ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 19.11.2021
Просмотров: 7911
Скачиваний: 23
Первичные спирты (этиловый, бутиловый, бензиловый и др.) с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, которая локализуется в печени, почках и легких, окисляются в соответствующие альдегиды.
Вторичные спирты в организме окисляются до кетонов. Однако скорость окисления этих спиртов в организме значительно меньше, чем скорость окисления первичных спиртов. Высшие вторичные и третичные спирты в организме окисляются медленно.
Альдегиды алифатического и ароматического ряда под влиянием ферментов окисляются в соответствующие карбоновые кислоты. Бензальдегид под влиянием альдегидоксидазы превращается в бензойную кислоту:
Кроме окислительных ферментных систем в печени, почках, крови содержатся ферментные системы, способствующие восстановлению чужеродных соединений в организме. Эти ферментные системы катализируют восстановление ароматических нитросоединений в амины.
С помощью ферментов (редуктаз) происходит восстановление нитробензола в анилин, п-нитрозобензойной кислоты в п-аминобензойную кислоту и т д. Восстановление нитросоединений в амины происходит через образование ряда промежуточных продуктов.
Под влиянием соответствующих ферментов в организме происходит восстановление дисульфидов, сульфоксидов, N-оксидов, гидроксамовых кислот и ряда других чужеродных соединений.
В организме ряд чужеродных соединений, к числу которых относятся сложные эфиры, амиды, гидроксамовые кислоты, карбаматы, нитрилы и другие вещества, под влиянием ферментных систем подвергается гидролизу. С помощью ряда гидролитических ферментов, находящихся в печени и плазме крови, гидролизуются сложные эфиры и амиды. Однако гидролитическое расщепление амидов происходит медленнее, чем расщепление эфиров с помощью эстераз.
Наиболее часто процессу дезалкирования подвергаются соединения, содержащие алкильные группы при атомах кислорода, азота и серы. В зависимости от этого процессы отщепления алкильных групп подразделяются на О-, N- и S-дезалкилирование. При дезалкилировании указанных соединений образуются соответствующие фенолы, амины и тиолы (тиофенолы, тиоспирты).
Чужеродные соединения, являющиеся вторичными и третичными аминами, в организме подвергаются N-дезалкилированию. В результате этого образуются соответствующие амины и альдегиды. Так, диметиланилинметаболизируется с образованием метиланилина, превращающегося в анилин и формальдегид.
Во второй фазе метаболизма происходит конъюгация метаболитов с некоторыми веществами, находящимися в организме. Реакции конъюгации являются реакциями биосинтеза. Известны чужеродные соединения, которые, минуя первую стадию биотрансформации (не превращаясь в метаболиты), вступают в реакции конъюгации. Способность чужеродных соединений и метаболитов вступать в реакции конъюгации зависит от наличия в их молекулах определенных функциональных групп.
В результате реакций конъюгации в организме образуются конъюгаты, которые являются более полярными, лучше растворимыми в воде и менее токсичными, чем чужеродные соединения. Поэтому в результате процессов конъюгации происходит понижение токсичности чужеродных соединений (лекарственных препаратов и ядов) и увеличение скорости выделения их из организма. Таким образом, реакции конъюгации являются реакциями детоксикации.
В организме метаболиты и некоторые чужеродные соединения под влиянием соответствующих ферментов могут образовывать конъюгаты с глюкуроновой кислотой, аминокислотами (глицином, цистеином и др.), ацетатами, сульфатами и рядом других веществ.
Имеется ряд ферментов, активность которых зависит от наличия определенных групп (или молекул) небелковой природы, которые называются кофакторами. В роли кофакторов могут выступать сложные органические вещества, которые называются коферментами или ионы металлов.
При конъюгации с глюкуроновой кислотой образуются уроновые кислоты (глюкуроновая, маннуроновая, галактуроновая) являются компонентами многих полисахаридов, олигосахаридов и др. В организме свободная глюкуроновая кислота образуется при ферментативном гидролизе УДФ-глюкуроновой кислоты, некоторых глюкопротеидов и других веществ.
Продукты взаимодействия глюкуроновой кислоты с со спиртами, фенолами, карбоновыми кислотами, тиолами, аминами и некоторыми другими веществами называются глюкуронидами.
В организме метилированию могут подвергаться амины, фенолы и тиолы. В результате метилирования образуются соответствующие N-, О- и S-метильные конъюгаты. При метилировании чужеродных соединении и некоторых метаболитов переносчиком метальных групп является кофермент S-аденозилметионин. С участием метальных групп этого кофермента происходит метилирование перечисленных выше соединений. Реакции метилирования происходят под влиянием ферментных систем (метилтрансфераз).
Процесс ацетилирования является основным путем метаболизма ароматических аминов, сульфаниламидов и некоторых чужеродных аминокислот. При ацетилировании происходит присоединение ацетильной группы к молекулам чужеродных соединений или метаболитов. Источником ацетильных групп, реагирующих с чужеродными соединениями или метаболитами, является кофермент ацетил-КоА (КоА - пантетеинароновая кислота). Под влиянием фермента ацетилтрансферазы происходит перенос ацетильной группы от ацетил-КоА к соответствующим аминам, сульфамидам и аминокислотам, подвергающимся конъюгации, и освобождается КоА.
Ароматические карбоновые кислоты, замещенные бензойной кислоты и гетероциклические карбоновые кислоты с глицином (гликоколем) H2N-СН2СООН и другими α-аминокислотами, образуют конъюгаты. Глициновые конъюгаты бензойной, салициловой, никотиновой и других кислот встречаются под название гипуровые кислоты. Алифатические карбоновые кислоты с глицином не образуют конъюгатов. В качестве конъюгирующего агента иногда является цистеин, представляющий собой α -аминокислоту.
Глютатион - сложный природный трипептид (глютаминал-цистеинил-глицин), с бензолом, нафталином и антраценом образует конъюгаты (меркаптуровые кислоты). Образование конъюгатов с глютатионом катализирует фермент глютатион- S-арилтрансфераза.
Фенолы и спирты в организме конъюгируются с сульфатами. При этом образуются конъюгаты, представляющие собой эфиры этих веществ. В организме источником сульфатов, вступающих в реакции конъюгации, является З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат. Реакция образования конъюгатов спиртов и фенолов катализируется ферментом сульфотрансферазой.
В ряде случаев чужеродные вещества метаболизируются несколькими путями. Сложные эфиры гидролизуются с образованием кислот и спиртов. Спирты, в свою очередь, могут окисляться до кислот, которые вступают в реакции конъюгации с глицином. Сульфаниламиды могут метаболизироваться путем окисления их и путем конъюгации с ацетатами. Нитросоединения восстанавливаются до аминов, которые затем ацетилируются.
Скорость процессов метаболизма различных чужеродных соединений неодинакова. Процесс метаболизма некоторых чужеродных соединений не доходит до конца. Поэтому одни чужеродные соединения частично выделяются из организма в неизмененном виде, а другие - в виде смеси, состоящей из чужеродных соединений, метаболитов и конъюгатов.
4. Иллюстративный материал
Гидроксилирование ароматических соединений.
Гидроксилирование алициклических соединений.
Гидроксилирование ароматических аминов и их производных
N-гидроксилирование:
Окисление спиртов:
Окисление альдегидов:
Восстановление чужеродных соединений
Гидролиз чужеродных соединений
Дезалкирование (деалкилирование
О-Дезалкилирование:
N-дезалкирование:
S-дезалкилирование:
Дезаминирование:
Десульфирование:
РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ
1) Конъюгация с глюкуроновой кислотой.
2) Метилирование
N-метилирование:
О-метилирование:
S-метилирование:
3) Конъюгация с сульфатами:
5. Литература
1. Калетина Н.И. Токсикологическая химия. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Плетенева Т.В. Токсикологическая химия. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
3. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. – Киев: Высшая школа, 1989.
6. Контрольные вопросы (обратная связь)
1. Дайте определение метаболизму или биотрансформации.
2. Что такое детоксикация?
3. Фазы метаболизма их особенности?
4. Приведите пример реакции гидроксилирования.
5. Назовите пути метаболизма бензола.
6. Как происходит гидроксилирование пропилбензола?
7. Какие продукты образуются в результате гидроксилирования анилина?
8. N-гидроксилирование. Какое вещество подвергается ему?
9. Какие продукты образуются при окислении спиртов и альдегидов?
10. Какие продукты образуются в результате гидролиза сложных эфиров и амидов?
11. Дезалкилирование. Какие бывают виды дезалкилирования?
12. Приведите пример реакции десульфирования.
13. Как называются конъюгаты с глюкуроновой кислотой?
14. Что такое гипуровые кислоты?
Кредит № 2
1. Тема 1 – Группа веществ, изолируемых экстракцией и сорбцией. Лекарственные вещества. Методы изолирования (выделения) лекарственных веществ из биологических объектов при проведении судебно-химического анализа. Сравнительная характеристика общих и частных методов. Теоретические основы. Способы и методы очистки.
2. Цель: Ознакомить студентов с современными общими и частными методами изолирования лекарственных ядов из биологических объектов, с факторами, влияющими на эффективность изолирования и способами очистки вытяжек от примесей, чтобы студент знал и мог применить их в своей практической деятельности.
3. Тезисы лекции
К ядовитым и сильнодействующим веществам, изолируемым из биологических объектов подкисленным спиртом или подкисленной водой, относятся в основном лекарственных препараты. Это в большинстве случаев кристаллические вещества хорошо растворимые в подкисленном спирте и подкисленной воде. Т.к. препараты данной группы могут иметь нейтральный, кислый или основной характер, поэтому для выделения их из кислых водных или спиртовых извлечений путем экстракции органическими растворителями необходимо создавать определенные значения рН среды.
При производстве полного ХТА вещественных доказательств анализ должен производиться обязательно на 28 веществ, данной группы.
В практике химико-токсикологического анализа для разделения и очистки веществ данной группы наибольшее применение нашел метод жидкость-жидкостной экстракции.
Экстракция - процесс извлечения растворителями соответствующих веществ из различных объектов, которые могут быть твердыми веществами или жидкостями. Поэтому процессы извлечения подразделяют на экстракцию в системе твердое тело — жидкость и на экстракцию в системе жидкость - жидкость.
Для экстракции веществ в системе твердое тело — жидкость в качестве экстрагентов применяют органические растворители. Извлечение соответствующих веществ из твердых объектов водой называется выщелачиванием.
В ХТА метод экстракции в системе твердое тело - жидкость и метод выщелачивания применяются для извлечения исследуемых веществ из вытяжек органов трупов, растений, почвы и других объектов.
Степень извлечения растворителями исследуемых веществ из биологического материала зависит от многих факторов, основными из которых являются следующие: 1) растворимость извлекаемых веществ в экстрагенте; 2) структура (пористостость) биологического материала; 3) проникающая способность экстрагентов в клетки и ткани биологического материала; 4) степень его измельчения; 5) интенсивность перемешивания смеси измельченного биологического материала и экстрагента; 6) кратность настаивания биологического материала с экстрагентом; 7) температура; 8) рН среды и другие факторы.
Современные общие методы изолирования лекарственных соединений из биологического материала: 1) Изолирование лекарственных веществ из биологического материала подкисленным спиртом. Метод Стаса-Отто. 2) Изолирование лекарственных веществ из биологического материала подкисленной водой (метод А.А.Васильевой).
Экстрагирование хлороформом сначала из кислого, а затем из щелочного раствора производится для разделения веществ, изолируемых подкисленным спиртом, на две большие подгруппы: 1) вещества, экстрагируемые хлороформом из кислой среды (вещества, обладающие кислотными, нейтральными и слабоосновными свойствами, т.е. кислоты и их производные, многоатомные фенолы, полинитросоединения, производные анилина и пара-аминофенола, слабые основания); 2) вещества, экстрагируемые хлороформом из щелочной среды (вещества, обладающие выраженными основными свойствами, т.е. алкалоиды с выраженными свойствами и их синтетические аналоги).
Экстрагирование хлороформом из кислой среды, кроме того, ставит своей задачей очистку жидкости от жира, красящих, дубильных и других веществ, мешающих дальнейшему качественному обнаружению алкалоидов и других токсикологически важных веществ основного характера.
Современные частные методы изолирования лекарственных соединений из биологического материала: 1) Изолирование барбитуратов из биологического материала подщелоченной водой (метод П.Валова) и подкисленной водой (метод В.И.Поповой). 2) Изолирование алкалоидов водой, подкисленной серной кислотой. Крамаренко В.Ф.
Способы концентрирования и очистки вытяжек:
1) Фильтрование и центрифугирование.
2) Осаждение примесей.
3) Экстракционные методы.
4) Хроматографические методы.
Методы хроматографии широко используются для разделения смеси веществ, очистки, идентификации и количественного определения различных химических соединений. Хроматография - это совокупность методов разделения между двумя фазами, из которых одна фаза является подвижной, а другая - неподвижной.
В химико-токсикологическом анализе наиболее часто применяется метод хроматографии в тонком слое сорбента, предложенный учеными Н. А. Измайловым и М. С. Шрайбер, которые разделили с его помощью ряд физиологически активных соединений, содержащихся в настойках из лекарственных растений.
4. Иллюстративный материал
Полный ХТА (28 лекарственных ядов)
|
7 |
барбитуратов |
барбамил, барбитал, фенобарбитал, этаминал, циклобарбитал, гексабарбитал, бензонал |
|
14 |
алкалоидов |
морфин, кадеин, дионин, героин, гидрокодон, папаверин, стрихнин, атронин, гиосциамин, скополамин, кокаин, пахикарпин, анабазин, никотин |
|
7 |
синтетических азотистых оснований |
промедол, аминазин, дипразин, тизерции, мажептил, трифтазин, имизин и его аналоги |