Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 03.12.2023
Просмотров: 546
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
1 ... 10 11 12 13 14 15 16 17 ... 24
2.6.3. Наследственные болезни обмена
По аутосомно-рецессивному типу наследуются болезни обмена – одна из наиболее многочисленных и хорошо изученных групп моногенных заболеваний человека. Наследственные болезни обмена обусловлены нарушением каталитической функции ферментов, участвующих в утилизации или транспорте соответствующих субстратов или выполняющих роль клеточных рецепторов. Подобные нарушения часто сопровождаются накоплением веществ, предшествующих ферментативному блоку, и дефицитом конечных продуктов реакции. Частоты наследственных болезней обмена колеблются в очень широких пределах от 1:2-3 тысячи новорожденных до 1: 10 5
-10 6
, причем для многих подобных заболеваний характерны выраженные различия по частотам встречаемости в разных этнических группах и популяциях. Как правило, наследственные болезни обмена это тяжелые состояния, клинические проявления которых очень разнообразны. Часто они включают задержку психомоторного развития, судорожный синдром, миопатию, скелетные аномалии, рецидивирующие каматозные состояния, кетоацидоз, гепатоспленомегалию, мальабсорбцию, атаксию, синдром внезапной смерти.
Выделяют следующие группы наследственных болезней обмена: нарушения обмена аминокислот – аминоацидопатии (альбинизм, фенилкетонурия, тирозинемия, алкаптонурия, гомоцистинурия, гистидинемия, гипервалинемия, гиперлизинемия, тирозиноз и др.); углеводов – глюкозурии (галактоземия, гликогенозы, фруктозурия и др.); липидов
(гиперхолистеринемия, гиперлипидемия, ганглиозидозы, сфинголипидозы, лейкодистрофии и др.); гликозаминогликанов
(мукополисахаридозы); стероидных и глюкокортикоидных гормонов
(адреногенитальный синдром); пуринов и пиримидинов (ксантинурия, синдром Леша-Нихана и др.); билирубина (синдром Криглера-Найяра); металлов (гемахроматоз, болезни
Менкеса, Вильсона-Коновалова);
порфирина (эритропоэтическая и другие порфирии); ферментов желудочно- кишечного тракта (целиакия, синдром мальабсорбции и др.).
Представляем более подробное описание наиболее известных наследственных болезней обмена, с которыми врач может встретиться в своей повседневной практике. Знакомство с наследственными болезнями обмена необходимо еще и потому, что для некоторых из этих заболеваний проводятся биохимические скрининги среди новорожденных с целью их ранней диагностики и профилактики
2.6.3.1. Фенилкетонурия
Общими нарушениями при наследственных дефектах обмена аминокислот являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочей) и ацидоз тканей.Наиболее распространенные аминоацидопатии обусловлены дефектами метаболизма двух аминокислот – фенилаланина и тирозина. На рис. изображены биохимические превращения фенилаланина и тирозина и основные метаболические блоки на их пути (стр. 506, Иванов).
Рисунок 37. Биохимические превращения фенилаланина и тирозина
Гиперфенилаланинемии – это группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма фенилаланина. В основе патогенеза гиперфенилаланинемии лежит накопление в крови фенилаланина и продуктов его утилизации: фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани, в первую очередь, ЦНС.
Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, а поступает с пищей.
С помощью фермента фенилаланингидроксилазы, экспрессирующегося в печени, фенилаланин превращается в тирозин.
Фенилкетонурия, наиболее частая и злокачественная форма гиперфенилаланинемии. Заболевание, впервые описанное Феллингом в 1934 году, обусловлено наследственной
Представляем более подробное описание наиболее известных наследственных болезней обмена, с которыми врач может встретиться в своей повседневной практике. Знакомство с наследственными болезнями обмена необходимо еще и потому, что для некоторых из этих заболеваний проводятся биохимические скрининги среди новорожденных с целью их ранней диагностики и профилактики
2.6.3.1. Фенилкетонурия
Общими нарушениями при наследственных дефектах обмена аминокислот являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочей) и ацидоз тканей.Наиболее распространенные аминоацидопатии обусловлены дефектами метаболизма двух аминокислот – фенилаланина и тирозина. На рис. изображены биохимические превращения фенилаланина и тирозина и основные метаболические блоки на их пути (стр. 506, Иванов).
Рисунок 37. Биохимические превращения фенилаланина и тирозина
Гиперфенилаланинемии – это группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма фенилаланина. В основе патогенеза гиперфенилаланинемии лежит накопление в крови фенилаланина и продуктов его утилизации: фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани, в первую очередь, ЦНС.
Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, а поступает с пищей.
С помощью фермента фенилаланингидроксилазы, экспрессирующегося в печени, фенилаланин превращается в тирозин.
Фенилкетонурия, наиболее частая и злокачественная форма гиперфенилаланинемии. Заболевание, впервые описанное Феллингом в 1934 году, обусловлено наследственной
недостаточностью фенилаланингидроксилазы. В нашей стране исследования по фенилкетонурии впервые были проведены московским генетиком и психиатром М. Г. Блюминой в 1970-е годы. Частота фенилкетонурии составляет 1 на 8-10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства – 1 : 50-100 человек. В настоящее время описано еще семь более редких наследственных гиперфенилаланинемий, обусловленных мутациями в генах, кодирующих другие ферменты метаболизма фенилаланина.
В основе патогенеза фенилкетонурии лежит накопление фенилаланина и его побочных продуктов, оказывающих токсичное действие на мозг и другие органы больного. Ферментативный блок превращения фенилаланина сопровождается уменьшением синтеза медиаторов ЦНС – дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции – меланина. Ведущим симптомом болезни является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. При рождении ребенок внешне нормален, но уже с первых недель жизни у него наблюдаются повышенная возбудимость, усиление сухожильных рефлексов, мышечная ригидность и судорожный синдром. Первым неспецифическим проявлением заболевания может быть повторяющаяся рвота. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации, обусловленный дефицитом меланина. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты.
Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико- генетическая служба, то всем новорожденным на 3-7-м дне жизни проводится обязательное централизованное специальное скринирующее исследование для выявления среди них больных фенилкетонурией. Ранее в период новорожденности широко использовался микробиологический тест
Гатри и селективный мочевой скрининг на фенилкетонурию (тест
Феллинга). Для определения количества фенилаланина и тирозина в крови используют хроматографический и флюорометрический методы.
В основе патогенеза фенилкетонурии лежит накопление фенилаланина и его побочных продуктов, оказывающих токсичное действие на мозг и другие органы больного. Ферментативный блок превращения фенилаланина сопровождается уменьшением синтеза медиаторов ЦНС – дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции – меланина. Ведущим симптомом болезни является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. При рождении ребенок внешне нормален, но уже с первых недель жизни у него наблюдаются повышенная возбудимость, усиление сухожильных рефлексов, мышечная ригидность и судорожный синдром. Первым неспецифическим проявлением заболевания может быть повторяющаяся рвота. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации, обусловленный дефицитом меланина. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты.
Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико- генетическая служба, то всем новорожденным на 3-7-м дне жизни проводится обязательное централизованное специальное скринирующее исследование для выявления среди них больных фенилкетонурией. Ранее в период новорожденности широко использовался микробиологический тест
Гатри и селективный мочевой скрининг на фенилкетонурию (тест
Феллинга). Для определения количества фенилаланина и тирозина в крови используют хроматографический и флюорометрический методы.
Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению фенилкетонурии среди групп детей повышенного риска. Таковыми являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях; дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов; а также братья и сестры больных фенилкетонурией.
Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутаций в гене PAH, ответственном за синтез фенилаланингидроксилазы.
При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями.
Ген PAH идентифицирован, и он находится на 12 хромосоме (12q22-24).
Определены спектры наиболее частых мутаций в гене PAH, которые оказались разными для разных этнических групп. В странах Восточной
Европы (Польше, Белоруссии, России), где фенилкетонурия встречается с высокой частотой, мажорными являются мутации R408W (ее частота у больных достигает 60%), R158Q и др. Наличие мажорных мутаций значительно облегчает молекулярную диагностику заболевания и выявление гетерозиготных носителей мутантных аллелей. Это крайне важно для медико-генетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования фенилкетонурии у их потомства.
Причем диагностика может быть проведена по высушенному пятну крови на фильтровальной бумаге, присланной по почте из любого пункта страны. На чистый листок размером 8 на 5 см следует нанести и пропитать
1-2 пятна крови диаметром не более 0,5 см
2
, полученной из пальца больного после прокалывания кожи. Высушить полученный образец крови на воздухе, вложить в конверт, не забывая на фильтровальной бумаге с образцом высушенной крови надписать фамилию, имя, отчество и возраст
обследуемого, дату взятия крови, цель обследования и обратный адрес. Для предотвращения контаминации материала больного работать необходимо в перчатках и не накладывать один листок на другой, а разъединять их прокладкой при посылке нескольких образцов. Молекулярная диагностика мутации у больного и его родителей позволяет проводить пренатальную диагностику фенилкетонурии при последующей беременности матери уже на сроке 9/10 недель.
Лечение больных заключается в исключении из питания фенилаланина путем применения специфической безфенилаланиновой диеты. Это малобелковые продукты под названием амилофены и лечебные продукты: тетрафен (Россия), лофенак и фенил-фри (США). Не можем не отметить, что одними из первых в нашей стране диетическое лечение больных фенилкетонурией предложили и разработали в 60-е годы прошлого столетия отечественные ученые Института экспериментальной медицины РАМН в
Санкт-Петербурге член-корр. АМН СССР, профессор С. А. Нейфах (1909-
1998) и доктор медицинских наук А. М. Шапошников. Предпочтительно на спецализированной диете больному фенилкетонурией находится в течение всей жизни. После второй декады и стабилизации состояния и содержания фенилаланина в крови возможно расширение диеты.
Особую проблему представляют беременные женщины, ранее находившиеся на безфенилаланиновой диете, так называемая «материнская фенилкетонурия». Их плоду угрожает фенилаланиновая эмбриопатия, которая проявляется микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией и умственной отсталостью. У таких женщин беременность должна планироваться, и с первых дней ей необходимо соблюдать безфенилаланиновую диету.
2.6.3.2. Галактоземия
Наиболее известной наследственной болезнью углеводного обмена являются галактоземия. Заболевание впервые описано А. Ресом в 1908 году. Галактоземия 1 типа (классическая галактоземия) встречается с
Лечение больных заключается в исключении из питания фенилаланина путем применения специфической безфенилаланиновой диеты. Это малобелковые продукты под названием амилофены и лечебные продукты: тетрафен (Россия), лофенак и фенил-фри (США). Не можем не отметить, что одними из первых в нашей стране диетическое лечение больных фенилкетонурией предложили и разработали в 60-е годы прошлого столетия отечественные ученые Института экспериментальной медицины РАМН в
Санкт-Петербурге член-корр. АМН СССР, профессор С. А. Нейфах (1909-
1998) и доктор медицинских наук А. М. Шапошников. Предпочтительно на спецализированной диете больному фенилкетонурией находится в течение всей жизни. После второй декады и стабилизации состояния и содержания фенилаланина в крови возможно расширение диеты.
Особую проблему представляют беременные женщины, ранее находившиеся на безфенилаланиновой диете, так называемая «материнская фенилкетонурия». Их плоду угрожает фенилаланиновая эмбриопатия, которая проявляется микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией и умственной отсталостью. У таких женщин беременность должна планироваться, и с первых дней ей необходимо соблюдать безфенилаланиновую диету.
2.6.3.2. Галактоземия
Наиболее известной наследственной болезнью углеводного обмена являются галактоземия. Заболевание впервые описано А. Ресом в 1908 году. Галактоземия 1 типа (классическая галактоземия) встречается с
частотой 1 на 15000-20000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства мутаций в гене галактоземии (GALT) – 1:270. Болезнь обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Ведущим из них является галактозо-1- фосфатуридилтрансфера (Г1ФУТ). В основе патогенеза заболевания лежит избыточное накопление в результате метаболического блока галактозы и галактозо-1-фосфата. При избыточной концентрации эти метаболиты оказывают токсическое действие на ткани мозга, печени, почек и кишечника. Оно заключается в ингибировании бактерицидной активности лейкоцитов и развитии септических осложнений. При очень высоком содержании галактозы она начинает метаболизироваться по побочному пути с образованием сахарного спирта – галактиола. Увеличение содержания галактиола может приводить к разрыву зонулярных волокон хрусталика и возникновению катаракт.
Клинически галактоземия проявляется в следующем: через несколько дней после первого приема молочной пищи появляются рвота, диарея, желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), гепатомегалия, диспепсия, асцит, гипотрофия, гемолитические проявления. У большинства больных в первые месяцы жизни формируется катаракта, а также наблюдается отставание психического развития. У больных в моче выявляются галактозурия, протеинурия и аминоацидурия. Все эти симптомы прогрессируют на фоне получения ребенком женского и/или коровьего молока, содержащего галактозу.
Биохимическая диагностика заболевания базируется на измерении активности Г1ФУТ в эритроцитах. ДНК диагностика основана на определении мутаций в гене Г1ФУТ (GALT), локализованном в длинном плече хромосомы 9 (9q13). В европейской популяции наиболее частой является мутация Q188R, диагностируемая у 70% больных. Диагностику галактеземии можно проводить на доклинической стадии при биохимическом скрининге новорожденных.
Клинически галактоземия проявляется в следующем: через несколько дней после первого приема молочной пищи появляются рвота, диарея, желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), гепатомегалия, диспепсия, асцит, гипотрофия, гемолитические проявления. У большинства больных в первые месяцы жизни формируется катаракта, а также наблюдается отставание психического развития. У больных в моче выявляются галактозурия, протеинурия и аминоацидурия. Все эти симптомы прогрессируют на фоне получения ребенком женского и/или коровьего молока, содержащего галактозу.
Биохимическая диагностика заболевания базируется на измерении активности Г1ФУТ в эритроцитах. ДНК диагностика основана на определении мутаций в гене Г1ФУТ (GALT), локализованном в длинном плече хромосомы 9 (9q13). В европейской популяции наиболее частой является мутация Q188R, диагностируемая у 70% больных. Диагностику галактеземии можно проводить на доклинической стадии при биохимическом скрининге новорожденных.
При установлении диагноза галактоземии ребенка необходимо переводить на безлактозную диету – соевое молоко в сочетании с безгалактозными белковыми гидролизатами, в частности, гидролизатом казеина. Однако, в отличие от фенилкетонурии, это не всегда приводит к полному исчезновению симптомов.
2.6.3.3. Ганглиозидозы и сфинголипидозы
Наследственные болезни обмена липидов развиваются в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта и деградации липопротеинов, в состав которых входят все основные плазменные липиды – триглицериды, фосфолипиды, холестерин и свободные жирные кислоты. К болезням накопления липидов относятся, в частности, ганглиозидозы и
сфинголипидозы.
Сфинголипидозы – группа наследственных болезней, обусловленных снижением активности ферментов, обеспечивающих деградацию сфингомиелинов
– галактозидов и цереброзидов.
Сфингомиелины – сложные липиды, основным структурным элементом которых является церамид. Ганглиозиды GM2 и GA2 являются составляющими гликосфинголипидов, расположенных на внешней поверхности большинства клеточных мембран. Они особенно обильны в клетках нервной систем, где выполняют много функций, участвуя в регуляции прорастания нервных клеток, формирования межклеточных контактов и нейрональной трансмиссии. Катаболизм ганглиозидов происходит в лизосомах, где гликогидролазы деградируют их путем последовательного отделения терминальных сахаров до корового церамида.
Наследственные дефекты гидролитических ферментов являются причиной лизосомных болезней накопления, при которых промежуточные гликолипиды накапливаются в лизосомах.
Три нозологические формы болезней накопления ганглиозида GM2 связаны с дисфункцией гексозаминидазной активности - болезнь Тея-Сакса
(амавротическая идиотия), болезнь Зандхоффа и ювенильный ганглиозидоз
GM2 AB типа. Два фермента непосредственно участвуют в реализации этой
активности - гексозаминидаза А и B. Кроме того, для взаимодействия липидных субстратов и водорастворимой гидролазы необходимо присутствие активирующего фактора. Таким образом, для стимуляции гексозаминидазной активности по отношению к GM2- и GA2-ганглиозидам требуется, по крайней мере, еще один активирующий белок. Каждый из компонентов гексозаминидазы является гетеро- или гомополимером, состоящим из одной или двух полипептидных субьединиц - альфа и бета, кодируемых двумя разными генами - HEXA и HEXB, локализованными в хромосомах 15 и 5, соответственно. Альфа и бета цепи гексозаминидазы имеют сходную структуру. Гексозаминидаза А имеет структуру (альфа-бета)
2, гексозаминидаза B является гомополимером, состоящим только из бета- цепей. При отсутствии бета-субьединиц увеличивается полимеризация альфа-цепей с образованием гексозаминидазы S, в норме также присутствующей в плазме крови и имеющей, по-видимому, структуру
(альфа) 6. При болезни Тея-Сакса отсутствует или резко снижен компонент
А гексозаминидазы, и это снижение обусловлено мутациями в гене альфа цепи – HEXA. При этом компонент B присутствует. Поэтому данную форму ганглиозидоза GM2 обозначают, как вариант B. Болезнь Зандхоффа связана с мутациями в гене бета цепи гексозаминидазы – HEXB, и в этих случаях, как правило, отсутствует или снижена активность обоих компонентов фермента
– A и B, так называемый, нулевой вариант ганглиозидоза GM2. При варианте
AB - ювенильном ганглиозидозе GM2, все компоненты гексозаминидазы присутствуют, но отсутствует или дефектен активирующий фактор вследствие мутаций в соответствующем гене – GM2A
GM-2-ганглиозидоз I-го типа или болезнь Тея-Сакса – прогрессирующее нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, в большинстве случаев заканчивающееся летальным исходом в возрасте от 2 до 3 лет.
Заболевание дебютирует, как правило, в конце первого полугодия жизни.
Ребенок, ранее развивавшийся нормально, утрачивает приобретенные навыки, интерес к окружающему, контакт с близкими, не может
2, гексозаминидаза B является гомополимером, состоящим только из бета- цепей. При отсутствии бета-субьединиц увеличивается полимеризация альфа-цепей с образованием гексозаминидазы S, в норме также присутствующей в плазме крови и имеющей, по-видимому, структуру
(альфа) 6. При болезни Тея-Сакса отсутствует или резко снижен компонент
А гексозаминидазы, и это снижение обусловлено мутациями в гене альфа цепи – HEXA. При этом компонент B присутствует. Поэтому данную форму ганглиозидоза GM2 обозначают, как вариант B. Болезнь Зандхоффа связана с мутациями в гене бета цепи гексозаминидазы – HEXB, и в этих случаях, как правило, отсутствует или снижена активность обоих компонентов фермента
– A и B, так называемый, нулевой вариант ганглиозидоза GM2. При варианте
AB - ювенильном ганглиозидозе GM2, все компоненты гексозаминидазы присутствуют, но отсутствует или дефектен активирующий фактор вследствие мутаций в соответствующем гене – GM2A
GM-2-ганглиозидоз I-го типа или болезнь Тея-Сакса – прогрессирующее нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, в большинстве случаев заканчивающееся летальным исходом в возрасте от 2 до 3 лет.
Заболевание дебютирует, как правило, в конце первого полугодия жизни.
Ребенок, ранее развивавшийся нормально, утрачивает приобретенные навыки, интерес к окружающему, контакт с близкими, не может