Файл: Факторы неспецифической защиты организма (внешние барьеры, клеточные и гуморальные факторы). Защитные свойства кожи и слизистых. Виды иммунитета.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2023
Просмотров: 889
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
СОДЕРЖАНИЕ
Понятие о паттернах («образы», «маркеры»):
Центральные и периферические органы иммунной системы.
В- лимфоциты, этапы созревания и дифференцировки. В-клеточный рецептор (BCR).
Т-лимфоциты: этапы созревания и дифференцировки. Популяции и субпопуляции Т-лимфоцитов.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (МНС I и МНСII).
Процессинг и презентациия эндогенных (синтезируемых на рибосомах клетки) пептидных антигенов.
Строение и классы иммуноглобулинов.
Изотипы, аллотипы и идиотипы антител.
Методы оценки напряженности специфического антибактериального иммунитета.
4. резкая активация метаболизма фагоцита – активируются механизмы его внутриклеточного киллинга (внутриклеточной цитотоксичности).Возможно три исхода фагоцитоза: - завершенный фагоцитоз; - незавершенный фагоцитоз; - процессинг антигенов.Завершенный фагоцитоз — полное переваривание микроорганизмов в клетке- фагоците.Незавершенный фагоцитоз — выживание и даже размножение микроорганизмов в фагоците. характерно для факультативных и облигатных внутриклеточных паразитов. Механизмы персистирования в фагоцитах связаны с блокадой фагосомолизосомального слияния (вирус гриппа, микобактерии, токсоплазмы), резистентностью к действию лизосомальных ферментов (гонококки, стафилококки), способностью микробов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (риккетсии).4. Естественные киллеры (ЕК): характеристика функций. Распознавание естественными киллерами клеток мишеней и механизмы цитотоксичности.Естественные киллеры, натуральные киллеры большие гранулярные лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. NK-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов. NK выполняют цитотоксические и цитокинпродуцирующие функции, являются одним из важныхкомпонентов клеточного врождённого иммунитета.NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). не имеют Тклеточных рецепторов, CD3 или поверхностных иммуноглобулинов,обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 Около 80% NK несут CD8. функция NK уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC1 и недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета - Ткиллеров. Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.Рецепторы естественных киллеровСпособность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. NK имеют множество рецепторов к стресс-индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксические функции NK.
Цитокиновые рецепторы эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.Fc рецепторы активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом и лизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). - killer lectin-like receptors (KLRs) — гомологи рецепторов-лектинов С типа.-killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs) — рецепторы, содержащие иммуноглобулин-подобные домены.Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I, индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.Механизм действия NK являются цитотоксичными; в их цитоплазме находятся маленькие гранулы, содержащие перфорин и протеазы. Перфорин выделяется непосредственно возле инфицированной клетки и образует поры в её клеточной мембране, через которые заходят протеазы и другие молекулы, приводя к апоптозу или осмотическому лизису клетки. Выбор между апоптозом и лизисом имеет большое значение, поскольку при лизисе зараженной вирусом клетки произойдет освобождение вирионов, а апоптоз приведет к разрушению вирусов вместе с клеткой.Несекреторный лизис происходит, когда клеткимишени имеют рецепторы апоптоза типа антигена СD 95 (Fas, или АPO-1), а взаимодействующие с ними NK-клетки имеют Fas-лиганд (Fas. L), включающий «самоубийство клетки» программированную смерть, или апоптоз.Секреторный лизис обусловлен перфоринзависимым механизмом, как и у цитотоксических Т-лимфоцитов. Гранулы ΝΚклеток содержат перфорин а также сериновые эстеразы – гранзимы и хондроитинсульфат А, защищающий NK-клетки от аутолиза. Перфорины и гранулизины, проникнув в мембрану клетки-мишени, полимеризуются, образуя пору из 10 -20 мономеров. Через перфориновые поры в клетку проникают различные вещества, в т. ч. гранзимы, которые активируют каспазы, запускающие апоптоз клетки –мишени.
ΝΚ-клетки могут уничтожать клетки, покрытые антителами. При соединении Fс-рецепторов (СD 16) NK-клетки с Fс-фрагментом антител, покрывающих клетку-мишень, развивается антителозависимая клеточная цитотоксичность и гибель клетки-мишени.Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) - лизис NК-клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NК-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, специфически связанными с антигенами клеток - мишеней.Фагоциты могут поглощать и (или) разрушать опсонизированные антителами и комплементом (С3b) клетки-мишени, содержащие антиген.5. Воспаление как универсальная защитная реакция организма от патогенов.Воспаление – защитная реакция организма на вредные воздействия, приспособительная местная реакция. Благодаря воспалительной реакции происходит ограничение очага повреждения от всего организма. Одновременно с этим и благодаря особым клеткам, способным вырабатывать антитела, происходит повышение местного и общего иммунитетаИ.И. Мечников назвал воспаление фагоцитарной реакцией–при этом выделенные фагоциты переваривают патогенные микроорганизмы.Симптомы восполения
1. Жар.
2. Боль.
3. Покраснение.
4. Припухлость.
5. Нарушение функций.
При воспалении обычно возникает и общая реакция организма: лихорадка, увеличение количества лейкоцитов в крови, повышение СОЭ. При тяжелых формах воспаления развивается общая интоксикация (при дифтерии, пневмонии и др.).
Этиология воспаления (причины):
1. Физические (травма).
2. Химические (действие кислот, щелочей и др.).
3. Температурные (ожег, обморожение).
4. Биологические (микроорганизмы, паразиты, вирусы и др.).
Формы воспаления:
1. Банальные.
2. Физические.
3. Химические.
4. Температурные.
5. Специфические (вызванные возбудителями: СПИДа, туберкулеза и др.).
По течению:
1. Острые.
2. Подострые.
3. Хронические.
По степени выраженности:
1. Нормергические (ответная реакция соответствует силе и характеру раздражителя).
2. Гиперергические (ответная реакция организма сильнее раздражителя).
3. Гипоергические (воспалительный процесс выражен очень слабо).
Воспаление зависит от реактивности организма, то есть от пола, возраста, конституции, состояния физиологических систем: иммунной, нервной, эндокринной системы, наличия сопутствующих заболеваний.
Для воспаления характерным является наличие трех стадий развития:
1. Альтерация – повреждение тканей, являющееся пусковым моментом в развитии воспалительного процесса. альтеративное воспаление– соприкосновения с вредоносным агентом охватывается небольшой участок, а потом он переходит на значительную территорию, нарушая обмен веществ. (при некоторых аллергических реакциях, при воздействии токсинов и т.д)
2. Экссудация – выход или пропотевание из сосудов в ткани жидкой части крови с находящимися в ней веществами и форменными элементами. характеризуется преобладанием экссудата, так как нарушается кровообращение. В очаге воспаления преобладают нарушения сосудов, что ведет к резкому повышению проницаемости стенок сосудов. Жидкая часть крови и лейкоциты выходят из сосудов в окружающую ткань. Они накапливаются в очаге воспаления, поэтому появляется припухлость. серозный (плеврит)–экссудат почти прозрачен, содержит до 8% белка. Если в экссудате много белка фибриногена – фибринозным. Гнойный экссудат содержит много лейкоцитов. Геморрагический экссудат содержит эритроциты, так как нарушается кровеносный сосуд (обычно при злокачественных опухолях). Гангренозное воспаление – процесс, при котором развиваются гнилостные бактерии. При этом наблюдается значительный распад тканей.
3. Пролиферация – процесс размножения клеток, завершающая стадия. приводит разрастанию тканей, образованию узелков, утолщений, увеличение органа. наблюдается при сифилисе, туберкулезе и т.д.
Исход воспаления
-полное выздоровление.
-при значительном дефекте ткани на месте воспаления может появиться рубец.
-во внутренних органах, могут образоваться спайки – тяжи, спаивающие органы.
1. Эндоцитозные, мембранные PRR экспрессированы на поверхности фагоцитов и отвечают за поглащение и транспорт веществ, некоторых бактерий и вирусов к лизосомам. К ним относятся рецептор для маннозы и рецепторы – «мусорщики» (рецепторы для «мусора»). Маннозный рецептор распознает маннозу некоторых бактерий и вирусов; рецепторы-«мусорщики» связывают вещества клеточной стенки бактерий (липопротеины, ЛПС, липотейхоевую кислоту и др.) и стареющие клетки, например, эритроциты.
2. Секретируемые, растворимые PRR являются опсонинами, которые, связываясь с поверхностью микробов, облегчают их фагоцитоз. К ним относятся C1q-комплемента, С-реактивный белок, липополисахаридсвязывающий белок, маннозосвязывающий лектин (mannose-binding lectin, MBL) и фиколины.
8. Toll-like рецепторы (TLRs) гранулоцитов, макрофагов, их роль в распознавании патогенов и активации механизмов врожденного иммунитета.
1. Рецепторами передачи сигналов Тоll- рецепторы и Тоll-подобные – TLR (toll-like receptor, рецепторы «звонящие, сигнализирующие о появлении чужого»). Они имеются на мембранах макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, В-лимфоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток.
TLR экспрессированы на поверхности клеток, а часть субпопуляции (TLR7, TLR8, TLR9 и в некоторых случаях TLR3) – во внутриклеточных компартментах (эндосомах). к сигнальным рецепторам относят NOD1- и NOD2 рецепторы (NOD – nucleotide-binding oligomerization domain), расположенные в цитоплазме и распознающие различные фрагменты пептидогликана.
TLR клеток активно реагируют на микробные лиганды: TLR4 является главным рецептором для бактериального липополисахарида ЛПС. TLR3 взаимодействует с двунитевой вирусной РНК, а TLR7 и TLR8 – с однонитевой вирусной РНК; TLR9 – связывает CPG-мотивы ДНК бактерий или вирусов; TLR5 распознает жгутиковый белок (флагелин) бактерий. Активация вирусами TLR3, TLR7 и TLR8 включает последовательные взаимодействия белков-посредников, что приводит к высвобождению β-интерферона (активация TLR3) α и β-интерферона (активация TLR7 и TLR8).
TLR могут активироваться компонентами организма (фибриногеном, белками теплового β-шока, β-дефенсином « и другими эндогенными материалами).
TLR, связавшись с патоген-ассоциированными молекулами микробов, проводят активационные сигналы внутрь клетки. Например, CD14 макрофага связав комплекс бактериального ЛПС и липосахарид связывающего белка (ЛСБ), взаимодействует с TLR4, соединенным с МD-2. В результате TLR4 проводит в клетку особый сигнал, происходит стимуляция NF-kB и синтез цитокинов. TLR индуцируют созревание макрофагов и дендритных клеток, а также экспрессию ими костимулирующих молекул типа CD80/CD86, которые способствуют презентации микробных пептидов Т-лимфоцитам. Так врожденный иммунитет «нанимает» факторы приобретенного иммунитета на специфическую борьбу с микробами и опухолевыми клетками.
Участие Toll-like рецепторов во врожденном иммунитете обеспечивается:
1. Инициацией выделения провоспалительных цитокинов, необходимых для физиологического иммунологического ответа при различных воздействиях, среди которых одно из центральных мест занимают различные инфекции;
2. регуляцией активности нейтрофилов; особую роль при этом играют TLR-2 и TLR-4, первый из которых защищает клетки от апоптоза, а второй проявляет себя как важный регулятор выживаемости нейтрофилов.
3. контролем активации, дифференциации и выживаемости В-лимфоцитов, в котором активное участие принимают TLR-2, TLR-4 и TLR-9 (этот путь активации В-лимфоцитов сопровождается усилением выброса кальция, фосфорилированием некоторых киназ, усилением эндоцитоза, синтеза иммуноглобулинов и рассматривается как альтернативный путь активации В-лимфоцитов);
4. обеспечением поддержания врожденного иммунитета кишечника, что связано с экспрессией TLRs эпителиальными клеками его слизистой;
5. участием в функционировании клеток центральной нервной ситемы, большинство которых экспрессируют TLRs (микроглия, нейроны, астроциты, эндотелиальные клетки сосудов мозга), имеются данные о дифференцированном влиянии TLRs на функции микроглии.
9. Система комплемента. Пути его активации и эффекторные биологические функции.
Комплемент система из 40 функционально связанных между собой плазменных белков,способных к последовательному активационному каскаду конечным неспецифическим цитотоксическим (микробицидным) эффектом.
Система комплемента включает 5 групп белков:
1 Белки-активаторы (начальные компоненты): C1qrs, C2, C3, C4
2 Белки конечной последовательности (терминальные компоненты): C5 C6, C7, C8, C9
3 Факторы альтернативного пути активации: D, B, P (пропердин)
4 Белки-ингибиторы и белки-инактиваторы: фактор I, карбоксипептидазы, С4b-
связывающий белок (C4bp), S- белок (витронектин), C1-ингибитор (С1-INH), фактор Н,
DAF (CD55), протектин (CD MCP (CD46) и др.
5 Рецепторы к белкам комплемента: CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b/CD18), CR4
(CD11c/CD18), C5aR (CD88) и др.
Основными функциями комплемента являются
Цитокиновые рецепторы эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.Fc рецепторы активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом и лизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). - killer lectin-like receptors (KLRs) — гомологи рецепторов-лектинов С типа.-killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs) — рецепторы, содержащие иммуноглобулин-подобные домены.Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I, индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.Механизм действия NK являются цитотоксичными; в их цитоплазме находятся маленькие гранулы, содержащие перфорин и протеазы. Перфорин выделяется непосредственно возле инфицированной клетки и образует поры в её клеточной мембране, через которые заходят протеазы и другие молекулы, приводя к апоптозу или осмотическому лизису клетки. Выбор между апоптозом и лизисом имеет большое значение, поскольку при лизисе зараженной вирусом клетки произойдет освобождение вирионов, а апоптоз приведет к разрушению вирусов вместе с клеткой.Несекреторный лизис происходит, когда клеткимишени имеют рецепторы апоптоза типа антигена СD 95 (Fas, или АPO-1), а взаимодействующие с ними NK-клетки имеют Fas-лиганд (Fas. L), включающий «самоубийство клетки» программированную смерть, или апоптоз.Секреторный лизис обусловлен перфоринзависимым механизмом, как и у цитотоксических Т-лимфоцитов. Гранулы ΝΚклеток содержат перфорин а также сериновые эстеразы – гранзимы и хондроитинсульфат А, защищающий NK-клетки от аутолиза. Перфорины и гранулизины, проникнув в мембрану клетки-мишени, полимеризуются, образуя пору из 10 -20 мономеров. Через перфориновые поры в клетку проникают различные вещества, в т. ч. гранзимы, которые активируют каспазы, запускающие апоптоз клетки –мишени.
ΝΚ-клетки могут уничтожать клетки, покрытые антителами. При соединении Fс-рецепторов (СD 16) NK-клетки с Fс-фрагментом антител, покрывающих клетку-мишень, развивается антителозависимая клеточная цитотоксичность и гибель клетки-мишени.Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) - лизис NК-клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NК-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, специфически связанными с антигенами клеток - мишеней.Фагоциты могут поглощать и (или) разрушать опсонизированные антителами и комплементом (С3b) клетки-мишени, содержащие антиген.5. Воспаление как универсальная защитная реакция организма от патогенов.Воспаление – защитная реакция организма на вредные воздействия, приспособительная местная реакция. Благодаря воспалительной реакции происходит ограничение очага повреждения от всего организма. Одновременно с этим и благодаря особым клеткам, способным вырабатывать антитела, происходит повышение местного и общего иммунитетаИ.И. Мечников назвал воспаление фагоцитарной реакцией–при этом выделенные фагоциты переваривают патогенные микроорганизмы.Симптомы восполения
1. Жар.
2. Боль.
3. Покраснение.
4. Припухлость.
5. Нарушение функций.
При воспалении обычно возникает и общая реакция организма: лихорадка, увеличение количества лейкоцитов в крови, повышение СОЭ. При тяжелых формах воспаления развивается общая интоксикация (при дифтерии, пневмонии и др.).
Этиология воспаления (причины):
1. Физические (травма).
2. Химические (действие кислот, щелочей и др.).
3. Температурные (ожег, обморожение).
4. Биологические (микроорганизмы, паразиты, вирусы и др.).
Формы воспаления:
1. Банальные.
2. Физические.
3. Химические.
4. Температурные.
5. Специфические (вызванные возбудителями: СПИДа, туберкулеза и др.).
По течению:
1. Острые.
2. Подострые.
3. Хронические.
По степени выраженности:
1. Нормергические (ответная реакция соответствует силе и характеру раздражителя).
2. Гиперергические (ответная реакция организма сильнее раздражителя).
3. Гипоергические (воспалительный процесс выражен очень слабо).
Воспаление зависит от реактивности организма, то есть от пола, возраста, конституции, состояния физиологических систем: иммунной, нервной, эндокринной системы, наличия сопутствующих заболеваний.
Для воспаления характерным является наличие трех стадий развития:
1. Альтерация – повреждение тканей, являющееся пусковым моментом в развитии воспалительного процесса. альтеративное воспаление– соприкосновения с вредоносным агентом охватывается небольшой участок, а потом он переходит на значительную территорию, нарушая обмен веществ. (при некоторых аллергических реакциях, при воздействии токсинов и т.д)
2. Экссудация – выход или пропотевание из сосудов в ткани жидкой части крови с находящимися в ней веществами и форменными элементами. характеризуется преобладанием экссудата, так как нарушается кровообращение. В очаге воспаления преобладают нарушения сосудов, что ведет к резкому повышению проницаемости стенок сосудов. Жидкая часть крови и лейкоциты выходят из сосудов в окружающую ткань. Они накапливаются в очаге воспаления, поэтому появляется припухлость. серозный (плеврит)–экссудат почти прозрачен, содержит до 8% белка. Если в экссудате много белка фибриногена – фибринозным. Гнойный экссудат содержит много лейкоцитов. Геморрагический экссудат содержит эритроциты, так как нарушается кровеносный сосуд (обычно при злокачественных опухолях). Гангренозное воспаление – процесс, при котором развиваются гнилостные бактерии. При этом наблюдается значительный распад тканей.
3. Пролиферация – процесс размножения клеток, завершающая стадия. приводит разрастанию тканей, образованию узелков, утолщений, увеличение органа. наблюдается при сифилисе, туберкулезе и т.д.
Исход воспаления
-полное выздоровление.
-при значительном дефекте ткани на месте воспаления может появиться рубец.
-во внутренних органах, могут образоваться спайки – тяжи, спаивающие органы.
Понятие о паттернах («образы», «маркеры»):
паттерны – образы (pathogen associated molecular patterns –PAMP –однотипные, консервативные молекулярные структуры которые есть в строении микроорганизмов. К микробным паттернам относят липополисахариды (ЛПС), липотейхоевые кислоты, пептидогликан, флагеллин, зимозан, мотивы нуклеиновых кислот бактерий, вирусов. а) РАМР (pathogenassociatedmolecularpattern) – патоген- ассоциированные молекулярные структуры – «чужое»;патоген-ассоциированный молекулярный фрагмент молекул (PAMPs) инициирует воспалительный ответ на инфекционный возбудитель.Паттерны (патоген-ассоциированные молекулярные структуры – pathogen associated molecular patterns-PAMP) – консервативные, присущие только патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, молекулярные структуры: Липополисахарид, липопротеин, пептидогли-кан,липоарабиноманнан (гликолипид микобактерий), флагеллин, зимозан (грибов), однонитевая РНК вирусов (sRNK), двунитевая РНК вирусов (ssRNK), мотивы ДНК бактерий или вирусов – CPG (cytosine phosphate guanosin).Эти «образцы» распознаются образраспознающими рецепторами (pattern recognition receptors – PRRs). PRRs являются носителями эволюционной памяти многоклеточных организмов о том, что такое «свое» и как оно отличается от чужого.б) DAMP (damage- associatedmolecularpattern)- молекулярные структуры, ассоциированные с повреждением собственных клеток и тканей – « изменённое своё».DAMPs — молекулярный фрагмент, ассоциированный с опасностью, является молекулой, способной инициировать неинфекционный воспалительный ответ. К DAMPs относят: клеточные белки, как результат повреждения собственных тканей организма, так и ДНК опухолевой клетки, при ее попадании в межклеточное пространство.Множество белков DAMPs находятся в клеточном ядре и внутриклеточной жидкости. Семейство белков DAMPs включают в себя внутриклеточные белки, белки теплового шока или HMGB1, и протеины, полученные из межклеточного матрикса, образующаяся в результате повреждения тканей, фрагменты гиалуронана. 7. Паттерн- распознающие рецепторы- PRRs (pattern recognition receptors): Toll-подобные, эндоцитозные, растворимые.PRRs являются носителями эволюционной памяти многоклеточных организмов о том, что такое «свое» и как оно отличается от чужого.Группы PRRs:-
рецепторы передачи сигналов; -
рецепторы эндоцитоза; -
секретируемые рецепторы.
1. Эндоцитозные, мембранные PRR экспрессированы на поверхности фагоцитов и отвечают за поглащение и транспорт веществ, некоторых бактерий и вирусов к лизосомам. К ним относятся рецептор для маннозы и рецепторы – «мусорщики» (рецепторы для «мусора»). Маннозный рецептор распознает маннозу некоторых бактерий и вирусов; рецепторы-«мусорщики» связывают вещества клеточной стенки бактерий (липопротеины, ЛПС, липотейхоевую кислоту и др.) и стареющие клетки, например, эритроциты.
2. Секретируемые, растворимые PRR являются опсонинами, которые, связываясь с поверхностью микробов, облегчают их фагоцитоз. К ним относятся C1q-комплемента, С-реактивный белок, липополисахаридсвязывающий белок, маннозосвязывающий лектин (mannose-binding lectin, MBL) и фиколины.
8. Toll-like рецепторы (TLRs) гранулоцитов, макрофагов, их роль в распознавании патогенов и активации механизмов врожденного иммунитета.
1. Рецепторами передачи сигналов Тоll- рецепторы и Тоll-подобные – TLR (toll-like receptor, рецепторы «звонящие, сигнализирующие о появлении чужого»). Они имеются на мембранах макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, В-лимфоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток.
TLR экспрессированы на поверхности клеток, а часть субпопуляции (TLR7, TLR8, TLR9 и в некоторых случаях TLR3) – во внутриклеточных компартментах (эндосомах). к сигнальным рецепторам относят NOD1- и NOD2 рецепторы (NOD – nucleotide-binding oligomerization domain), расположенные в цитоплазме и распознающие различные фрагменты пептидогликана.
TLR клеток активно реагируют на микробные лиганды: TLR4 является главным рецептором для бактериального липополисахарида ЛПС. TLR3 взаимодействует с двунитевой вирусной РНК, а TLR7 и TLR8 – с однонитевой вирусной РНК; TLR9 – связывает CPG-мотивы ДНК бактерий или вирусов; TLR5 распознает жгутиковый белок (флагелин) бактерий. Активация вирусами TLR3, TLR7 и TLR8 включает последовательные взаимодействия белков-посредников, что приводит к высвобождению β-интерферона (активация TLR3) α и β-интерферона (активация TLR7 и TLR8).
TLR могут активироваться компонентами организма (фибриногеном, белками теплового β-шока, β-дефенсином « и другими эндогенными материалами).
TLR, связавшись с патоген-ассоциированными молекулами микробов, проводят активационные сигналы внутрь клетки. Например, CD14 макрофага связав комплекс бактериального ЛПС и липосахарид связывающего белка (ЛСБ), взаимодействует с TLR4, соединенным с МD-2. В результате TLR4 проводит в клетку особый сигнал, происходит стимуляция NF-kB и синтез цитокинов. TLR индуцируют созревание макрофагов и дендритных клеток, а также экспрессию ими костимулирующих молекул типа CD80/CD86, которые способствуют презентации микробных пептидов Т-лимфоцитам. Так врожденный иммунитет «нанимает» факторы приобретенного иммунитета на специфическую борьбу с микробами и опухолевыми клетками.
Участие Toll-like рецепторов во врожденном иммунитете обеспечивается:
1. Инициацией выделения провоспалительных цитокинов, необходимых для физиологического иммунологического ответа при различных воздействиях, среди которых одно из центральных мест занимают различные инфекции;
2. регуляцией активности нейтрофилов; особую роль при этом играют TLR-2 и TLR-4, первый из которых защищает клетки от апоптоза, а второй проявляет себя как важный регулятор выживаемости нейтрофилов.
3. контролем активации, дифференциации и выживаемости В-лимфоцитов, в котором активное участие принимают TLR-2, TLR-4 и TLR-9 (этот путь активации В-лимфоцитов сопровождается усилением выброса кальция, фосфорилированием некоторых киназ, усилением эндоцитоза, синтеза иммуноглобулинов и рассматривается как альтернативный путь активации В-лимфоцитов);
4. обеспечением поддержания врожденного иммунитета кишечника, что связано с экспрессией TLRs эпителиальными клеками его слизистой;
5. участием в функционировании клеток центральной нервной ситемы, большинство которых экспрессируют TLRs (микроглия, нейроны, астроциты, эндотелиальные клетки сосудов мозга), имеются данные о дифференцированном влиянии TLRs на функции микроглии.
9. Система комплемента. Пути его активации и эффекторные биологические функции.
Комплемент система из 40 функционально связанных между собой плазменных белков,способных к последовательному активационному каскаду конечным неспецифическим цитотоксическим (микробицидным) эффектом.
Система комплемента включает 5 групп белков:
1 Белки-активаторы (начальные компоненты): C1qrs, C2, C3, C4
2 Белки конечной последовательности (терминальные компоненты): C5 C6, C7, C8, C9
3 Факторы альтернативного пути активации: D, B, P (пропердин)
4 Белки-ингибиторы и белки-инактиваторы: фактор I, карбоксипептидазы, С4b-
связывающий белок (C4bp), S- белок (витронектин), C1-ингибитор (С1-INH), фактор Н,
DAF (CD55), протектин (CD MCP (CD46) и др.
5 Рецепторы к белкам комплемента: CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b/CD18), CR4
(CD11c/CD18), C5aR (CD88) и др.
Основными функциями комплемента являются