Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 03.12.2023
Просмотров: 541
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
свертывании крови связана с активацией фактора X посредством взаимодействия с ионами кальция, фосфолипидами мембраны и фактором
VIII.
Для гена F9 также характерна высокая частота возникновения мутаций
(4х10
–6
за поколение), причем мутации значительно чаще возникают в мужских половых клетках, чем женских. Считается, что вероятность получения больным ребенком мутации, возникшей de novo, от отца в 11 раз выше, чем от матери. При этом с возрастом вероятность возникновения новой мутаций в гене F9 у отца повышается. По разным оценкам считается, что в спорадических случаях вероятность гетерозиготного носительства мутации у матери составляет 80%. В 40% случаев при тяжелых формах гемофилии В у больных обнаруживаются делеции в гене F9 различной протяженности. Точковые мутации в промоторной области гена связаны с более легкими формами заболевания, такими, например, как Лейдоновская гемофилия, при которой у больных к возрасту половой зрелости наступает улучшение многих клинических показателей, и, в частности, исчезает кровоточащий диатез.
2.7.3. Миодистрофия Дюшенна/Беккера
Другим известным примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является прогрессирующая псевдогипертрофическая мышечная дистрофия
Дюшенна/Беккера. Первый вариант заболевания, подробно описанный Г.
Дюшенном в 1868 году, представляет собой одну из наиболее частых и злокачественных форм нервно-мышечной патологии детского возраста.
Частота заболевания составляет 1 на 3-5 тысяч новорожденных мальчиков. В
1955 году П. Беккер описал более мягкий вариант Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии, встречающийся с частотой 1 на 20-
25 тысяч лиц мужского пола. В течение долгого времени шли дискуссии о том, являются эти заболевания одной или разными нозологическими формами. В настоящее время убедительно доказано, что это одно
VIII.
Для гена F9 также характерна высокая частота возникновения мутаций
(4х10
–6
за поколение), причем мутации значительно чаще возникают в мужских половых клетках, чем женских. Считается, что вероятность получения больным ребенком мутации, возникшей de novo, от отца в 11 раз выше, чем от матери. При этом с возрастом вероятность возникновения новой мутаций в гене F9 у отца повышается. По разным оценкам считается, что в спорадических случаях вероятность гетерозиготного носительства мутации у матери составляет 80%. В 40% случаев при тяжелых формах гемофилии В у больных обнаруживаются делеции в гене F9 различной протяженности. Точковые мутации в промоторной области гена связаны с более легкими формами заболевания, такими, например, как Лейдоновская гемофилия, при которой у больных к возрасту половой зрелости наступает улучшение многих клинических показателей, и, в частности, исчезает кровоточащий диатез.
2.7.3. Миодистрофия Дюшенна/Беккера
Другим известным примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является прогрессирующая псевдогипертрофическая мышечная дистрофия
Дюшенна/Беккера. Первый вариант заболевания, подробно описанный Г.
Дюшенном в 1868 году, представляет собой одну из наиболее частых и злокачественных форм нервно-мышечной патологии детского возраста.
Частота заболевания составляет 1 на 3-5 тысяч новорожденных мальчиков. В
1955 году П. Беккер описал более мягкий вариант Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии, встречающийся с частотой 1 на 20-
25 тысяч лиц мужского пола. В течение долгого времени шли дискуссии о том, являются эти заболевания одной или разными нозологическими формами. В настоящее время убедительно доказано, что это одно
заболевание, обусловленное разными мутациями в одном и том же гене миодистрофии Дюшенна – DMD.
Первые признаки миодистрофии Дюшенна появляются в возрасте 2 – 7 лет. Для большинства больных характерна задержка раннего моторного развития. При начале ходьбы (в возрасте 14 месяцев и старше) отмечаются частые падения, неловкость в движениях, быстрая утомляемость. Рано развивается рестракция ахилловых сухожилий – ходьба на носках.
Постепенно походка становится переваливающейся, затем появляются затруднения при подъеме по лестнице, вставании из положения на корточках, ходьбе. Развивается псевдогипертрофия преимущественно икроножных и дельтовидных мышц, создающая ложное впечатление атлетического телосложения. Затем псевдогипертрофия трансформируется в гипотрофию.
Патологический процесс носит восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. По мере развития заболевания возникают вторичные деформации позвоночника (поясничный гиперлордоз, кифоз, сколиоз), грудной клетки, которая становится седловидной или килевидной, стоп.
Формируются «осиная талия», крыловидные лопатки, симптом «свободных надплечий». Постепенно развиваются обездвиженность, рестракции сухожилий, контрактуры суставов. Вместе с уменьшением массы мышц угнетаются рефлексы. Сопутствующим признаком заболевания является кардиомиопатия, которая проявляется в виде гипертрофии левого желудочка и аритмии. Примерно у четверти больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Больные сохраняют способность к ходьбе до 10-12- летнего возраста, после чего передвигаются только с помощью инвалидной коляски. Основной причиной летального исхода в возрасте до 20-25 лет являются интеркуррентные инфекции, которые больной не в силах перенести из-за включения в патологический процесс дыхательной мускулатуры.
Первые признаки миодистрофии Дюшенна появляются в возрасте 2 – 7 лет. Для большинства больных характерна задержка раннего моторного развития. При начале ходьбы (в возрасте 14 месяцев и старше) отмечаются частые падения, неловкость в движениях, быстрая утомляемость. Рано развивается рестракция ахилловых сухожилий – ходьба на носках.
Постепенно походка становится переваливающейся, затем появляются затруднения при подъеме по лестнице, вставании из положения на корточках, ходьбе. Развивается псевдогипертрофия преимущественно икроножных и дельтовидных мышц, создающая ложное впечатление атлетического телосложения. Затем псевдогипертрофия трансформируется в гипотрофию.
Патологический процесс носит восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. По мере развития заболевания возникают вторичные деформации позвоночника (поясничный гиперлордоз, кифоз, сколиоз), грудной клетки, которая становится седловидной или килевидной, стоп.
Формируются «осиная талия», крыловидные лопатки, симптом «свободных надплечий». Постепенно развиваются обездвиженность, рестракции сухожилий, контрактуры суставов. Вместе с уменьшением массы мышц угнетаются рефлексы. Сопутствующим признаком заболевания является кардиомиопатия, которая проявляется в виде гипертрофии левого желудочка и аритмии. Примерно у четверти больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Больные сохраняют способность к ходьбе до 10-12- летнего возраста, после чего передвигаются только с помощью инвалидной коляски. Основной причиной летального исхода в возрасте до 20-25 лет являются интеркуррентные инфекции, которые больной не в силах перенести из-за включения в патологический процесс дыхательной мускулатуры.
Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера дебютирует обычно во второй декаде жизни с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Одним из ранних симптомов, проявляющихся у значительного числа больных, являются болезненные мышечные спазмы.
Симптомы мышечной дистрофии при двух формах заболевания носят сходный характер, но при форме Беккера выражены значительно слабее.
Гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия диагностируется у
50-60% больных. Болезнь носит медленно прогрессирующий характер, инвалидизация наступает чаще всего после 40 лет. При этом интеллект, как правило, сохранен. Больные вступают в брак, имеют здоровых детей, работоспособны.
Картированию гена DMD в области Xp21.2, а затем и его и идентификации способствовало описание единичных случаев миодистрофии
Дюшенна у девочек. Эти девочки оказались носителями редких транслокаций между Х-хромосомой и одной из аутосом, причем таких, которые разрушали ген миодистрофии Дюшенна. Основным продуктом гена
DMD в мышцах является структурный стержневидный белок дистрофин, принадлежащий к спектрин/α-актининовому суперсемейству белков цитоскелета.
Это полифункциональный белок, обеспечивающий поддержание целостности мембраны мышечного волокна при раундах сокращения-расслабления, а также участвующий в формировании нейромышечного синапса. Дистрофин состоит из четырех доменов и располагается на цитоплазматической поверхности мышечной сарколеммы – рис.
Рисунок . Структура дистрофина и дистрофин-ассоциированного комплекса белков
N-концевой домен дистрофина связан с цитоскелетом мышечного волокна. Затем идет самый крупный домен, обеспечивающий гибкость молекулы. Он имеет структуру трехгранного стержня и образован 24 слегка
повторяющимися мотивами. За стержневым доменом следуют два очень важные в функциональном отношении домена – цистеин-богатый и С- концевой. В области цистеин-богатого домена формируются кальциевые каналы и осуществляется связь дистрофина, а значит и цитоскелета мышечного волокна с внеклеточным матриксом через трансмембранный комплекс дистрофин-ассоциированных белков, которые, в свою очередь, разделяют на два субкомплекса – саркогликановый и дистрогликановый. В области С-концевого домена располагается синтрофиновый комплекс дистрофин-ассоциированных белков, функции которого особенно важны для формирования нейромышечного синапса.
В 65-70% случаев у больных миодистрофией Дюшенна/Беккера диагностируются протяженные внутригенные делеции, затрагивающие несколько соседних экзонов, причем эти делеции характерны для обеих форм заболевания. Различия в их характере заключаются в том, что при миодистрофии Дюшенна делеции сопровождаются сдвигом рамки считывания. В этих случаях дистрофин у больных вообще не образуется. При форме Беккера делеции не нарушают рамку считывания, и дистрофин у больных синтезируется, хотя конечно, он имеет аномалии. Клинические проявления подобных делеций зависят от их протяженности и локализации.
Так, например, описан больной с очень мягкой формой миодистрофии
Беккера, диагностированной в среднем возрасте (после 40 лет), у которого при молекулярном анализе была выявлена протяженная делеция, затрагивающая более 40% гена. Однако эта делеция была так удачно расположена, что в мутантном дистрофине отсутствовал внутренний участок стержневого домена, в то время как функционально значимые домены 1, 3 и
4 оказались совершенно сохранными. Это и обеспечило такое мягкое течение заболевания. С другой стороны гораздо меньшие по размеру делеции и даже точковые мутации, затрагивающие цисеин-богатый и С-концевые домены дистрофина, могут быть ассоциированы с тяжелой клиникой миодистрофии
Дюшенна. В гене DMD идентифицированы также другие внутригенные
В 65-70% случаев у больных миодистрофией Дюшенна/Беккера диагностируются протяженные внутригенные делеции, затрагивающие несколько соседних экзонов, причем эти делеции характерны для обеих форм заболевания. Различия в их характере заключаются в том, что при миодистрофии Дюшенна делеции сопровождаются сдвигом рамки считывания. В этих случаях дистрофин у больных вообще не образуется. При форме Беккера делеции не нарушают рамку считывания, и дистрофин у больных синтезируется, хотя конечно, он имеет аномалии. Клинические проявления подобных делеций зависят от их протяженности и локализации.
Так, например, описан больной с очень мягкой формой миодистрофии
Беккера, диагностированной в среднем возрасте (после 40 лет), у которого при молекулярном анализе была выявлена протяженная делеция, затрагивающая более 40% гена. Однако эта делеция была так удачно расположена, что в мутантном дистрофине отсутствовал внутренний участок стержневого домена, в то время как функционально значимые домены 1, 3 и
4 оказались совершенно сохранными. Это и обеспечило такое мягкое течение заболевания. С другой стороны гораздо меньшие по размеру делеции и даже точковые мутации, затрагивающие цисеин-богатый и С-концевые домены дистрофина, могут быть ассоциированы с тяжелой клиникой миодистрофии
Дюшенна. В гене DMD идентифицированы также другие внутригенные
перестройки (дупликации, микроделеции), а также много нонсенс-мутаций, сопровождающихся преждевременным прекращением синтеза белка.
Миссенс-мутации в гене DMD встречаются редко. Все идентифицированные у больных мутации приводят к разрушению дистрофин-ассоциированного комплекса белков, что и служит патогенетической основой для развития мышечной дистрофии при этом заболевании.
Молекулярная диагностика делеций в гене DMD проводится с использованием мультиплексной (множественной) ПЦР, что позволяет во многих семьях высокого риска проводить профилактику заболевания на базе пренатальной диагностики. В 30% семей мать больного миодистрофией мальчика не является носителем мутации, а болезнь у ее сына развивается в результате спонтанного возникновения мутации de novo в процессе оогенеза.
Такую ситуацию очень важно диагностировать, так как в этом случае риск повторного рождения больного ребенка может быть значительно меньше и в некоторых случаях не превышает общепопуляционного. Разработаны специальные методы для выявления гетерозиготного носительства мутаций в гене DMD, в частности, иммуногистохимический анализ дистрофина в биоптате мышц. Возможна иммунологическая диагностика заболевания с использованием специфических антител на дистрофин.
Серьезную проблему для медико-генетического консультирования представляют случаи гонадного мозаицизма, обусловленного возникновением мутации в первичных половых клетках, то есть на ранних стадиях внутриутробного развития будущей матери. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев являются следствием гонадного мозаицизма у матери. При этом оценить величину аберрантного клона ооцитов не представляется возможным. Эмпирический риск повторного рождения больного ребенка в спорадических случаях миодистрофии Дюшенна и при отсутствии доказательств гетерозиготного носительства мутации у матери достигает 14%, и это делает обоснованным пренатальную диагностику заболевания не только в семейных, но и в спорадических случаях. На рис. 6
Миссенс-мутации в гене DMD встречаются редко. Все идентифицированные у больных мутации приводят к разрушению дистрофин-ассоциированного комплекса белков, что и служит патогенетической основой для развития мышечной дистрофии при этом заболевании.
Молекулярная диагностика делеций в гене DMD проводится с использованием мультиплексной (множественной) ПЦР, что позволяет во многих семьях высокого риска проводить профилактику заболевания на базе пренатальной диагностики. В 30% семей мать больного миодистрофией мальчика не является носителем мутации, а болезнь у ее сына развивается в результате спонтанного возникновения мутации de novo в процессе оогенеза.
Такую ситуацию очень важно диагностировать, так как в этом случае риск повторного рождения больного ребенка может быть значительно меньше и в некоторых случаях не превышает общепопуляционного. Разработаны специальные методы для выявления гетерозиготного носительства мутаций в гене DMD, в частности, иммуногистохимический анализ дистрофина в биоптате мышц. Возможна иммунологическая диагностика заболевания с использованием специфических антител на дистрофин.
Серьезную проблему для медико-генетического консультирования представляют случаи гонадного мозаицизма, обусловленного возникновением мутации в первичных половых клетках, то есть на ранних стадиях внутриутробного развития будущей матери. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев являются следствием гонадного мозаицизма у матери. При этом оценить величину аберрантного клона ооцитов не представляется возможным. Эмпирический риск повторного рождения больного ребенка в спорадических случаях миодистрофии Дюшенна и при отсутствии доказательств гетерозиготного носительства мутации у матери достигает 14%, и это делает обоснованным пренатальную диагностику заболевания не только в семейных, но и в спорадических случаях. На рис. 6
представлена родословная пробанда М-й, 26 лет, являющейся носителем мутации в гене мидистрофии Дюшенна. Прослежена мутантная хромосома
(Х-1) у женщин носителей мутации и больных миодистрофией Дюшенна мужчин.
2.7.4. Отцовский или голандрический тип наследования
В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.
При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы Y-хромосома несет сравнительно мало генов, немногим менее 100. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в контроле сперматогенеза, роста тела и зубов. В Y-хромосоме есть псевдоаутосомные области, гены в которых имеют гомологов в Х-хромосоме. Мутации в этих генах нарушают коньюгацию половых хромосом в мужском мейозе и приводят к бесплодию. Остальные гены, присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y- хромосоме находятся гены SRY (sex determining region – определяющий пол участок) и AZF (азоспермии фактор), ответственные за программу половой дифференцировки и сперматогенез. Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азоспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Y-сцепленные заболевания, как правило, являются результатом мутаций, возникших de novo. Мутациями в одном из генов, расположенных в Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа) с совершенно безобидным признаком – оволосением ушной раковины.
(Х-1) у женщин носителей мутации и больных миодистрофией Дюшенна мужчин.
2.7.4. Отцовский или голандрический тип наследования
В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.
При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы Y-хромосома несет сравнительно мало генов, немногим менее 100. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в контроле сперматогенеза, роста тела и зубов. В Y-хромосоме есть псевдоаутосомные области, гены в которых имеют гомологов в Х-хромосоме. Мутации в этих генах нарушают коньюгацию половых хромосом в мужском мейозе и приводят к бесплодию. Остальные гены, присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y- хромосоме находятся гены SRY (sex determining region – определяющий пол участок) и AZF (азоспермии фактор), ответственные за программу половой дифференцировки и сперматогенез. Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азоспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Y-сцепленные заболевания, как правило, являются результатом мутаций, возникших de novo. Мутациями в одном из генов, расположенных в Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа) с совершенно безобидным признаком – оволосением ушной раковины.
1 ... 12 13 14 15 16 17 18 19 ... 24
Глава 2.8. Нетрадиционные типы наследования
В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих о наличии большого числа отклонений от менделеевских типов наследования. В частности, доказано, что имеется
группа наследственных заболеваний, причина которых лежит в неблагополучии наследственного аппарата половой клетки или поломок в периоде зиготообразования. Эти нарушения не подчиняется законам
Менделя. К заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни, однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций, а также болезни, вызванные нарушением эпигенетической регуляции генной экспрессии.
2.8.1. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования
Этот тип наследованияназывают материнским. Известно, что около
5% ДНК находятся в митохондриях - важнейших органеллах клетки, являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, но и с митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам.
В мтДНК, состоящей их 16569 нуклеотидов, содержится 22 гена тРНК,
2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования. Заметим, что 56 субъединиц этих комплексов кодируются ядерными генами. 7 субъединиц NADH- дегидрогеназного комплекса
I дыхательной цепи кодируется митохондриальными генами и около 35 – ядерными. Три субъединицы цитохромоксидазы С кодируется мтДНК и 10 – ядерной. На рис. представлена организация митохондриального генома и указаны мутации, идентифицированные у пациентов с различными типами митохондриальных болезней.
Менделя. К заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни, однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций, а также болезни, вызванные нарушением эпигенетической регуляции генной экспрессии.
2.8.1. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования
Этот тип наследованияназывают материнским. Известно, что около
5% ДНК находятся в митохондриях - важнейших органеллах клетки, являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, но и с митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам.
В мтДНК, состоящей их 16569 нуклеотидов, содержится 22 гена тРНК,
2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования. Заметим, что 56 субъединиц этих комплексов кодируются ядерными генами. 7 субъединиц NADH- дегидрогеназного комплекса
I дыхательной цепи кодируется митохондриальными генами и около 35 – ядерными. Три субъединицы цитохромоксидазы С кодируется мтДНК и 10 – ядерной. На рис. представлена организация митохондриального генома и указаны мутации, идентифицированные у пациентов с различными типами митохондриальных болезней.
Рисунок . Организация митохондриального генома
Мутации в мтохондриальных генах также могут явиться причиной наследственных заболеваний, которые в большинстве своем носят синдромальный характер, причем мышечная слабость часто занимает ведущее место в структуре синдромального поражения. В значительном проценте случаев при подобных заболеваниях наблюдается гетероплазмия, то есть существование в клетках в различных пропорциях мутантных и нормальных митохондрий. Это связано с особенностями репликации и сегрегации мтДНК. Клиническая картина митохондриальных миопатий складывается из слабости мышц, начинающейся с мышц тазового пояса, и постепенной их атрофии. У больных может наблюдаться гипотония, гипорефлексия, задержка моторного развития, гепатомегалия, макроглоссия.
Течение заболевания медленно прогрессирующее.
Мутации в одном их 7 генов NADH-дегидрогеназы комплекса I дыхательной цепи митохондрий являются причиной развития синдрома
Лебера – наследственной атрофии зрительного нерва, часто сочетающейся с неврологической симптоматикой в виде ранней дистонии, периферической полиневропатии, тремора, атаксии. Заболеванию могут сопутствовать головные боли и сердечная аритмия. Наиболее частыми при синдроме Лебера являются нуклеотидные замены в положениях 11778, 3460, 15257 и 14484 мтДНК.
Другие мутации в мтДНК являются причиной развития
митохондриальных энцефаломиопатий – мультисистемных заболеваний с преимущественным вовлечением в патологический процесс высоко- аэробных постмитотических тканей, таких как сердечная и скелетные мышцы, а также ЦНС. Описаны мутации и в митохондриальных генах тРНК, в частности, при MELAS-синдроме (лактоацидоз в сочетании с инсульт- подобными эпизодами), MERF-синдроме (миоклонус-эпилепсия с «рваными» красными волокнами мышц, образование которых обусловлено скоплением аномальных митохондрий по краю мышечного волокна), CPEO-синдроме
(прогрессирующая офтальмоплегия). Другие мутации в митохондриальных генах тРНК приводят к изолированным миопатиям, кардиомиопатиям или мультисистемным заболеваниям. Некоторые специфические мутации связаны с определенным клиническим фенотипом, тогда как другие мутации в разных семьях могут выражаться по-разному. Подобные мутации часто возникают в гене MTTL1, кодирующем лейциновую тРНК. Мутации в этом гене идентифицированы у пациентов с
MELAS-синдромом, прогрессирующей офтальмоплегией, миопатией, кардиомиопатией и диабетом в сочетании с глухотой. Примером может служить мутация A3243G в гене MTTL1, которая встречается у 80% больных MELAS-синдромом. При этом доля мутантных митохондриальных геномов у больных варьирует от
56% до 95% и значительно выше, чем у их здоровых родственников. Тяжесть течения митохондриальных болезней существенно зависит от уровня гетероплазмии. В значительно более редких случаях у больных MELAS- синдромом обнаруживаются мутации в 3271 положении того же гена. С другой стороны, мутации в гене MTTL1 найдены и при ряде других миохондриальных заболеваний, таких как MERRF-синдром (C3256T), кардиомиопатия с или без мышечной слабости (A3260G, C3303T), энцефаломиопатия (С3252С) и диабет II типа в сочетании с сенсоневральной тугоухостью.
Мутации в миохондриальном гене треониновой тРНК в положении
15924 и 15923 обнаружены у новорожденных, умерших в первые дни жизни от тяжелой дыхательной недостаточности, обусловленной лактоацидозом с выраженными дефектами миохондрий в сердечной и скелетных мышцах. В то же время мутация в положении 15924 выявлена у 11% доноров, а в положении 15923 – не найдена ни в одной из исследованных популяций.
В настоящее время разработаны высокоэффективные методы, позволяющие одновременно сканировать мутации во многих генах мтДНК, а также обнаруживать гетероплазмию. С использованием этих методов
показано, что основной причиной митохондриальных энцефаломиопатий являются мутации в генах тРНК.
Вероятность наследственной передачи митохондриальных болезней от больной матери детям зависит от уровня гетероплазмии и при гомоплазмии она достигает 100%.
2.8.2. Однородительские дисомии и геномный импринтинг
Однородительские дисомииобусловлены «ошибочным» получением ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей. При этом кариотип больного состоит из 46 хромосом или 23 пар, но в одной из них обе гомологичные хромосомы либо материнского, либо отцовского происхождения. Однородительские дисомии могут возникать в результате нарушения процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток, а также в митотически делящихся клетках на ранних этапах развития зародыша. В основе патологических процессов, обусловленных однородительскими дисомиями, лежит геномный импринтинг, следствием которогоявляется различное течение заболевания в зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский гаметогенез. Феномен импринтинга обусловлен различной экспрессией в потомстве гомологичных генов, полученных от отца или матери. При локализации генов в так называемых импринтированных участках генома экспрессируется только один аллель –
отцовский или материнский, а другой оказывается функционально неактивен. Такая избирательная супрессия активности импринтированных генов происходит при их прохождении через половые клетки. Основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование регуляторных участков генов в процессе сперматогенеза или оогенеза. В настоящее время идентифицировано более 40 генов, подвергающихся импринтингу. Многие из них локализованы в хромосомах
7, 11 и 15. К заболеваниям, обусловленным геномным импринтингом, могут приводить не только однородительские дисомии, но и хромосомные
Вероятность наследственной передачи митохондриальных болезней от больной матери детям зависит от уровня гетероплазмии и при гомоплазмии она достигает 100%.
2.8.2. Однородительские дисомии и геномный импринтинг
Однородительские дисомииобусловлены «ошибочным» получением ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей. При этом кариотип больного состоит из 46 хромосом или 23 пар, но в одной из них обе гомологичные хромосомы либо материнского, либо отцовского происхождения. Однородительские дисомии могут возникать в результате нарушения процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток, а также в митотически делящихся клетках на ранних этапах развития зародыша. В основе патологических процессов, обусловленных однородительскими дисомиями, лежит геномный импринтинг, следствием которогоявляется различное течение заболевания в зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский гаметогенез. Феномен импринтинга обусловлен различной экспрессией в потомстве гомологичных генов, полученных от отца или матери. При локализации генов в так называемых импринтированных участках генома экспрессируется только один аллель –
отцовский или материнский, а другой оказывается функционально неактивен. Такая избирательная супрессия активности импринтированных генов происходит при их прохождении через половые клетки. Основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование регуляторных участков генов в процессе сперматогенеза или оогенеза. В настоящее время идентифицировано более 40 генов, подвергающихся импринтингу. Многие из них локализованы в хромосомах
7, 11 и 15. К заболеваниям, обусловленным геномным импринтингом, могут приводить не только однородительские дисомии, но и хромосомные