Файл: Факторы неспецифической защиты организма (внешние барьеры, клеточные и гуморальные факторы). Защитные свойства кожи и слизистых. Виды иммунитета.docx

- взаимодействуют с антигенами с помощью молекул гистосовместимости

собственного организма,

- взаимодействуют только с чужеродными антигенами, а не собственными.

11. Эффекторная функция цитотоксического Т-лимфоцита (Т-киллер): распознавание мембранных антигенов клетки- мишени и механизм реализации цитотоксичности.

Т-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты — иммуноциты, наделенные непосредственными эффекторными функциями. маркером субпопуляции корецептор CD8. Существуют по крайней мере две группы этих клеток, а именно: Тс 1 и Тс 2, каждая из которых продуцирует особенный комплект цитокинов.

Основной механизм разрушения таких клеток — секреция перфоринов и гранзимов в процессе непосредственного контакта с клеткой-мишенью. В результате нарушения перфоринами целостности мембраны, клетка-мишень погибает от осмотического лизиса и при воздействии гранзимов подвергается апоптозу.
ЦТЛ формируют клетки-памяти. Каждый ЦТЛ может лизировать несколько клеток-мишеней с максимальной скоростью 4 клетки-мишени в час, лизис протекает быстро и при инкубировании In vitro сенсибилизированных ЦТЛ с клетками-мишенями завершается за 1-3 часа. При взаимодействии двух ЦТЛ, обладающих антигенраспознающей способностью, литические функции проявляет только одна клетка, вторая разрушается.
Проявление цитолитического действия ЦТЛ развивается в два этапа. Первый из них в результате взаимодействия ряда клеточных форм (АПК, Th, зрелый наивный T-лимфоцит) сопровождается образованием специфически сенсибилизированных эффекторных клеток, способных оказывать цитолитическое действие на соответствующие клетки-мишени, и клеток памяти. На втором этапе осуществляется собственно эффекторная функция активированных (сенсибилизированных) Т-клеток, развиваются следующие основные стадии цитотоксического действия ЦТЛ на клетки-мишени:
• взаимодействие ЦТЛ с клеткой-мишенью;
• адгезия и образование иммунологического синапса;
• распознавание антигенсвязывающим комплексом ЦТЛ «свое» — «чужое» — поверхностных мембранных структур клетки-мишени;
• летальный удар (секреция цитотоксическим лимфоцитом эффекторных молекул — перфоринов, гранзимов) и готовность ЦТЛ к взаимодействию с новой клеткой-мишенью;

---

• независимый от присутствия ЦТЛ лизис клетки-мишени.
Имеются два основных пути реализации клеточной цитотоксичности: перфорин-зависимый и Fas-зависимый.

· Цитотоксические Т-лимфоциты (CД 8⁺) проявляют свою цитотоксичность, задействуя оба механизма; NK-клетки (CД 56) используют исключительно перфорин-зависимый механизм.

· Перфорин-зависимый механизм реализуется после распознавания антигена клетки-мишени Т-клеточным рецептором, что приводит к запуску и пространственной организации последующих процессов, включающих:

- создание прочного контакта Т-киллеров и клеток-мишеней при участии вспомогательных молекул адгезии, прежде всего, LFA (связанных с функцией лимфоцитов) и ICAM-1 (экспрессируемых клетками-мишенями);

- реорганизацию цитоплазматических гранул и компонентов цитоскелета (актина и тубулина) Т-лимфоцитов;

- экзоцитоз содержимого гранул в зону межклеточного контакта;

- активацию (при обязательном участии ионов кальция) освободившегося из гранул перфорина;

- полимеризацию молекул перфорина (около 20 молекул), формирующих пору в мембране клетки-мишени;

- проникновение в клетку-мишень через образовавшуюся пору белков - гранзимов, представляющих собой сериновые протеазы;

- непосредственную активацию гранзимами каспаз;

- запуск сигнального пути, приводящего к развитию апоптоза.

· специфическая особенность развития перфорин-зависимого апоптоза - не типичное для этого процесса первичное повреждение мембраны клеток-мишеней.

· Антигенспецифическая цитотоксичностьобеспечивается дифференцированной субпопуляцией CD8⁺ Т α β - лимфоцитов: ЦТЛ. Рецептор этих лимфоцитов распознает антиген в комплексе с молекулами MHC-1 на мембране клеток-мишеней, что является необходимым условием для киллерной атаки ЦТЛ.

· Главное защитное предназначение ЦТЛ - санация организма от внутриклеточных инфекций.

· Неиммунные зрелые ЦТЛ 8⁺ имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул (цитотоксинов), которая начинает реализовываться после вовлечения их в иммунный ответ. Для этого лимфоциту недостаточно только связать распознаваемый антиген в комплексе с молекулой МНС на той или иной клетке. Требуются также и молекулы костимуляции. Если опухоль растет не из профессиональных антигенпредставляющих клеток, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные антигенпредставляющие клетки не процессируют опухольспецифичные антигены. Обычно условия для этого отсутствуют.

---

· когда ЦТЛ 8⁺ вовлекаются в иммунный ответ в них происходит синтез de novo определенных веществ, которые в виде функционально неактивных молекул-предшественников накапливаются в гранулах. Эти гранулы сориентированы в связи с TCR, чем обеспечивается возможность строго локального киллерного удара по клетки-мишени.

· Цитотоксины гранул ЦТЛ как минимум представлены двумя белками: перфорином и гранзимами (сериновыми протеазами), организующими сигнал на апоптоз для клетки-мишени.

· Собственно механизм киллинга при участии ЦТЛ состоит в том, что связывая своим TCR антиген на поверхности клетки-мишени, ЦТЛ в области этой связи быстро формируют межклеточный интерфейс - локальную зону контакта с последующим выбрасыванием содержимого гранул.

· В отличие от NK, ЦТЛ обладают еще одним механизмом индукции апоптоза клеток-мишеней, опосрдуемым регуляторным (Fas-зависимым) механизмом.Это связано со способностью активированных ЦТЛ (CD8⁺) экспрессировать на своей поверхности Fas-лиганд (Fas-L).

· При осуществлении киллинга не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма. ЦТЛ разрушают только пораженные клетки, на которых экспрессированы антигены вирусов или других внутриклеточных патогенов.

· В ряде случаев опухолевые клетки проявляют сильную иммуносупрессорную активность, продуцируя некоторые цитокины. Наиболее известный из них - TGF-β.

· Антитела к опухольспецифичным антигенам в большинстве случаев рост опухолей не угнетают. Напротив, они вызывают модуляцию антигенов на поверхности клетки.

12. Эффекторная функция Тгзт-Lm в иммунном воспалении. Медиаторы иммунного воспаления.

T_ГЗТ(T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ♦ CD8⁺-лимфоциты. Субпопуляции T-клеток, экспрессирующие мембранные молекулы CD8, также подразделяют на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (ЦТЛ).

 Т_ГЗТ-лимфоциты (клетки воспаления) распознают антиген на поверхности АПК (макрофага или дендритной клетки) в комплексе с HLA-молекулами 1-го класса. В распознавании участвуют Т-хелперы 1-го типа. Распознавание антигена цитотоксическими либо Т

---

_ГЗТ-лимфоцитами осуществляется с помощью Т-клеточного рецептора – TCR. На цитотоксических Т-лимфоцитах TCR ассоциирован с корецептором CD8, на Т_ГЗТ-лимфоцитах - с корецептором СD4. Т-хелперы 1-го типа с помощью выделяемых ими цитокинов стимулируют пролиферацию и созревание цитотоксических или Т_ГЗТ-лимфоцитов в зрелые эффекторные клетки. Пролиферация и созревание Т-клеток протекают в лимфатических узлах и селезенке. Клоны цитотоксических CD8+-лимфоцитов нарастают быстро, клоны CD4+-Т_ГЗТ-лимфоцитов – медленно. Часть Т-клеток превращается в Т-клетки памяти с фенотипом CD4+ и CD8+.

Иммунное воспаление — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций макрофагов лимфокинами в очаге гиперчувствительности замедленного типа, элиминацию причинного антигена путем очищения очага ГЗТ от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных макрофагов и лимфоцитов. Основными участниками иммунного воспаления являются: моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты (ТН1) и эндотелиальные клетки

Медиаторы воспаления- БАВ, • образующиеся при воспалении, • обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов, • формирование его местных и общих признаков.

Все медиаторы воспаления или их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма. Тем не менее их подразделяют на клеточные и плазменные.

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Медиаторы воспаления

Клеточные:

Гистамин (из гранул тучных клеток) – местное расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно венул.

---

Серотонин (из тромбоцитов, хромаффинных клеток слизистой оболочки пищеварительного канала) – спазм посткапиллярных венул, повышение проницаемости стенки сосудов.

Лизосомальные ферменты (гранулоциты, тканевые базофилы, макрофаги) – вторичная альтерация, хемотаксис.

Катионные белки (нейтрофильные гранулоциты) – повышение проницаемости стенки сосудов.

Простогландины (арахидоновая кислота) – проницаемость сосудов, отек, хемотаксис.

Тромбоксан (тромбоциты) – агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция, свертывание крови.

Простациклин (эндотелиоциты) – дезагрегация тромбоцитов, расширание сосудов.

Лейкотриены (лейкоциты) – хмеотаксис, сокращение гладких мышц, отек.

Гуморальные медиаторы:

Кинины (альфа-глобулины крови) – расширение капилляров, увеличение проницаемости, боль, зуд.

Система комплемента (плазма крови) – хемотаксис, цитолиз.

---