Файл: 22. Значение индивидуальных свойств организма в действии лекарственных средств. Идиосинкразия.docx

Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может меняться на нескольких этапах одновременно.

II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании.

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом он может быть прямым и косвенным.

Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.

III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот - протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (физико-химическое взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция связывают пеницилламин.

---

3. Фармацевтическое взаимодействие

Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и (или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства. Несовместимость может быть обусловлена недостаточной растворимостью или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью, возможна нежелательная абсорбция активных веществ. В неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.
26. Зависимость фармакологического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения. Взаимодействие с рецепторами и ферментами.

1. Химическое строение

Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.

Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ - степень летучести и т. д.

2. Дозы и концентрации

В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

---

Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

3. Повторное применение лекарственных средств

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность) - наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата.

---

По отношению к некоторым веществам (обычно нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препарата (кокаин, галлюциногены) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными, часто тяжелыми соматическими нарушениями, связанными с расстройством функции многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции.

Лекарственные вещества могут взаимодействовать с рецепторами как агонисты, антагонисты или парциальные агонисты. Агонисты – это вещества, которые, связываясь с рецепторами, их активируют, что приводит к развитию физиологического ответа, характерного для данного типа рецепторов (например, морфин по отношению к опиоидным рецепторам). Считают, что их внутренняя активность равна единице (вызывают полный ответ) Антагонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами, но их активации не вызывают (внутренняя активность равна нулю). Таким образом они блокируют действие их агонистов и вследствие этого возникновение физиологического ответа, характерного для данного типа рецепторов (например, налоксон для опиоидных рецепторов). Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако это не приводит к формированию ответа такой силы как полные агонисты, то есть их внутренняя активность меньше единицы (например, налорфин для опиоидных рецепторов). При определенных обстоятельствах, например, при их комбинированном применении с полными агонистами, они могут ограничивать действие последних. Если парциальный агонист действует на рецепторы которые уже заняты полным агонистом, то он начинает вытеснять агонист из связи с рецептором и занимать его место. Поскольку внутренняя активность парциального агониста ниже – эффект снижается (со 100% ) до более низкой величины (≈30-60%).

Агонисты-антагонисты – это вещества, которые одновременно могут взаимодействовать не с одним, а с несколькими типами рецепторов

---

, при этом одни из них активируют, а другие блокируют (например, пентазоцин является агонистом κ и δ и антагонистом μ – опиоидных рецепторов). Полагают что причиной такого взаимодействия лекарств с рецепторами может быть их не очень высокая аффинность. Инверсные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. Т.е. внутренняя активность инверсных агонистов меньше нуля (-1,0). Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами. Антагонист предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор, инверсный агонист – вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный эффект. Примером инверсных агонистов могут служить β-карболины. Диазепам является агонистом бензодиазепиновых рецепторов и вызывает развитие седативного, снотворного, противосудорожного эффектов. Флумазенил – антагонист этих рецепторов, если его ввести в организм пациента, то воспроизвести вышеупомянутые эффекты диазепама не удается. β-карболины при взаимодействии с бензодиазепиновым рецептором вызывают судороги (эффект, качественно противоположный действию диазепама).

Частная фармакология.

27. Средства, понижающие чувствительность афферентых нервов, классификация. Местноанестезирующие средства, классификация, классификация по длительности действия, механизм действия.

Средства, угнетающие афферентную иннервацию:

1. 
   местные анестетики - это химические вещества, способные при соприкосновении с тканями, вызывать анестезию данной области или определенной зоны иннервации при полном сохранении сознания
   
2. 
   вяжущие
   
3. 
   обволакивающие
   
4. 
   адсорбирующие
   

Механизм действия: МА блокируют Na+- каналы в мембранах нервных волокон: нарушают процессы деполяризации мембран нервных волокон, возникновение и распространение потенциалов действия. МА – слабые основания и в обычной среде не ионизируются. В кислой среде (при воспалении) МА сильно ионизируются и не проникают в нервные волокна. При этом фармакологический эффект МА ослабляется.
28. Средства, понижающие чувствительность афферентых нервов. Местноанестезирующие средства. Последовательность развития клинической анестезии волокон смешанных нервов. Виды местной анестезии.

---