Файл: Н. З. Мусина фарМацевтическая иНфорМация Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И. М. Сеченова Фармацевтический факультет Кафедра фармакологии фармацевтического факультета Учебное пособие.pdf

51
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
стью приводит к завышенной и к заниженной оценке. В итоге, среднее значение результатов множества несмещенных наблюдений в выборках стремится к истинному значению в популяции, даже если результаты, полученные в отдельных небольших выборках, далеки от этого.
При анализе клинических данных вероятность случайных вариаций определяется статистическими методами. Применение статистики также помогает минимизировать случайную ошибку путем выбора оптимальных методов исследования и анализа данных.
NB!
Систематическая ошибка – это «систематическое» (неслучайное, однонаправленное) отклонение результатов от истинных значений.
5.3. Классификация клинических исследований
Клинические исследования классифицируются по такому признаку, как наличие либо отсутствие вмешательства в обычную тактику ведения пациента. Обсервационное (наблюдательное) исследование – клини- ческое исследование, в котором исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмеши- ваясь в них активно. В экспериментальных исследованиях изучается влияние определенного вмешательства.
По отношению к времени изучения интересующих явлений к моменту их развития выделяют проспективные и ретроспективные клинические исследования. Проспективное исследование (prospective study)-исследование, в котором группа, сформированная в настоящее время, прослеживается в будущем (группу наблюдения формируют до того как наступили исходы). Основное достоинство проспективных исследований – полная определенность наблюдаемой группы, выяв- ляемых состояний, методов обследования и прочих деталей до начала исследования. Вместе с тем это самые дорогостоящие исследования.
Ретроспективное исследование (retrospective study) – исследование, которое опирается на информацию о событиях, имевших место в про- шлом (исходы наступили до того, как начато исследование). Ретроспек- тивное исследование, естественно, всегда является обсервационным.
Такие исследования недороги и позволяют получить большой объем информации в короткий срок. Последнее особенно важно в случае редкого заболевания: при проспективном исследовании на сбор дан- ных уйдут годы.

52
Н.З. Мусина
Дизайн исследования – это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться. Дизайн исследования должен соответствовать целям исследования. Выделяют следующие основные типы дизайна клинического исследования: описание случая, описание серии случаев, одномоментное исследование, исследование случай-контроль, когортное исследование, клиническое испытание
(рис. 11).
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИя
Обсервационные исследования
Экспериментальные иссле- дования
Описательные
Аналитические
Клинические испытания
-описание случая
-когортное исследо- вание
-рандомизированные
-нерандомизированные
-описание серии случаев -случай-контроль
-контролируемые
-неконтролируемые
Одномоментные (по- перечные) исследования
Рис. 11. Классификация клинических исследований
5.4. Обсервационные исследования
В обсервационных исследованиях отсутствует преднамеренное вмешательство. Обсервационные исследования подразделяются на описательные и аналитические. В описательных исследованиях от- сутствует контрольная группа, а в аналитических она всегда имеется.
Описательные исследования – это описание случая, серии случаев и поперечные исследования. Аналитические исследования представлены главным образом исследованиями «случай-контроль» и когортными исследованиями.
5.4.1. Описание случая и серии случаев
Описание случая – это описание одного или нескольких (менее 10) случаев из клинической практики, которые, по мнению исследователя, должны быть представлены вниманию коллег. Описание серии случа- ев – описываются 10 и более случаев. По сути, этот тип исследования представляет собой историю болезни одного пациента. Применяются такие исследования как основной способ сообщения о редком забо- левании, как первый источник информации о новом заболевании или для описания необычных проявлений болезни.
Достоинствами описания случая и серии случаев являются:
• легкость восприятия врачами и непрофессионалами;

53
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
• быстрота публикации;
• просты и дешевы в проведении.
Недостатком описания случая и описания серии случаев являются:
• отсутствие группы сравнения, что делает невозможным доказа- тельство причинно-следственной связи, и как следствие низкая доказательность.
5.4.2. Поперечные (одномоментные) исследования
Поперечные исследования проводятся либо в виде интервью, либо путем обследования репрезентативной выборки для ответа на кон- кретный клинический вопрос. При таком дизайне исследования дан- ные собирают в определенный момент, хотя собранные факты могли касаться событий в прошлом. Примером может служить изучение амбулаторных карт пациентов с целью выяснить распространенность заболеваний, частоту назначения препаратов или частоту назначения диагностических процедур и т.д. Применяются такие исследования для изучения распространенности заболеваний или исходов, а также для описания здоровья популяции.
Достоинства поперечных исследований:
• просты и дешевы в проведении;
• не требуют дальнейшего наблюдения.
Недостатки поперечных исследований:
• подвержены многочисленным систематическим ошибкам;
• последовательность событий во времени не определена.
5.4.3. Исследования «случай-контроль»
В исследовании «случай-контроль» происходит сравнение двух групп участников, которые формируются на основании наличия или отсут- ствия определенного исхода (например, смерти, сердечного приступа или постановки диагноза «рак»). В исследуемую группу отбираются лица с развившимся исходом («случаи»). В контрольную группу по- падают лица без развившегося исхода, но у которых данный исход мог бы развиться («контроли»). Затем эти две группы сравниваются для вы- явления различий в прошлом, которые могли бы объяснить различия в исходах. Этот дизайн исследования всегда является ретроспективным.
Обычно по архивным данным, воспоминаниям больных проводится сравнение двух групп (имеющих заболевание и не имеющих). Однако должны соблюдаться 2 условия: должны быть четкие критерии поста- новки диагноза, и контрольная группа должна быть из той же популя- ции, и ее характеристики не должны влиять на изучаемое воздействие.

54
Н.З. Мусина
Применяется данный дизайн исследования для изучения причин, факторов риска заболеваний, для изучения редко встречающихся за- болеваний, а также для изучения заболеваний, развитие которых с момента заболевания до наступления исхода длительно.
Примером исследования «случай-контроль» может служить изуче- ние влияния гормонозаместительной терапии на риск развития рака эндометрия. В этом случае в исследуемую группу попадают женщины с развившимся раком эндометрия («случаи»). В контрольную группу на- бираются схожие по всем признакам женщины с исследуемой группой, но без рака эндометрия. Затем оценивается отличаются ли эти группы по использованию гормонозаместительной терапии в прошлом.
Достоинства исследований «случай-контроль»:
• они просты и дешевы в проведении;
• проводятся в короткие сроки.
Недостатки исследований «случай-контроль»:
• так как это ретроспективное исследование, основанное на исто- риях болезней или воспоминаниях больных, то могут быть неточ- ности и информация может быть неполной;
• трудно исключить влияние вмешивающихся факторов.
5.4.4. Когортные исследования
При проведении когортного исследования формируется группа
(когорта), в которую включаются лица, у которых отсутствует изучае- мое заболевание (или признак), но у которых оно может появиться в дальнейшем. Затем эту когорту наблюдают в течение определенного периода, чтобы установить, у кого из ее участников возникнет изучае- мый исход. При этом есть возможность выявить, какие из изучаемых факторов риска связаны с последующими исходами. Когортные иссле- дования называют также продольными (longitudinal) – подчеркивается, что пациенты прослеживаются во времени. Существует два способа проведения когортных исследовани. Когорта может быть сформирова- на в настоящее время и прослежена в будущем (параллельное когортное
исследование,
concurrent cohort study) или выделена по архивным до- кументам и прослежена до настоящего времени (историческое когорт-
ное исследование,
historical cohort study). Длительность наблюдения в когортном исследовании обычно составляет годы, так как требуются годы для развития того или иного заболевания.
Примером параллельного когортного исследования, может служить исследование когорт курящих и некурящих, которое убедительно до- казало вред курения.

55
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Когортные исследования используются также для определения про- гноза заболевания. В этом случае в когорту набирают лиц на ранних стадиях определенного заболевания. Далее эту когорту периодически наблюдают для оценки заболеваемости, распространенности и тем- па развития различных исходов. Заболеваемость – это число новых случаев заболевания в год. Распространенность – это доля больных с определенным заболеванием в общей популяции. В качестве исхода может выступать летальность. Летальность – частота смертельных ис- ходов в группе больных данной болезнью. Не следует путать термин летальность со смертностью. Смертность – это частота смертельных исходов в популяции, и она выражается в показателях относительной частоты.
Таким образом, когортные исследования используются для ис- следования заболеваемости и течения болезни, а также для оценки множества исходов в результате одного воздействия.
Достоинства когортных исследований:
• их дешевле и проще проводить, чем рандомизированные контро- лируемые исследования;
• они более точны, чем исследования случай-контроль, так как мо- гут установить время появления и частоту развития нежелательных эффектов.
Недостатки когортных исследований:
• трудно сформировать контрольную группу;
• многие ассоциации трудны для выявления, если они не сильно выражены;
• такой дизайн исследования не применим при исследовании ред- ких заболеваний.
5.5. Экспериментальные исследования
В отличие от обсервационных исследований, в экспериментальных исследованиях вмешательство находится под контролем исследователя.
5.5.1. Неконтролируемые испытания
Неконтролируемые испытания описывают течение заболевания в одной группе пациентов, подвергающихся изучаемому вмешательству, то есть отсутствует контрольная группа. Другое название этого мето- да – «исследование до – после» (before-after study). Подход основан на предположении, что любое улучшение, наблюдаемое после лечения, обусловлено именно лечением. Это предположение может оказаться ложным по нескольким причинам.

56
Н.З. Мусина
– Неспецифические эффекты.
В неконтролируемых испытаниях невозможно отделить эффекты Хауторна и плацебо от воздействия лечения как такового. Эффект Хауторна заключается в том, что врачи и другой медицинский персонал улучшают качество своей работы (уход за пациентом), когда им известно, что результаты их работы оценива- ются. Но если имеются контрольные пациенты, получающие такой же уход, как те, кому дают исследуемое лечение, и если они получают плацебо, то при сравнении эти эффекты устраняются.
–
Смещение к среднему.
Лечение часто назначается из-за крайних или необычных проявлений заболевания, например, очень высокого артериального давления или лихорадки. Пациенты, отобранные по экстремально высоким значениям показателя в распределении, должны в среднем иметь более низкие значения при последующих оценках.
Если таких пациентов подвергают вмешательству после того, как у них впервые обнаружено необычное проявление, а затем проводят оценку эффекта вмешательства, то улучшения следует ожидать, даже если лечение неэффективно.
– Спонтанное улучшение.
Некоторые заболевания протекают со спонтанным улучшением. В таких случаях лечение может совпадать по времени с улучшением, но не быть его причиной. Например, паци- енты часто обращаются по поводу таких острых саморазрешающихся заболеваний, как респираторная инфекция или желудочно-кишечное расстройство на пике проявления симптомов. После обращения к врачу больные начинают выздоравливать вследствие естественного течения заболевания, независимо от назначенного лечения.
– Изменение факторов окружающей среды или совместный прием дру-
гих препаратов.
Изменения в исследуемой группе могут наблюдаться благодаря воздействию других факторов, например изменению диеты или снижению загрязненности воздуха. Кроме того, не исключено, что участники исследования принимают другие лекарственные препараты или испытывают на себе другие воздействия.
5.5.2. Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ)
РКИ – это дизайн исследования с наибольшей доказательностью.
Рандомизация
– метод случайного отнесения больного к контрольной или исследуемой группе. Единственный способ уравнять все посто- ронние факторы («все остальное») состоит в том, чтобы распределить пациентов по группам случайным образом так, чтобы каждый пациент имел равный шанс попасть в группу воздействия и в группу без него.
Рандомизация уравнивает вероятность воздействия на пациента не

57
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
только тех факторов, которые, как мы предполагаем, могут влиять на прогноз, но и тех, о существовании которых мы даже не знаем. То есть исследуемая группа, и группа сравнения сбалансированы во всех отношениях. Таким образом, РКИ являются «золотым стандартом» исследований по оценке эффективности лекарственной терапии.
Если участники испытания знают, кто какой вид лечения получает, их поведение может измениться определенным образом (эффекты плацебо и Хауторна). Один из способов минимизации этого эффекта состоит в использовании слепого метода (blinding). Исследование ор- ганизуется таким образом, чтобыего участники не знали, кто получает изучаемый препарат, а кто – препарат сравнения.
Слепой метод может быть реализован в клиническом испытании на следующих уровнях. Во-первых, пациенты не должны знать, какое именно лечение они получают. Тогда менее вероятны несоблюдение схемылечения или субъективность при описании своего состояния.
Во-вторых, проводящие наблюдение врачи не должны знать, какое лечение назначено пациенту, тогда не возникнут невольные различия в ведении больных. Наконец, если исследователи, оценивающие ис- ходы, не будут знать о различиях методов лечения междугруппами, их мнение будет беспристрастным.
Иногда используются термины «простой слепой метод»(не инфор- мирован пациент), «двойной слепой метод»(не информированы и паци- ент, и исследователь) или «тройной слепой метод» (не информированы пациент, исследователь и лицо, оценивающее исход).
Достоинства РКИ:
– наличие контрольной группы позволяет нивелировать воздей- ствие на эффект факторов, не связанных с лечением;
– рандомизация позволяет быть уверенными, что группы сопоста- вимы по всем признакам, как известным, так и неизвестным;
– ослепление снижает вероятность систематической ошибки, так как врачи, пациенты, исследователи, оценивающие исход, могут влиять субъективно на результат исследования.
Поэтому РКИ являются наиболее достоверными исследованиями, и в них минимизировано влияние вмешивающихся факторов.
Недостатки РКИ:
– являются дорогостоящими и требуют большого количества вре- мени для проведения;
– их трудно хорошо и правильно организовать;
– при использовании в качестве сравнения плацебо контрольная группа пациентов не получает лечение, и это влечет за собой

58
Н.З. Мусина
этические проблемы РКИ. Именно поэтому при проведении РКИ все участники должны дать информированное согласие;
– те пациенты, которые соответствуют критериям включения в исследование могут быть нерепрезентативными для той группы пациентов, на которую рассчитано данное лечение; Например, в исследование по оценке эффективности лечения заболеваний сердца входят молодые мужчины, в то время, как потенциальные пациенты старше, имеют более выраженную степень заболевания и включают женщин.
5.6. Достоверность и обобщаемость клинических исследований
Когда заключения относительно популяции делаются на основании наблюдений в выборке, возникает два фундаментальных вопроса. Во- первых, справедливы ли полученные выводы для всех элементов выбор- ки? Во-вторых, отражает ли выборка интересующую нас популяцию?
Достоверность
(internal validity) исследования определяется тем, в какой мере полученные результаты справедливы в отношении дан- ной выборки. Это внутренняя характеристика, она касается именно данной группы больных и не обязательно распространяется на другие группы. Достоверность клинического исследования определяется тем, насколько хорошо разработан план, правильно проведены сбор и анализ данных; степень достоверности определяется наличием и выраженностью систематических и случайных ошибок. Как правило, чем больше критериев исключения и меньше критериев включения, тем выше достоверность клинического исследования. Критерии вклю- чения предопределяются целью исследования, более широкие из них облегчают набор пациентов и позволяют экстраполировать полученные результаты на большую популяцию больных. Однако в этом случае существует опасность формирования разнородных исследуемых групп больных как по исходным клинико-демографическим показателям, так и по эффективности тестируемого вмешательства. Это снижает достоверность исследования. Критерии исключения должны миними- зировать возможность ошибок при проведении исследования (напри- мер, исключение из исследования больных со сниженной функцией печени и почек) за счет обеспечения одинакового лечения и ведения пациентов в исследуемой и контрольной группах.
Обобщаемость
(external validity, or generalizability) – внешняя харак- теристика, она определяется тем, в какой мере результаты данного исследования применимы к другим группам больных. Для врача это соответствует ответу на вопрос: “Если результаты данного исследова-

59
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ния верны, то применимы ли они к моему пациенту?” Обобщаемость отражает обоснованность допущения, что пациенты в проведенном исследовании сравнимы с другими подобными.
Результаты безупречно выполненного исследования, обладающе- го высокой достоверностью, могут вводить в заблуждение, если их перенести на несопоставимую группу больных. Чем больше критериев включения в исследование, тем больше изучаемые пациенты схожи с популяцией, тем, соответственно, выше обобщаемость.
NB!
Достоверность
исследования определяется тем, в какой мере по- лученные результаты справедливы в отношении данной выборки.
Обобщаемость
определяется тем, в какой мере результаты данного исследования применимы к другим группам больных.
5.7. Традиционная «иерархия» клинических исследований
по доказательности
Различные типы исследований имеют разную ценность с точки зре- ния свей доказательности. Доказательства располагаются в следующем порядке.
1. Систематические обзоры и мета-анализы.
2. РКИ с определенными результатами (доверительные интервалы не выходят за рамки клинически значимого эффекта).
3. РКИ с неопределенными результатами (доверительные интервалы выходят за рамки клинически значимого эффекта).
4. Когортные исследования.
5. Исследования «случай-контроль».
6. Поперечные исследования.
7. Описания случаев.
На вершине «иерархии» располагаются исследования, в которых найдены, критически проанализированы на основе жестких критери- ев и обобщены результаты всех первичных исследований по данному вопросу. Внизу находятся описания случаев, так как в данных иссле- дованиях отсутствует контрольная группа и малое число участников, следовательно, они обладают низкой доказательностью.