Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

на первое место выступает сплайсинговая мутация (28%). Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников мутации идентифицируются примерно в 10% хромосом больных. Интересно отметить, что у больных адреногенитальным синдромом идентифицированы два типа химерных конструкций между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, причем одна из них является полиморфной, так как ее частота в отечественной популяции достигает 6%. Но еще выше – около 15% – эта частота оказывается среди больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников, подтвержденной биохимическим тестированием. При этом общая частота двух «химерных» конструкций в хромосомах этой группы больных составляет 25%.
Еще более высокая частота полиморфной «химерной» конструкции обнаруживается в хромосомах женщин с идиопатической андрогенизацией –
28,5%, а суммарная частота обеих «химерных» конструкций в хромосомах этих больных составляет 38%, что, безусловно, указывает на ассоциацию этого состояния с присутствием гетерозиготных «химерных» конструкций между геном CYP21А2 и псевдогеном CYP21A1P.
Во многих медико-генетических центрах страны проводится скрининг среди новорожденных для раннего выявления больных адреногенитальным синдромом (глава 2.9.3). При всех формах адреногенитального синдрома применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания – симптоматическая терапия.
2.6.3.6. Гепатолентикулярная дегенерация
Гепатолентикулярная дегенерация (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова) относится к классу аутосомно-рецессивных болезней обмена металлов.Впервые болезнь была описана в 1912 году английским невропатологом С. А. К. Вильсоном. Распространенность заболевания по данным разных авторов составляет от 0,6 до 3 больных на
100000 населения, частота гетерозиготного носительства равна 1:200.

Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь- транспортирующих АТФаз P-типа – Atp7b. Таким образом, в основе патогенеза гепатолентикулярной дегенерации лежит нарушение транспорта и метаболизма меди, которая не утилизируется тканями организма, а накапливается в токсических концентрациях, главным образом, в печени, головном мозге, почках. Специфическая окислительная способность меди используется при нормальном функционировании около 30 различных белков, включая электрон-транспортирующие ферменты. Вследствие нарушения гомеостаза меди эта же окислительная способность может индуцировать продукцию высоко активных свободных радикалов, представляющих большую угрозу для клеток.
Наиболее медетропными органами являются печень и подкорковые экстрапирамидные структуры головного мозга. Поэтому ведущими клиническими проявлениями гепатолентикулярной дегенерации являются нарушения функциональной способности печени
(вильсоновский хронический гепатит) и экстрапирамидная подкорковая недостаточность, что выражается в варьирующих по степени тяжести гиперкинезах и мышечной экстрапирамидной ригидности. Характер соматических и неврологических клинических проявлений и последовательность их развития обусловливают форму гепатолентикулярной дегенерации, тяжесть и прогноз течения болезни. По стадиям гепатолентикулярную дегенерацию можно разделить на преклиническую и клиническую: печеночную и/или преневрологическую и неврологическую. При гепатолентикулярной дегенерации первично в различной степени поражается функция печени. Н. В. Коновалов (1960) выделил 5 форм заболевания: абдоминальную (печеночную), ригидно- аритмогиперкинетическую
(раннюю), дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую. При последних 4-х формах вильсоновский гепатит может протекать латентно, то есть без видимых клинических признаков поражения печени. Манифестация висцеральных проявлений гепатолентикулярной дегенерации наблюдается у больных в

возрасте 12 +/- 8 лет и неврологических – в возрасте 23 +/- 6 лет.
Характерным только для гепатолентикулярной дегенерации является сочетание наличия медных роговичных колец Кайзера-Флейшера с резким снижением уровня в сыворотке крови церулоплазмина (ЦП) – основного медьсодержащего альфа2-гликопротеина, синтезируемого, главным образом, в печени. У позвоночных от 90% до 95% плазменной меди связано именно с этим белком. Кроме медь-транспортирующих функций церулоплазмин обладает оксидазной активностью по отношению к железу и ароматическим аминам, а также супероксиддизмутазной активностью.
По нашему опыту кольца Кайзера-Флейшера формируются у больных, в среднем, к 18-20 годам. У детей в периоде преклинической стадии вокруг радужки глаз при осмотре ее через щелевую лампу или еще нет никаких пигментных элементов или регистрируются отдельные пигментные вкрапления. Уровень ЦП в крови в норме равен 300-400 мг/л, что устанавливается примерно к 2-х летнему возрасту. До этого времени уровень
ЦП низкий, и это необходимо учитывать при диагностике гепатолентикулярной дегенерации у детей. В детском возрасте диагноз гепатолентикулярной дегенерации можно ставить по высокому содержанию меди в образце печени, полученном методом биопсии. В любом возрасте возможна молекулярно-генетическая диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Идентификация мутаций в семье больного позволяет проводить пренатальную диагностику гепатолентикулярной дегенерации при последующих беременностях.
Гепатолентикулярную дегенерацию необходимо выявлять в преклинической и/или преневрологической стадии среди сибсов больного, среди больных юношеского возраста с диагнозом хронический гепатит при отрицательных вирусологических тестах, у больных до 35-40 лет с диагнозом гиперкинетическая форма рассеянного склероза и постэнцефалитический паркинсонизм, а также среди пациентов с различными формами экстрапирамидной подкорковой недостаточности.

Ген ATP7B, мутантный при гепатолентикулярной дегенерации, был независимо открыт в 1993 г. сразу в нескольких лабораториях США.
Предполагается, что основные функции продукта гена ATP7B (Atp7b) ассоциированы с инкорпорацией меди в апо-церулоплазмин и выведением ее избытка в желчные пути
Различные мутации в гене ATP7B могут в разной степени затрагивать каждую из этих функций, и это в определенной степени объясняет наблюдаемый клинический полиморфизм заболевания.
Однако и другие неизвестные пока факторы могут влиять на характер течения гепатолентикулярной дегенерации, так как описаны семьи, в которых больные, имеющие одинаковые мутации, отличались как по дебюту заболевания, так и по его клиническим проявлениям. В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций в гене АТР7В, причем различные этнические группы и популяции существенно различаются по спектру этих мутаций. Чаще всего встречаются миссенс-мутации, среди которых мутация
His1069Gln – замещение гистидина на глютамин в 1069 положении белка – является наиболее распространенной. Частота этой мутации в центральной
Европе составляет 30-40%, в то время как в странах Восточной Европы она достигает 40-60%
Более чем у 60% больных славянского происхождения эта мутация присутствует либо в гомозиготном, либо в гетерозиготном состоянии. Таким образом, высокая диагностическая значимость мутации
His1069Gln для отечественных больных гепатолентикулярной дегенерацией совершенно очевидна.
Лечение больных комплексное и состоит их двух компонентов. Первый
– применение препаратов, способствующих нормальному обмену меди; второй – проведение мероприятий по стабилизации функциональной способности печени, симптоматическая терапия поражения головного мозга.
Первая задача выполняется с помощью пеницилламина и его аналогов
(купренил, металкаптаза и др.), обладающих хелатным (связывающим) действием по отношению к солям меди. Препарат снижает уровень пиридоксина, вызывая дефицит этого витамина. Побочным действием этого

дефицита может быть появление экстрапирамидной симптоматики. Поэтому при назначении пеницилламина непременно рекомендуется назначение пиридоксина. У отдельных больных пеницилламин вызывает лейкопению и тробцитопению, кровоизлияние в легкие и почки, аллергодерматит.
Протектором поступления солей меди через кишечник с пищей являются соли цинка, которые применяются у больных гепатолентикулярной дегенерацией, как с профилактической, так и с лечебной целью (порошок сульфата цинка по 150 мг по 2-3 раза в день, обязательно запивать молоком).
Мы убеждены, что больные гепатолентикулярной дегенерацией должны наблюдаться невропатологом совместно с гепатологом, так как второй компонент заключается в применении всего арсенала средств, направленных на осуществление оптимальной функциональной способности печени. При выполнении адекватной терапии в 85% случаев можно достигнуть положительных результатов. Больные из состояния соответствующего I-II групп инвалидности переводятся на III группу. При лечении больных в преклинической стадии можно предотвратить манифестацию гепатолентикулярной дегенерации.
На рис. представлена родословная семьи с гепатолентикулярной дегенерацией.
Мутации в гене АТР7A, кодирующем другую родственную медь- транспортирующую АТФазу P-типа – Atp7a, являются причиной развития редкого Х-сцепленного рецессивного заболевания, также обусловленного нарушением транспорта меди – болезни Менкеса. Клинические особенности болезни Менкеса определяются дефицитом меди, возникающим вследствие ее аномального транспорта из клеток тонкого кишечника в клетки, вовлеченные в синтез медь-зависимых белков. Первые симптомы заболевания появляются уже в периоде новорожденности в виде нарушения терморегуляции – гипотермии, транзиторной желтухи, плохой прибавки массы тела. В последующем быстро появляются приступы судорог, устойчивых к антиконвульсантной терапии. Изменения со стороны

центральной нервной системы характеризуются прогрессирующей деменцией в сочетании со спастическими параличами. Витальный прогноз крайне неблагоприятен: дети погибают, как правило, в возрасте до 3 лет. При паталогоанатомических исследованиях обнаруживают атрофию тканей мозга, расширение желудочков, очаги дегенерации, деструкцию паренхимы, глиоз. Высокоинформативным клиническим симптомом, позволяющим заподозрить болезнь Менкеса, является состояние волосистой части головы.
Волосы в типичном случае редкие, ломкие, скрученные (закрученные вдоль продольной оси), нередко светлые. Аллельным вариантом болезни Менкеса является Х-сцепленная форма cutis laxa, называемая также синдромом
затылочного рога.
Долгое время обсуждалась гипотеза о причастности к болезни
Вильсона-Коновалова мутаций в гене церулоплазмина – CP. Однако оказалось, что мутации в гене CP, сопровождающиеся полной или частичной ацерулоплазминемией, связаны с другим аутосомно-рецессивным заболеванием – системным гемосидерозом. Болезнь характеризуется острой прогрессирующей деменцией, дебютирующей в среднем или пожилом возрасте, в сочетании с диабетом, экстрапирамидными нарушениями и пигментной дегенерацией сетчатки. Патология развивается вследствие накопления высоких концентраций железа во многих органах, но больше всего в тканях мозга, печени, поджелудочной железы. При этом концентрация свободной меди в сыворотке крови и в других органах сохраняется в пределах нормы. Таким образом, ацерулоплазминемия относится к классу наследственных болезней метаболизма железа.
Не все наследственные болезни обмена наследуются по аутосомно- рецессивному типу. Мутантные гены некоторых из них локализованы в Х- хромосоме, и они наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу.

При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в Х- хромосоме. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом, то больными могут быть как мужчины, так и женщины. Однако от больного отца заболевание с вероятностью 100% передается только девочкам, но не мальчикам, получающим от отца Y-хромосому. Вероятность передачи доминантной Х-сцепленной мутации от больной матери детям составляет
50%, причем болезнь с равной вероятностью может быть унаследована как дочерью, так и сыном.
Гораздо чаще
Х-сцепленные заболевания наследуются по рецессивному типу. Отличительным свойством рецессивных Х-сцепленных заболеваний является то, что в семье болеют мужчины, а мутантный аллель они наследуют от своей здоровой гетерозиготной матери. Такие матери могут иметь больных братьев. Больные мужчины могут передавать свое заболевание только через поколение и только внукам (но не внучкам) через свою здоровую, но гетерозиготную дочь. Таким образом, если проследить в родословной наследование по мужской линии рецессивного Х-сцепленного заболевания, то получится что-то вроде «хода шахматного коня».
Высока вероятность присутствия Х-сцепленного рецессивного заболевания у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера (45,Х0). Так как они имеют только одну Х-хромосому, то вероятность этого события равна частоте гетерозиготного носительства соответствующей мутации в популяции
Очень редко больными могут быть гомозиготные женщины, унаследовавшие одну из гомологичных мутаций от матери, а вторую либо от больного отца, либо от здорового отца, у которого мутация возникла de novo.
Не менее экзотической является ситуация, когда больными оказываются гетерозиготные женщины, у которых второй гомолог мутантного гена разрушен в результате транслокации или иной хромосомной перестройки, точка разрыва которой в Х-хромосоме локализована в области мутантного гена. Но подчеркнем еще раз, при Х-сцепленном рецессивном наследовании в подавляющем большинстве случаев болеют только мужчины.

2.7.1. Фосфатдибет
К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования относится витамин Д-резистентный рахит (синонимы: гипофосфатемия, семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет, синдром
Олбрайта-Баттлера-Блюмберга), частота которого в среднем составляет 1 : 20 000 детского населения.
Ген фосфатдиабета PEX-ген локализован в Х-хромосоме
(Хр22.2). В результате мутаций в этом гене возникает дефицит белков, регулирующих транспорт кальцияи фосфора в почечных канальцах и, возможно, в кишечнике с развитием гипофосфатемии и в части случаев гиперфосфатурии. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена приводит к деминерализации костей, развитию рахитоподобных деформаций скелета и задержке роста.
Болезнь чаще всего дебютирует на 2-3-м году жизни, однако, в некоторых случаях первые ее симптомы могут манифестировать как на
1-м году жизни ребенка, так и в возрасте 7-8 лет. Основными клиническими симптомы фосфатдиабета являются непропорционально маленький рост, деформации нижних конечностей, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипофосфатурия при нормальном выделении кальция в моче. Для диагностики заболевания очень важное значение имеют данные родословной: наличие фосфадиабета у кого-либо из родителей больного или родственников по отцовской или материнской линии.
При рентгенографии трубчатых костей конечностей наиболее выраженные изменения наблюдаются в эпифизах нижних конечностей, концы костей расширены, слабо очерчены, часто имеют бокаловидные углубления, в грубо искривленных диафизах зоны остеопороза чередуются с зонами остеосклероза, ядра окостенения эпифизов развиваются нормально. Для лечения больных применяются высокие дозы витамина Д и его синтетические аналоги.

2.7.2. Гемофилия А и В
Наиболее известными Х-сцепленными рецессивными заболеваниями являются гемофилии А и В. В основе развития гемофилии А лежат наследственные дефекты, затрагивающие фактор VIII свертывания крови, а при гемофилии В дефектным оказывается IX фактор. Оба гена, кодирующие факторы VIII и IX (F8C и F9), локализованы в длинном плече Х-хромосомы в областях Хq28 и Хq27.1-2 соответственно. Известно, что при гемофилии наблюдается нарушение свертывания крови, и самые незначительные порезы могут привести больного без специальной гематологической помощи к летальному исходу. Отметим, что у женщин – носителей мутаций в одном из генов гемофилии (так называемых «кондукторов») в отдельных случаях также наблюдается склонность к кровотечениям, что выражается в обильных месячных, длительных кровотечениях во время родов. Это обстоятельство необходимо учитывать акушерам-гинекологам при работе с женщинами- носителями мутантных аллелей в любом из генов гемофилииА или В.
У девочки заболевание с обсуждаемым типом наследования может быть в двух случаях. Первый – в том случае, если она имеет кариотип 45,Х, что бывает при синдроме Шерешевского-Тернера, и эта единственная половая хромосома может оказаться мутантной по одному из генов гемофилии. Не менее экзотической является вторая ситуация, когда мать больной девочки является носителем гена гемофилии, отец же – болен гемофилией. Подобные случаи описаны в литературе, хотя на практике они встречаются крайне редко.
Чаще всего больные мальчики с вероятностью 50% рождаются у женщины, несущей мутацию в любом из генов гемофилии в гетерозиготном состоянии. Дочери такой женщины при здоровом муже всегда здоровы, но с вероятностью 25% могут оказаться, подобно матери, носителями патологической мутации.
Частота гемофилии А составляет 1 : 2500 новорожденных мальчиков, гемофилия В встречается в 10 раз реже гемофилии А. Изолированные случаи

гемофилии А составляют 30%, остальные 70% это семейные варианты.
Показано, что мутации в гене F8С возникают в сперматогенезе в 3-5 раз чаще, чем в оогенезе. Это значит, что более чем в 80% спорадических случаев мать больного ребенка является носителем мутации, возникшей de novo в зародышевых клетках ее отца. Кроме того, около 14% матерей, не являющихся носителями мутации, могут быть соматическими или гонадными мозаиками, и вероятность повторного рождения больного ребенка у них также повышена. В настоящее время возможна пренатальная диагностика гемофилии А и В.
Около 10% всех идентифицированных мутаций в гене F8С – делеции одного или нескольких смежных нуклеотидов. Остальные мутации точковые
– миссенс- или нонсенс-типа. В гене F8С зарегистрировано несколько случаев инсерционного мутагенеза, связанных с перемещением одного из мобильных элементов. Ранее мы уже писали о том, что в 22 интроне гена
F8С локализованы два других гена F8А и F8В («ген в гене»), продукты которых функционально не связаны с фактором VIII свертывания крови. Для одного из этих генов – F8А – имеется копия, расположенная в противоположной ориентации недалеко от 5’-конца гена F8С. Такая организация этого района генома является причиной повышенной частоты возникновения хромосомных перестроек и, в частности, инверсий, которые полностью инактивируют ген F8С. Подобные инверсии обнаруживаются у
45% больных с тяжелыми формами гемофилии А.
Гемофилия В обусловлена наследственным дефектным IX фактора – компонента средней фазы внутреннего каскада свертывания крови. В плазме крови фактор IX находится в виде гетеродимера, состоящего из двух полипептидных цепей (легкой и тяжелой), ковалентно связанных между собой одним дисульфидным мостиком. Фактор IX циркулирует в виде неактивной формы до тех пор, пока не произойдет протеолетическое высвобождение его активирующего пептида. После этого фактор IX принимает конформацию активной сериновой протеазы. Его роль в