Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

мутантных при различных наследственных вариантах кардиомиопатии и скелетной миопатии, в значительной степени перекрываются. Кроме того, многие формы наследственной кардиомиопатии сопровождаются слабостью скелетных мышц, и, наоборот, многие наследственные варианты миодистрофии и миопатии сопровождаются кардиомиопатиями.
2.9.1. Наследственные болезни мышц
Ведущими клиническими проявлениями наследственных болезней мышц – миодистрофий и миопатий – являются атрофия мышц, мышечная слабость, снижение глубоких рефлексов. Вовлечение в патологический процесс мышц тазового и плечевого пояса, проксимальных отделов конечностей, туловища определяет сходство клинических проявлений миопатий, касающееся особенностей передвижения больных, их походки, моторики верхних конечностей. Типичны системность поражения поперечно-полосатых мышц и прогрессирующий характер течения заболеваний. Особенно опасны для жизни больного поражения сердечной мышцы и мускулатуры, участвующей в процессе дыхания. При этом каждое из нозологически самостоятельных заболеваний имеет клинические особенности, позволяющие с достаточной точностью установить диагноз.
Сарколеммные миопатии. Белковые продукты многих генов, связанных с наследственными болезнями мышц, ассоциированы с мембранами мышечных волокон. Основными функциями подобных белков является стабилизация сарколеммы мышечного волокна за счет связывания цитоскелета с внеклеточным матриксом, обеспечение трансмембранного информационного потока, формирование нейромышечного синапса.
Подобными функциями обладает располагающийся под сарколеммой мышечного волокна стрежневидный белок дистрофин, дефектный при аллельных миодистрофиях Дюшенна и Беккера, получивших общее название
- дистрофинопатии. Связь дистрофина с внеклеточным матриксом осуществляется через трансмембранный комплекс дистрофин- ассоциированных белков (рис. ). Мы уже писали, что в основе патогенеза

миодистрофии
Дюшенна/Беккера лежит разрушение дистрофин- ассоциированного комплекса белков.
Рис. 1. Дистрофин-ассоциированный комплекс белков
Однако сходный патогенетический механизм лежит в основе аутосомно- рецессивных дюшенно-подобных и некоторых конечностно-поясных миодистрофий. В этих случаях мутантными оказываются гены саркогликанового субкомплекса. В настоящее время гомозиготные инактивирующие мутации у больных с различными формами аутосомно- рецессивных конечностно-поясных миодистрофий – 2C, 2D, 2E и 2F –
найдены в каждом из генов γ-, α-, β- и δ-саркогликанов соответственно.
Конечностно-поясные миодистрофии – это гетерогенная группа заболеваний с преимущественной локализацией дистрофического процесса в мышцах плечевого и тазового пояса. Заболевание обычно начинается в подростковом или юношеском возрасте. Мышечная слабость и утомляемость в сочетании с симметричными атрофиями мышц тазового пояса развиваются постепенно. Больные начинают испытывать затруднения при беге, быстрой ходьбе, прыжках. Затем мышечная слабость распространяется на плечевой пояс и туловище. Меняется осанка, опускаются надплечья,

появляются «крыловидные» лопатки, усиливается поясничный лордоз.
Больной ходит, раскачиваясь, с трудом отрывая стопы от пола. Течение заболевания медленно прогрессирующее. Генетическое разнообразие наследственных конечностно-поясных миодистрофий очень велико. В настоящее время идентифицированы мутантные гены для трех аутосомно- доминантных и десяти аутосомно-рецессивных вариантов этих заболеваний.
Больные с аутосомно-рецессивными формами имеют более мягкий фенотип и клинически могут быть отнесены к типу Эрба.
Две тяжелые формы конечностно-поясных миодистрофий – 1C и 2B – обусловлены наследственными дефектами связанных с дистрофином белков
– кавеолина 3 и взаимодействующего с ним дисферлина. Эти мембранные белки участвуют в сигнальной трансдукции. Каждое из заболеваний представлено в нескольких аллельных вариантах. В частности, аллельным вариантом формы 2B является дистальная миопатия Миоши.
Первичным звеном в патогенезе тяжелой врожденной аутосомно- рецессивной миодистрофии Фукуяма с прогрессирующей умственной отсталостью также является частичное или полное разрушение дистрофин- ассоциированного комплекса белков. В данном случае причиной для этого служат мутации в гене фермента, участвующего в гликозилировании α- дистрогликана – центрального белка, осуществляющего через β- дистрогликан связь дистрофина с внеклеточным матриксом. Дистрогликаны служат коровыми белками для всего дистрофинового комплекса. Большой экстраклеточный белок α-дистрогликан непосредственно связан с компонентом базальной мембраны ламинином 2 (или мерозином).
Взаимодействующий с
α-дистрогликаном
β-дистрогликан является трансмембранным белком, обеспечивающим заякоревание дистрофина на внутренней поверхности сарколеммы. α- и β-дистрогликаны являются продуктами альтернативного сплайсинга одного гена (DGG), и их функции настолько важны, что в самом гене DGG мутаций не обнаружено. По- видимому, такие мутации не совместимы с жизнью.

По крайней мере, еще три миодистрофии обусловлены мутациями в генах, участвующих в регуляции посттрансляционной модификации дистрогликанов. Это конечностно-поясная миодистрофия 2I, аллельный ей вариант врожденной миодистрофии с неврологическими аномалиями 1С, и врождѐнная миодистрофия, сочетающаяся с умственной отсталостью 1D. В первых двух случаях дефектным является фукутин-родственная гликозилтрансфераза, а во втором - ацетилглюкозаминилтрансфераза- подобный белок. При этих миодистрофиях также как при миодистрофии
Фукуяма, наблюдается вторичное снижение экспрессии α-дисрогликана и частичное или полное разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса белков. По этому признаку заболевания могут быть объединены в группу
дисрогликанопатий.
В скелетных мышцах и в кератиноцитах в реализации связи цитоскелета с мембраной участвует большой структурный якорный белок плектин. Инактивирующие мутации в гене плектина приводят к необычной форме миодистрофии, сочетающейся с буллезным эпидермолизом.
Все перечисленные выше болезни мышц, обусловленные дефектами белков, непосредственно связанных с сарколеммой мышечного волокна, могут быть объединены в одну группу сарколеммных миопатий. В табл. 10 представлена их биохимическая классификация.
Таблица 10.
Биохимическая классификация сарколеммных миопатий
Классификация
Нозологическая форма, ген, белок
Биохимический дефект
Дистрофинопатии
Миодистрофия Дюшенна,
Х-сцепленная;
DMD; дистрофин дистрофин – ассоциированный с сарколеммой белок цитоскелета
Миодистрофия Беккера;
DMD; дистрофин
Саркогликанопатии
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2С;
SGG; γ-саркогликан
γ-, α-, β- и δ- саркогликаны – трансмембранные дистрофин- ассоциированные
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2D;

SGА; α -саркогликан белки
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2E;
SGB; β -саркогликан
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2F;
SGD; δ -саркогликан
Дистрогликанопатии Миодистрофия врождѐнная, прогрессирующая с умственной отсталостью, тип Фукуяма, аутосомно-рецессивная;
FCMD; фукутин – гликозилтрансфераза ферменты посттрансляционного процессинга дисрогликанов – коровых белков дистрофин- ассоциированного комплекса
Уолкера-Варбурга синдром;
FCMD; фукутин – гликозилтрансфераза
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2I;
FKRP; фукутин-родственный белок
Миодистрофия врождѐнная, 1С, с неврологическими аномалиями;
FKRP; фукутин-родственный белок
Миодистрофия врождѐнная, 1D;
LARGE; ацетилглюкозаминилтрансфераза
Кавеолинопатии и дисферлинопатии
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-доминантная, 1C;
CAV3; кавеолин-3 ассоциированные с мебранами белки, участвующие в сигнальной трансдукции
Болезнь пульсирующих мышц;
CAV3; кавеолин-3
Изолированное повышение уровня креатинфосфокиназы;
CAV3; кавеолин-3
Миопатия дистальная, недифференцированная;
CAV3; кавеолин-3
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2B;
DYSF; дисферлин
Миопатия дистальная, Миоши;
DYSF; дисферлин
Плектинопатия
Миодистрофия плечевого и тазового пояса с буллезным эпидермолизом, аутосомно- рецессивная;
PLEC1; плектин плектин - структурный белок, соединяющий цитоскелет с мембраной
Матриксные миопатии. В группу матриксных миопатий могут быть выделены заболевания, обусловленные наследственными дефектами структурных белков внеклеточного матрикса. Это основной структурный белок базальной ламины – мерозин или ламинин 2, непосредственно взаимодействующий с α-дистрогликаном, и его рецептор -интегрин α7 β1D.

Мутации в генах, кодирующих эти белки, являются причиной развития двух аутосомно-рецессивных миопатий, одна из которых – мерозин-дефицитная – является наиболее частой среди врожденных миопатий. Врожденные непрогрессирующие миопатии традиционно выделяют в самостоятельную клиническую группу. В классическом варианте клинические проявления ограничиваются только скелетными мышцами. Болезнь проявляется мышечной слабостью гипотонией, задержкой моторного развития. Дети поздно начинают садиться и ходить, при этом оказываются неспособны передвигаться по неровной местности и на большие расстояния. В сыворотке крови наблюдается повышенное содержание кретинкиназы.
К матриксным миопатиям можно отнести генетически гетерогенные аутосомно-доминантные врожденные миопатии Бетлема и Ульриха, часто сочетающиеся с множественными контрактурами суставов и кардиомиопатией. Эти аллельные заболевания, как мы уже писали ранее, обусловлены дефектами трех разных α-субъединиц микрофибриллярного коллагена VI типа, выполняющего в мышцах роль моста между клетками и внеклеточным матриксом.
Ламинопатии. Нарушения структуры белков ядерной ламины миофибрилл ассоциированы с другой группой мышечных дистрофий, получивших название ламинопатии. Это Х-сцепленная, аутосомно- доминантная и аутосомно-рецессивная формы мышечной дистрофии с
контрактурами Эмери-Дрейфуса, которые клинически протекают сходным образом. Начальные признаки заболевания отмечаются в возрасте 4-5 лет.
Поражаются мышцы тазового пояса при интактности дистальных сегментов.
Рано развиваются ретракции ахилловых сухожилий, а в последующем контрактуры в локтевых суставах. Часто болезнь сопровождается кардиомиопатией с нарушением сердечной проводимости. Нередко причиной летального исхода является остановка сердечной мышцы. При наиболее частой Х-сцепленной форме заболевания дефектным оказывается ядерный ламина-ассоциированный белок, получивший название эмерин.

Аутосомные формы миодистрофии
Эмери-Дрейфуса обусловлены мутациями в гене LMNA, кодирующим два белка ядерной ламины, образующихся в результате альтернативного сплайсинга – ламины A и C.
Оба эти белка, относящийся к классу промежуточных филамент ядерной ламины, взаимодействуют с эмерином. При этом они настолько полифункциональны, что различные мутации в кодирующем их гене LMNA приводят к широкому спектру аллельных заболеваний, включающих, наряду с мышечными дистрофиями, различные варианты липодистрофии, полинейропатии, мандибулоакральной дисплазии и целую серию прогерических синдромов – табл. 11.
Таблица 11.
Клинический полиморфизм ламинопатий
Нозологическая форма,
Ген, локализация
Белок, функции
Миодистрофия Эмери-Дрейфуса,
Х-сцепленная,
EMD
Xq28 эмерин – ядерный ламина- ассоциированный белок
Миодистрофия конечностно- поясная, аутосомно-доминантная,
1B
LMNA,
1q21.2 ламин A/C – относящийся к классу промежуточных филамент структурный белок ядерной ламины - фиброзного слоя, выстилающего внутреннюю ядерную мембрану и служащего каркасом для ядерной оболочки
Миодистрофия Эмери-Дрейфуса, аутосомно-доминантная
Миодистрофия Эмери-Дрейфуса, аутосомно- рецессивная
Липодистрофия, семейная, тип 2
Болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 2B1
Мандибулоакральная дисплазия
Прогерия Хутчинсона-Гильфорда
Липоатрофия с инсулин- независимым диабетом
Синдром Вернера, атипичный
Миопатия, ранняя с прогерией
Кардиомиопатия дилатационная, тип 1А

Кардиомиопатия дилатационная, с миопатией квадрицепсов
Саркомерные миопатии. Хорошо известная клиницистам немалиновая
или нитчатая миопатия, характеризующаяся присутствием в мышечных клетках нитеобразных патологических фибриллярных образований, представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний, обусловленных дефектами основных структурных белков тонких и толстых нитей саркомера, таких как небулин, тропомиозин, α-актин и тропонин.
Нередко немалиновая или нитчатая миопатия диагностируется благодаря ряду дизэмбриогенетических внешних признаков, таких как удлиненный лицевой череп, низко расположенные ушные раковины, готическое нѐбо, гипоплазия нижней челюсти, деформация грудной клетки по типу «куриной» и позвоночника по типу кифосколиоза. Мышечная слабость, более выраженная в проксимальных отделах конечностей, и гипотония проявляются с первых месяцев жизни. Характерны амимия, симптом
«запрокидывания» головы при попытке поднять ребенка. Выражены симптомы «свободных» надплечий, «треножника» и др. Дети начинают ходить с полутора лет, не могут бегать, прыгать. В дальнейшем больные остаются инвалидами, но способность к самостоятельному передвижению сохраняется. Отчетливо преобладает слабость в руках. Глубокие рефлексы снижены и в течение жизни могут угасать. Течение заболевания относительно стационарное.
Огромный по своим размерам саркомерный белок небулин составляет около 3-4% микрофибриллярного белка. Наряду с актином и титином он является интегральным компонентом тонких филамент поперечно-полосатых мышц. Множество изрформ небулина, образующихся в результате альтернативного сплайсинга гена NEB, определяют молекулярное разнообразие Z-дисков саркомера. Мутации в гене NEB, сопровождающиеся сдвигом рамки считывания и образованием укороченного белка,

идентифицированы у больных с относительно мягкой аутосомно- рецессивной формой немалиновой миопатии. Тяжелая аутосомно- доминантная форма заболевания, часто заканчивающаяся летальным исходом в младенческом или раннем детском возрасте, обусловлена присутствием гетерозиготных миссенс-мутаций в гене α-актина (ACNA1).
Более мягкие аутосомно-доминантные генетические варианты немалиновой миопатии обусловлены мутациями в генах тропомиозина 2 и 3 (TPM2 и
TPM1) и тропонина T1 (TNNT1) соответственно. Тропомиозин 2 является основным белковым компонентом толстых филамент саркомера, а тропомиозин 3 – это главный белковый компонент латеральных Z-дисков.
Тропонин
T1 является членом
Ca
+
-зависимых комплексов, взаимодействующих с тропомиозиновым димером саркомера. Таким образом, все генетические варианты немалиновой миопатии входят в группу саркомерных миопатий – табл.12.
К этой же группе относятся аутосомно-доминантная (1А) и две аутосомно-рецессивные
(2J и
2G) формы конечностно-поясной миодистрофии, обусловленные наследственными дефектами в генах миотилина (TTID), титина (TTN) и телетонина (TCAP) соответственно.
Миотилин и титин – это гигантские белки саркомера, содержащие многочисленные Ig-подобные домены и выполняющие не только структурную, но и регуляторную роль. Они управляют образованием ансамблей саркомеров. Миотилин в комплексе с альфа-актинином ассоциирован с актиновыми филаментами. Титин или коннектин занимает половину саркомера между Z- и M-слоями и играет сигнальную роль в ориентации небулина. Телетонин – это небольшой белок, располагающийся в Z-дисках саркомера. Он служит субстратом для титина.
Неожиданным в свое время оказалось обнаружение при мягкой форме аутосомно-рецессивной конечностно-поясной миодистрофии 2А не структурного, а энзиматического дефекта в специфической мышечной протеазе - калпаине-3. Предполагалась возможность участия этой протеазы в

деградации или дестабилизации структурных компонентов цитоскелета, внеклеточного матрикса или дистрофинового комплекса. Оказалось, что одним из субстратов для калпаина-3 служит титин, причем идентифицируемые у некоторых больных мутации в гене CAPN3 часто затрагивают высоко-консервативный сайт взаимодействия калпаина-3 с титином. Калпаиновая миодистрофия 2А, которую более привычно называют формой Эрба-Ротта, является у нас в стране наиболее частой среди конечностно-поясных миодистрофий.
В таблице
12 представлена биохимическая классификация саркомерных миопатий.
Таблица 12
Биохимическая классификация саркомерных миопатий
Классификация
Нозологическая форма, ген, белок
Биохимический дефект
Немалиновые миопатии
Миопатия немалиновая 1, аутосомно-доминантная;
TPM3; тропомиозин 3 филаментные белки саркомера
Миопатия немалиновая 2, аутосомно-рецессивная;
NEB; небулин
Миопатия немалиновая 3; миопатия актиновая;
ACTA1; α-актин
Миопатия немалиновая 4, аутосомно-доминантная;
TPM2; тропомиозин 2
Миопатия немалиновая 5, аутосомно-доминантная;
TNNT1; тропонин 1
Титиновые миопатии Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2J;
TTN; титин или коннектин структурно- регуляторные белки саркомера
Миодистрофия тибиальная, дистальная;
TTN; титин или коннектин
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2G;
TCAP; телетонин
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2А;
CAPN3; калпаин-3
Миотилиновые миопатии
Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-доминантная, 1А;