Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

фиксировать взгляд, следить за предметами. На глазном дне довольно рано обнаруживается симптом "вишневой косточки" за счет отложения ганглиозидов в макулярной области сетчатки глаза с последующим развитием атрофии зрительных нервов и слепоты. Параллельно развиваются парезы и параличи, грубо нарушается психическое развитие ребенка. Для больных характерна повышенная реакция на звуковые раздражения, отмечаются судороги, преимущественно тонического характера. Витальный прогноз крайне неблагоприятен. Смерть наступает обычно через 1,5-2 года после начала заболевания на фоне кахексии и децеребрационной ригидности. В тканях мозга и внутренних органах отмечается накопление
Gm2-ганглиозидов.
Наряду с классическим младенческим вариантом болезни Тея-Сакса,
GM-2-ганглиозидоз I-го типавключает ювенильные формы, при которых болезнь дебютирует в возрасте 5 лет, а смерть наступает до 15 лет. Среди ювенильных форм выделяют вариант В1. Описаны более редкие взрослые формы GM-2-ганглиозидоза I-го типас поздней фенотипической манифестацией и медленным течением, а также очень мягкий, так называемый псевдо AB вариант заболевания. Все формы ганглиозидоза GM2 первого типа обусловлены наследственной недостаточностью альфа цепи гексозаминидазы А. При этом тяжесть течения заболевания коррелирует с уровнем остаточной активности гексозаминидазы А. При классической болезни Тея-Сакса эта активность составляет 0.1% по отношению к норме, при более поздних ювенильных формах - 0.5%, взрослые формы ганглиозидоза GM2 характеризуются 2-4% остаточной активности гексозаминидазы А, и при достижении этого показателя 11-20% клинические симптомы заболевания отсутствуют или очень стерты – псевдо AB вариант.
Вариант B1 характеризуется нормальной каталитической активностью гексозаминидазы А по отношению к некоторым искусственным субстратам и дефектной активностью по отношению к естественным субстратам.

Наибольшая частота болезни Тея-Сакса – 1 на 3000 рождений – наблюдается среди евреев восточно-европейского происхождения. В других этнических группах и популяциях распространенность заболевания на два порядка ниже и обычно не превышает 1 на 300 000. Такие значительные различия по частоте заболевания не могут быть связаны только с «эффектом основателя». Для объяснения наблюдаемой популяционной изменчивости привлекаются такие факторы, как генетический дрейф, селективное преимущество гетерозигот, характер миграции, социальные и религиозные особенности евреев ашкенази, обусловливающие неслучайный характер образования супружеских пар.
В основе патогенеза болезни Зандхоффа лежит дефицит бета- гексозаминидазы А и В. Клинически заболевание протекает сходно с амавротической идиотией Тея-Сакса. Заболевание дебютирует в первом полугодии жизни. В клинической картине доминирует регресс моторных навыков и психических функций. У больных отмечается вторичная микроцефалия, мышечная гипотония. При осмотре глазного дна выявляется симптом "вишневой косточки". Заболевание протекает прогредиентно.
Больные погибают, как правило, в возрасте до 3 лет. В тканях мозга и внутренних органах отмечается накопление Gm2-ганглиозидов. Все варианты ганглиозидоза GM2 второго типа обусловлены наследственной недостаточностью бета цепи гексозаминидазы. При этом у больных остаточная активность фермента в сыворотке крови, как правило, не превышает 5%. Наряду с классическим вариантом болезни Зандхоффа, описаны редкие ювенильные и даже взрослые формы заболевания, при которых активность гексозаминидазы достигает 20-40% по сравнению с нормой. Несмотря на большое сходство между ганглиозидозом GM2 первого и второго типа по общей клинической и патологической картине, болезнь
Зандхоффа хорошо диагностируется по особенностям каталитической гексозаминидазной активности и по наличию у больных гепатоспленомегалии. Болезнь Зандхоффа относится к числу редких

аутосомно-рецессивных заболеваний.
Частота больных среди новорожденных, обычно, не превышает 1:300 000 и евреи-ашкенази не являются в этом смысле исключением.
К сфинголипидозам относятся болезни Ниманна-Пика и Гоше. Болезнь
Ниманна-Пика или сфингомиелиновый липидоз относится к числу редких аутосомно-рецессивных заболеваний. Однако, в некоторых этнических группах и генетических изолятах частота этого заболевания достаточно велика. Так, 40% всех случаев заболевания встречается среди евреев- ашкенази. Некоторые формы заболевания специфическим образом распространены на севере Африки, во Франции, в Шотландии и в Канаде.
Основным диагностическим признаком болезни является накопление липидов, главным образом, сфингомиелина в ретикулоэндотелиальных и других типах клеток по всему телу. Часто накопление сфингомиелина ведет к избирательной гибели клеток, особенно чувствительны к этому дефекту клетки центральной нервной системы. Характерными симптомами являются гепатоспленомегалия, задержка физического и умственного развития и серьезные неврологические расстройства. Различают 5 форм болезни.
Детские формы: классическая острая нейронопатия – тип А, и хроническая висцеральная – тип B; ювенильные: хроническая нейронопатия – тип C, и
Нова-Шотландский вариант – тип D; взрослая не нейронопатическая форма
– тип E.
Первичный биохимический дефект при детской форме болезни
Ниманна-Пика (типы A и B) – отсутствие активности лизосомной сфингомиелиназы, катализирующей расщепление сфингомиелина до фосфорилхолина и церамида. У 85% пациентов типа А симптомы развиваются к 6 месяцам, смерть наступает в возрасте до 3 лет. У пациентов типа B, как правило, отсутствует неврологическая симптоматика, несмотря на массивные висцеральные включения. У пациентов группы С первые неврологические симптомы развиваются между 2 и 4 годами, болезнь прогрессирует медленнее. Типичными являются спастичность и параличи,

особенно миоклонические конвульсии. Первичный биохимический дефект при типе С болезни Ниманна-Пика связан с клеточным транспортом и/или процессингом свободного холестерина, следствием чего является нарушение его эстерификации и внутриклеточное накопление неэстерифицированного холестерина.
В основе болезни Гоше или гликосфинголипидоза лежит нарушение катаболизма глюкоцереброзидов, вследствие дефицита глюкоцереброзидазы.
С клинической точки зрения, в зависимости от дебюта и преобладания той или иной симптоматики выделяют три формы глюкоцереброзидного липидоза - I, II и III.
Хроническая взрослая форма I-го типа, составляющая 80% от всех ворм заболевания характеризуется гепатоспленомегалией, анемией, тромбоцитопенией, асептическими некрозами костей, переломами, аномальной пигментацией лица, шеи, рук. Описаны случаи первичной диагностики болезни Гоше III-го типа в старческом возрасте. Эта форма заболевания особенно часто встречается среди евреев-ашкенази. В США две трети всех больных приходятся на евреев восточно-европейского происхождения. Считается, что болезнь Гоше наиболее частое моногенное заболевание среди представителей данной этнической группы. Частота гетерозигот среди американских евреев достигает 1:13 (7.7%) и несколько ниже в Израиле – по оценкам разных авторов от 4% до 4.6%. Все типы болезни
Гоше характеризуется варьирующим дебютом.
Гепатоспленомегалия, обычно, предшествует неврологическим нарушениям, причем в некоторых случаях селезенка достигает гигантских размеров. Затем развиваются атаксия, спастическая параплегия, большие и/или психомоторные припадки и умственная отсталость.
Ведущими чертами II-го ювенильного типа, встречающегося с частотой
5%, являются гематологические аномалии с гиперспленизмом, ломкостью костей и пигментацией кожи. В ряде случаев диагноз может быть поставлен в первую неделю жизни. Наблюдаются также неврологические расстройства:

экстрапирамидные нарушения, судороги, изменение поведения, прогрессирующая деменция. При микроскопическом исследовании костного мозга, паренхиматозных органов (селезенка, печень, легкие, почки) обнаруживаются клетки Гоше: крупные, лишенные вакуолей клетки с накопленным цереброзидом. Указанные изменения обнаруживаются и в нейронах мозга.
Характерными чертами острой детской церебральной болезни Гоше III типа (15%) с дебютом заболевания в первом полугодии жизни являются увеличенный живот вследствие гепатоспленомегалии в сочетании с неврологическими нарушениями. Смерть, обычно, наступает в возрасте до одного года от дыхательных расстройств в результате аспирационных бронхопневмоний.
Все типы болезни Гоше обусловлены наследственной недостаточностью глюкоцереброзидазы – фермента, участвующего в расщеплении глобозида, важного липидного компонента красных кровяных клеток. При всех типах болезни
Гоше содержание иммунологически идентичных форм глюкоцереброзидазы в селезенке, примерно, одинаково, в то время как каталитическая активность фермента при взрослых нецеребральных формах составляет около 15%, а при неврологических формах типа II и III - только 2-
3% от нормального уровня.
Для лечения больных с болезнью Гоше применяется препарат церизим.
Чем раньше начато лечение, тем с большей вероятностью можно предотвратить развитие заболевания и инвалидизацию больных.
2.6.3.4. Мукополисахаридозы
Другим примером лизосомных болезней накопления являются мукополисахаридозы – обширная группа аутосомно-рецессивных болезней, обусловленных мутациями в генах лизосомных ферментов, участвующих в деградации гликозаминогликанов (или мукополисахаридов). Впервые заболевание этой группы было описано в 1917 году Гурлером. Вследствие недостаточности этих лизосомных ферментов во многих органах и системах

больных происходит накопление избыточного количества частично деградированных гликозаминогликанов.
Гликозаминогликаны это углеводные структуры, ковалентно связанные с протеогликанами – основными после коллагенов белковыми компонентами соединительной ткани, на долю которых приходится до 30% ее сухой массы.
Гликозаминогликаны различаются по типам и протяженности, их количество также различно в разных протеогликанах.
В качестве примера, более подробно остановимся на мукополисахаридозе I типа, включающем синдромы Гурлера, Шейе и
Гурлера/Шейе. Все три заболеванияобусловлены мутациями в гене альфа-L- идуронидазы (IDUA), гидролизующей терминальные остатки альфа-L- идуроновой кислоты дерматан- и гепаран-сульфата. Синдром Гурлера является наиболее тяжелой формой мукополисахаридоза I. Типичны гротескные черты лица, помутнение роговицы, умственная отсталость, грыжи, множественный дизостоз, тугоподвижность суставов и гепатоспленомегалия. Характерные клинические проявления дебютируют уже в первые месяцы жизни пациента.
Синдром Шейе характеризуется тугоподвижностью суставов, помутнением роговицы, наиболее выраженным в периферических отделах, аномалией развития аортального клапана и практически сохранным интеллектом. Клинические проявления синдрома Шейе настолько умеренны, что, порой, диагноз выставляется достаточно поздно, в большинстве случаев между 10 и 20 годами. Типичный фенотип формируется, обычно, после 5- летнего возраста. Прогноз для жизни благоприятный.
Клинические особенности синдрома Гурлера-Шейе включают нанизм, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, пупочную грыжу, множественный скелетный дизостоз, гепатоспленомегалию и умеренную олигофрению. Полные фенотипические проявления формируются от 3 до 8 лет. Прогноз для жизни удовлетворительный, больные доживают до взрослого возраста.

Спектр мутаций в гене альфа-L-идуронидазы у больных ссиндромами
Гурлера и Шейе существенно различается. В первом случае чаще всего идентифицируют нонсенс-мутации, две из которых - W402X и Q70X, являются мажорными. Частота первой среди больных превышает 30%, частота второй мутации достигает 15%. Вместе эти две мутации составляют около половины всех известных мутантных аллелей гена IDUA. Кроме того, при этом заболевании зарегистрированы другие нонсенс-мутации и делеции со сдвигом рамки считывания. В гомозиготном состоянии эти мутации встречаются у пациентов с самыми тяжелыми клиническими формами заболевания и, как правило, они приводят к полному отсутствию активности альфа-L-идуронидазы.
Тяжелые мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции, в компаунде с мутациями других типов могут присутствовать у пациентов с самыми различными формами мукополисахаридоза
I.
Первой специфической мутацией, идентифицированной у пациента с типичной клиникой синдрома Шейе, является G-T-замена в интроне 5 гена IDUA, создающая дополнительный сайт сплайсинга, в результате чего происходит инсерция дополнительных пяти нуклеотидов в специфическую мРНК. Подобное нарушение совместимо с образованием небольшого числа функционально активных мРНК, при этом полного блока синтеза альфа-L-идуронидазы не происходит. Поэтому даже в компаунде с мутациями нонсенс-типа этот дефект сплайсинга реализуется в виде синдрома Шейе. Кроме этого мутантного аллеля у пациентов с синдромом Шейе идентифицировано несколько миссенс-мутаций в гене
IDUA. Таким образом, синдромы Гурлера и Шейе представляют собой классический пример фенотипического разнообразия, обусловленного существованием аллельных серий.
2.6.3.5. Адреногенитальный синдром
Примером наследственного нарушения обмена стероидных и глюкокортикоидных гормонов являетсяадреногенитальный синдромили врожденная гиперлазия надпочечников.Заболевание впервые описано в 1886

году J. Phillips. Частота адреногенитального синдрома по данным разных авторов составляет 1 на 5000 – 15000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1 на 20-50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании. При адреногенитальном синдроме наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания. В настоящее время описано 5 клинических вариантов адреногенитального синдрома – рис. 38.
Рисунок
38.
Метаболизм стероидов и генетические варианты адреногенитального синдрома
Около 90% всех случаев заболевания относится к дефициту ключевого фермента биосинтеза гормонов коры надпочечников – 21-гидроксилазы, обусловленному мутациями в гене CYP21A2 (так называемый синдром дефицита 21-гидроксилазы – СД21-Г). В редких случаях у больных идентифицированы мутации в генах, кодирующих другие ферменты биосинтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При этом варианте наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17-гидрооксипролина в 11-дезоксикортизол (11-
ДОК).
Это в свою очередь вызывает избыточную секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов.
Подобные дефекты гормонального метаболизма приводят, прежде всего, к нарушениям развития в области половой сферы. Заболевание характеризуется значительной клинической гетерогенностью. Классические варианты делятся на тяжелую сольтеряющую и более легкую простую

вирильную формы. В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения солевого обмена в виде гипонатриемии и гиперкалиемии, которые у новорожденных или в раннем неонатальном периоде могут приводить к летальным сольтеряющим кризам. Нарушения солевого метаболизма сопровождаются различными пороками развития наружных половых органов, выраженность которых зависит от степени остаточной активности дефектного фермента. При простой форме заболевания, которая клинически проявляется в виде изолированной вирилизации наружных половых органов, не наблюдается грубых нарушений гормонального метаболизма, так как происходит компенсация частичной недостаточности
21-гидроксилазы. Неклассические или взрослые варианты включают различные нарушения полового созревания в подростковом или пубертатном возрасте в виде гирсутизма, акне, аменореи, бесплодия. В некоторых случаях подобные патологические состояния у больных женщин развиваются после рождения ребенка. Выделяют также позднюю неклассическую и латентную бессимптомную формы заболевания.
Первая форма составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового хроматина. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Опережение физического и полового развития может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоционально-волевой сферы. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек – гиперпигментация в области гениталий и грудных желез.
При сольтеряющей форме кроме вышеуказанных симптомов уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упорная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов

с цианозом и бледностью, потливостью, потеря сознания, иногда судороги.
Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия.
При третьей поздней неклинической форме у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно ранние менархе (возраст наступления первой менструации), до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков - ускорение костного возраста с ранним закрытием ростовых зон, преждевременное оволосение лобковой области. Клинические проявления четвертой латентной формы заболевания отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола, включая 17-гидрооксипролин.
Ген CYP21A2 расположен в коротком плече хромосомы 6 (6p21.3) в области локализации HLA-генов класса III. Эта область отличается высокими рекомбиногенной и мутагенной активностями.
В частности, в непосредственной близости от гена CYP21A2 расположен псевдоген
CYP21A1P, неактивный вследствие наличия целой серии мутаций. Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных адрено-генитальным синдромом хорошо изучен. Широкое распространение в разных популяциях имеют крупные делеции, включающие весь ген CYP21A2, мутации, гомологичные тем, которые присутствуют в псевдогене CYP21A1P и «химерные» конструкции, состоящие из фрагментов гена CYP21A2 и псевдогена CYP21A1P. При различных классических вариантах адреногенитального синдрома – сольтеряющей и простой – выявляются разные мажорные мутации. В первом случае самой частой является делеция всего гена (delA2), присутствующая почти у половины отечественных больных, в то время как во втором случае