Файл: 22. Значение индивидуальных свойств организма в действии лекарственных средств. Идиосинкразия.docx

22. Значение индивидуальных свойств организма в действии лекарственных средств. Идиосинкразия.

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ. Имеются и клинические наблюдения. Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике. Биодоступность верапамила у женщин выше, чем у мужчин. Окисление диазепама происходит быстрее у женщин. Противоаритмические вещества чаще вызывают аритмогенный эффект (так называемые «пируэты») у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам.

---

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин).

Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у людей с медленной инактивацией изониазида имеется недостаточность генов, регулирующих синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование этого препарата.

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия¹). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и оказывает гемолитическое действие). Известны и другие вещества с потенциаль- ным гемолитическим эффектом. К ним относят аминохинолины (примахин, хло- рохин), сульфоны (дапсон), сульфаниламиды (сульфацил-натрий, сульфапири- дазин), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), неопиоидные анальгетики (кислота ацетилсалициловая) и разные другие вещества (кислота налидиксовая, хинин, хинидин, левомицетин).

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. При этом могут изменяться и другие параметры - связывание с белками, биодоступность, распределение.

---

Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы² имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей - в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсивность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина показано, что у человека особенно большие его количества выделяются почками ранним утром (что, повидимому, связано с колебаниями рН мочи). Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.

Идиосинкразия — это генетически обусловленная патологическая гиперреакция на конкретные вещества, которая развивается уже при первом контакте с раздражителем. Заболевание возникает как результат ферментопатий и преимущественно связано с приемом медикаментов(

---

Повышенная чувствительность к медицинскому препарату)

Причины идиосинкразии

Как правило, патологию связывают с употреблением лекарственных средств. Реакция принадлежит к типу В неблагоприятных побочных эффектов (НПЭ) медикаментов, она не зависит от принятой дозы и может возникать после первого употребления препарата. Болезнь чаще всего развивается при приеме сульфаниламидных, психотропных и наркотических средств, некоторых антибиотиков и НПВС. Редко идиосинкразия формируется под влиянием пищевых и бытовых антигенов.

Основной фактор риска — наличие генетических синдромов, которые обуславливают врожденные ферментопатии либо иммунные нарушения. Наиболее подвержены заболеванию лица с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, печеночными порфириями, наследственными гипербилирубинемиями (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Ротора). Идиосинкразия встречается при фенилкетонурии, хорее Гентингтона, гемофилии. К группе риска относят людей, которым назначаются длительные протоколы фармакотерапии с применением нескольких лекарств.
23. Всасывание (основные механизмы), транспорт кровью, распределение и депонирование лекарственных веществ в организме.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛС

• 
  Парэнтеральный– в/в, в/м, подкожный (п/к), внутриартериальный, эндолимфатический;
  
• 
  Сублингвальный - гранулы, таблетки, аэрозоли-спреи;
  
• 
  Буккальный– пластинки и таблетки;
  
• 
  Пероральный – таблетки, драже, капсулы, облатки, растворы;
  
• 
  Ректальный – свечи, клизмы;
  
• 
  Чрескожный – гели, мази, пластыри, диски;
  
• 
  Интравагинальный – свечи, тампоны;
  
• 
  Ингаляционный - аэрозоли, порошки;
  
• 
  Интратекальный - в подпаутинное пространство: анестетики, антибиотики, глюкокортикостероиды;
  
• 
  Субконъюнктивальный;
  
• 
  Электро - и фонофорез;
  
• 
  В полости(плевральную, брюшную, суставов и др.).
  

Фармакокинетика

Этапы фармакокинетики ЛВ: всасывание, распределение, депонирование, метаболизм и выведения связаны с проникновением через биологические мембраны.

Пути транспорта через биомембраны:

• 
  пассивная диффузия – по градиенту концентрации;
  
• 
  активный транспорт – с помощью переносчика с затратой энергии (АТФ);
  
• 
  облегченная диффузия – с помощью специальной транспортной системы без затраты энергии, по градиенту концентрации;
  
• 
  пиноцитоз – образование везикул из впячиваний мембраны вокруг ЛВ.
  

---

ВСАСЫВАНИЕ (АБСОРБЦИЯ) ЛВ

При энтеральном введении: сублингвально, трансбуккально, внутрь, ректально, ЛВ всасываются путем пассивной диффузии. Эффективно – липофильные неполярные ЛВ; неэффективно – гидрофильные полярные ЛВ.

При сублингвальном введении всасывание происходит быстро и ЛВ поступают в кровь минуя печень.

При приеме внутрь абсорбция ЛВ происходит преимущественно в тонком кишечнике и частично – в желудке. Затем ЛВ поступают в печень, где подвергаются биотрансформации и далее поступают в общий кровоток. Некоторые ЛВ подвергаются пресистемному метаболизму в печени:

• 
  элиминации при первом прохождении через печень (˃80% )после абсорбции в кишечние;
  
• 
  метаболизму в стенке кишечника;
  
• 
  неполному всасыванию.
  

При парэнтеральном введении ЛВ не поступают в пищеварительный тракт.

При п/к введении (в жировую клетчатку) ЛВ абсорбируются путем пассивной диффузии и фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии венул. Так усваиваются неполярные – липофильные и полярные –гидрофильные ЛВ.

При в/м введении пути абсорбции такие же, но всасывание значительно быстрее из-за более активного кровотока в мышцах. В/м нельзя вводить гипертонические и раздражающие ЛВ.

При в/в введении ЛВ поступает в кровь в течение 1-2 мин. Чтобы не создавать высокой концентрации ЛВ разводят 10-20мл 0,9% NaCl или изотонического 5% раствора глюкозы. Вводят медленно, часто капельно. В/в нельзя вводить масляные растворы и взвеси.

Детям и пожилым пациентам при невозможности в/в введения ЛВ вводят внутригрудинно.

Внутриартериально вводят ЛВ для создания высокой концентрации в области кровоснабжения артерии.

Ингаляционное введение – путем вдыхания. ЛВ легко всасываются.

ЛВ не проникающие через гемато-энцефалический барьер вводят субарахноидально, субдурально.

Трансдермально (пластыри)вводят липофильные ЛВ для создания длительной высокой концентрации.

Интраназально ЛВ вводят в виде капель и спрея, где они всасываются благодаря резорбтивному действию.

Распределение ЛВ

Особенности поступления и распределения ЛВ оценивают с помощью нескольких показателей.

Биодоступность (%):

---