БА
4. Лечение обострений БА Развитие сотрудничества между пациентом и врачом Обучение пациентов (обучающие материалы для пациентов http:
//www.ginasthma.org). Основу обучения составляет представление необходимой информации о заболевании, составление индивидуального плана лечения для пациента, обучение технике управляемого самоведения. Совместное определение целей. Мониторирование своего состояния. Пациента обучают увязывать оценку уровня контроля над БА с интерпретацией основных симптомов заболевания. Регулярная оценка врачом уровня контроля над БА, необходимости в пересмотре терапии и навыков пациента. Письменный план действий (какие лекарственные препараты следует принимать постоянно, какие по потребности, как изменять терапию в ответ на ухудшения контроля над БА). Выявление факторов риска и уменьшение их воздействия В настоящее время существует лишь небольшое количество мероприятий, которые можно рекомендовать для профилактики БА. Обострение БА могут быть вызваны многими факторами риска, которые иногда называются триггерами к их числу относятся аллергены, вирусные инфекции, поллютанты и лекарственные препараты.
31 Таблица 13 Перспективы первичной профилактики БА Результаты исследований Рекомендации
Элиминация аллергена Данные об эффективности влияния мероприятий по обеспечению гипо- аллергенного режима внутри жилья на вероятность развития БА противоречивы. Нет достаточных доказательств для рекомендаций. Кормление грудью Существуют доказательства протек- тивного эффекта в отношении раннего развития БА Грудное кормление должно поощряться из-за многих его преимуществ. Оно может играть роль в предотвращении раннего развития БА у детей Молочные смеси Нет исследований достаточной продолжительности по влиянию применения молочных смесей на раннее развитие БА В отсутствие доказанных преимуществ молочных смесей нет основания рекомендовать их использование как стратегию предотвращения БА у детей Пищевые добавки Существует очень ограниченное число исследований потенциального протективного эффекта рыбьего жира, селена и витамина Е, принимаемых вовремя беременности Нет достаточных доказательств для рекомендаций каких-либо дополнений к диете беременных как средства профилактики БА
Иммунотерапия специфическая иммунотерапия) Необходимо большее число исследований для подтверждения роли иммунотерапии в профилактике развития БА В настоящее время нет оснований для рекомендаций Микроорганизмы Ключевая область для исследований с длительным периодом наблюдения для того, чтобы установить эффективность в отношении профилактики БА Нет достаточных доказательств того, что использование про- биотиков матерью вовремя беременности снижает риск развития астмы у ребенка. Отказ от курения Исследования выявляют ассоциацию между курением материи увеличением риска заболевания ребенка Родителями будущим матерям должны быть даны советы вот- ношении неблагоприятного влияния курения на ребенка, в том числе ириска развития БА Таблица 14 Диетические рекомендации при БА Результаты исследований Рекомендации Пищевые продукты и добавки Сульфиты (консерванты, которые часто входят в состав лекарств и таких пищевых продуктов как картофельные чипсы, креветки, сухофрукты, пиво и вино) нередко причастны к развитию тяжелых обострений БА В случае доказанной аллергии на пищевой продукт или пищевую добавку исключение этого продукта может привести к снижению частоты обострений БА.
Ожирение Исследования показывают взаимосвязь между увеличением массы тела и симптомами БА Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется снижение веса для улучшения состояния здоровья и течения БА.