Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

TTID; миотилин
Миотилинопатия;
TTID; миотилин
При целом ряде миопатий причиной дистрофических процессов является накопление в цитоплазме и/или в ядрах мышечных клеток гистологических включений, молекулярные механизмы формирования которых могут быть совершенно различными. Так, при немалиновой миопатии причиной образования в мышечных клетках нитеобразных фибриллярных структур является латеральная экспансия Z-дисков.
Определенные гистологические аномалии характерны для пациентов с
болезнью центрального стержня и миотубулярной миопатией. В обоих случаях дефектными оказываются белки, участвующие в контроле дифференцировки мышечных волокон. Нерастворимые цитоплазматические и ядерные включения в мышечных клетках характерны и для других форм миопатий, дебютирующих в гораздо более позднем возрасте. Примерами являются десминовая миопатия, миопатия с инклюзионными тельцами и локальная окулофарингеальная миопатия.
Наследственные дефекты различных мышечных ферментов являются причиной развития относительно доброкачественных метаболических миопатий, таких как мышечный гликогеноз – болезнь Мак-Ардла, миопатия
напряжения и другие. В предыдущей главе мы уже рассматривали митохондриальные миопатии.
2.9.2. Наследственные кардиомиопатии
Однако особое значение в кардиологической практике имеет ранняя диагностика тех наследственных болезней, которые, часто, не имея выраженных клинических проявлений в молодом возрасте, могут явиться причиной внезапной смерти при повышенных эмоциональных или физических нагрузках. Прежде всего, это моногенные формы гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии. Каждое из этих заболеваний характеризуется высокой генетической гетерогенностью и

выраженным клиническим полиморфизмом. В связи с идентификацией в последние годы большого числа генов, ассоциированных с наследственными кардиомиопатиями, произошел огромный прогресс в понимании молекулярных механизмов их этиологии и патогенеза. Появилась возможность систематизации этих болезней не только на базе их клинических проявлений, но и на биохимической основе. Разнообразие моногенных кардиомиопатий очень велико, однако их клиническая классификация достаточно проста. Они делятся на две основные формы – гипертрофическую и дилатационную.
Генетических вариантов кардиомиопатий гораздо больше. В настоящее время идентифицированы гены для 13 наследственных форм гипертрофической кардиомиопатии и 21 формы дилатационной кардиомиопатии, причем 5 из них аллельны некоторым генетическим вариантам гипертрофической кардиомиопатии.
2.9.2.1. Гипертрофическая кардиомиопатия
Первичными проявлениями гипертрофической кардиомиопатии являются пресистолический ритм галлопа и признаки гипертрофии левого желудочка на электрокардиограмме (ЭКГ). Прогрессирующая обструкция оттока крови из полости левого желудочка может привести к трепетанию предсердий и остановке сердца. Выделяют четыре морфологических типа заболевания: гипертрофия (I) переднего или (II) заднего сегмента межжелудочковой перегородки, с
(III) прилегающей частью стенки левого желудочка, (IV) переднее-латерального отдела стенки или апикальной части желудочка.
По некоторым оценкам ежегодный риск внезапной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией составляет 4-6%. Основной причиной летального исхода является тахикардия или фибрилляция желудочков. В качестве факторов, увеличивающих риск острых кардиоваскулярных осложнений при гипертрофической кардиомиопатии, выделяют семейную историю внезапной смерти, рекуррентные обмороки, выявляемую при мониторировании тахикардию желудочков, гипертрофию

левого желудочка (более чем на 3 см) и падение давления при физических нагрузках.
В
45% случаев гипертрофическая кардиомиопатия носит идиопатический характер. Моногенные формы заболевания, представленные в таблице 12, наследуются, главным образом, по аутосомно-доминантному типу.
Таблица 12
Моногенные формы гипертрофической кардиомиопатии
Нозологическая форма
Ген, локус
Белок, функция
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 1
MYH7
14q12
β-миозин, тяжелая цепь, кардиальный, преимущественно экспрессируется в мышечных волокнах I типа с медленной проводимостью
Кардиомиопатия, дилатационная 1S
Кардиомиопатия, гипертрофическая, дигенная
MYH7 +
MYLK2
20q13.3 тяжелая цепь кардиального β-миозина + пептид-киназа легкой цепи миозина, кардиальная
Кардиомиопатия, гипертрофическая, с поздним дебютом
MYH6
14q12
α-миозин, тяжелая цепь, кардиальный
Перегородочный септальный дефект, 3
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 8
MYL3, 3p;
MYL2
2q32.1-qter легкие цепи кардиально-скелетного миозина, (1) щелочная, вентрикулярная, 1 и
3 типа и (2) регуляторная, 2 типа
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 4
MYBPC3
11p11.2 миозин-связывающий белок С, кардиальный
Кардиомиопатия, гипертрофическая, с поздним дебютом
Кардиомиопатия, дилатационная
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 9
TTN
2q24.3 титин или коннектин – гигантский белок, занимающий половину саркомера между Z- и M-слоями
Кардиомиопатия, дилатационная, 1G
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 3
TPM1
15q22.1
тропомиозин 1 – главный белковый компонент латеральных Z-дисков
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 2
TNNT2
1q32
тропонин T2 - член Ca
+
-зависимого тропонинового комплекса, взаимодействующего с тропомиозиновым димером саркомера
Кардиомиопатия, дилатационная, 1D
Кардиомиопатия, гипертрофическая, 7
TNNI3 тропонин I, изоформа 3, экспрессирующаяся в сердечной мышце

Кардиомиопатия, семейная, рестриктивная
19q13.4
Кардиомиопатия, гипертрофическая
ACTC
15q14
α-актин, гладкомышечный, кардиальный, основной белковый компонент тонких филамент саркомера
Кардиомиопатия, дилатационная, идиопатическая, 1R
Кардиомиопатия, гипертрофическая
MTTG
мтДНК митохондриальная глициновая тРНК
Кардиомиопатия, гипертрофическая
MTTI
мтДНК митохондриальная изолейциновая тРНК
Не менее шести наследственных форм заболевания обусловлены мутациями в генах тяжелых и легких цепей миозина, а также миозин- связывающего белка С. У позвоночных миозины состоят из двух тяжелых цепей с м. в. около 200 кД и четырех легких цепей с м. в. около 20кД.
Тяжелые цепи подразделяются на альфа- и бета- типы, легкие цепи – на регуляторные или фосфорилируемые (MLC2-типа) и щелочные или нефосфорилируемые (типа MLC1 и MLC3). Все типы тяжелых и легких цепей миозинов представлены в виде изоформ, избирательно экспрессирующихся в специфических тканях.
Наиболее частой является гипертрофическая кардиомиопатия 1 типа, и почти в половине этих случаев у больных обнаруживаются гетерозиготные мутации в структурном гене тяжелой цепи кардиального бета-миозина -
MYH7. Ген MYH7 активно экспрессируется в сердечной и скелетных мышцах в позднем эмбриогенезе, а у взрослых – в ответ на физические стрессы или под воздействием тиреоидного гормона. Показано, что характер мутаций влияет на риск кардиоваскулярных осложнений и продолжительность жизни пациентов. Так, у больных с миссенс-мутацией
V606M продолжительность жизни сохраняется в пределах нормы, тогда как около половины пациентов с мутацией R453C погибают в возрасте до 40 лет.
При одной из форм гипертрофической кардиомиопатии, получившей название дигенной, одновременно были выявлены мутации в генах MYH7 и
MYLK2 - кардиальной пептид-киназы, участвующей в фосфорилировании

легкой регуляторной цепи миозина
Мутации в гене тяжелой цепи кардиального альфа-миозина MYH6, преимущественно экспрессирующегося у взрослых, обнаружены у больных гипертрофической кардиомиопатией, дебютирующей в позднем возрасте. Аллельным вариантом заболевания является одна из наиболее частых форм врожденного порока сердца – перегородочный септальный дефект. У пациентов с необычной формой гипертрофической кардиомиопатии, затрагивающей среднюю часть левого желудочка, найдены гетерозиготные миссенс-мутации в генах легких цепей кардиально-скелетного миозина – MYL2 и MYL3.
Апикальная гипертрофическая кардиомиопатия 4 типа (японская), характеризующаяся гигантской негативной Т-волной на ЭКГ и локализованной в апексе гипертрофией левого желудочка, связана с присутствием мутаций в гене миозин-связывающего белка С - MYBPC3. Этот белок занимает поперечное положение в А-дисках кардиальных саркамеров, связывая тяжелые цепи миозина в толстых филаментах и титин в эластических волокнах. Фосфорилирование миозин-связывающего белка С оказывает модулирующее влияние на функцию сокращения.
Не менее пяти других генетических вариантов гипертрофической кардиомиопатии ассоциированы с мутациями в генах структурных белков саркомера - титина (TTN), тропомиозина 1 (TPM1), тропонинов T2 (TNNT2 ) и
I (TNNI3), а также α-актина (ACTC). В предыдущем параграфе мы уже давали краткую характеристику белков, кодируемых этими генами, так как мутации в этих генах обнаруживаются при различных формах миопатий.
Однако в отличие от миопатий, при кардиомиопатиях мутации, как правило, затрагивают кардио-специфические домены соответствующих белков.
Идентифицированы также две митохондриальные формы гипертрофической кардиомиопатии, обусловленные мутациями в генах тРНК.
2.9.2.2. Дилатационная кардиомиопатия
Дилатационная кардиомиопатия, характеризующаяся дилатацией сердца и снижением систолической функции, представляет собой

гетерогенную группу заболеваний, включающую как наследственные, так и приобретенные варианты. Заболевание протекает настолько тяжело, что часто служит первичным показанием для трансплантации сердца. Частота дилатационной кардиомиопатии, в среднем, составляет 3-4 случая на 10 000 населения. Болезнь может развиться вследствие перенесенных миокардитов, нарушения функции коронарных артерий, некоторых системных заболеваний, действия сердечных токсинов. Энтеровирусы, в частности вирусы
Коксаки, также способны индуцировать дилатационную кардиомиопатию. Около половины всех случаев заболевания это идиопатические варианты, при которых перечисленные выше этиологические факторы исключены. Среди них семейные формы составляют от 20% до 25%. Чаще всего, моногенные формы заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, зависящей от возраста. В более редких случаях наблюдается Х-сцепленный характер наследования. Описаны также очень редкие аутосомно-рецессивные варианты.
Моногенные формы дилатационной кардиомиопатии характеризуются ранним дебютом, обычно во второй-третьей декаде жизни, и тяжелым течением, часто заканчивающимся внезапным летальным исходом. Наиболее тяжелыми являются врожденные и детские формы болезни.
Разнообразие генетических вариантов дилатационной кардиомиопатии более велико по сравнению с гипертрофической кардиомиопатией.
Некоторые варианты дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии аллельны друг другу. Это относится, в частности, к тяжелой форме дилатационной кардиомиопатии 1S, часто сопровождающейся сердечной недостаточностью с тромбозом коронарных артерий и внезапной смертью, обусловленной специфическими мутациями в гене MYH7. У некоторых пациентов с дилатационной кардиомиопатией найдены мутации в гене кардиального миозин-связывающего белка С. Мутации в гене титина чаще приводят к клинике не гипертрофической, а дилатационной кардиомиопатии

1G, характеризующейся ранним дебютом, расширением полости желудочка в подростковом возрасте и остановкой сердца в третьей декаде жизни. В каждом из генов тропонинов T2 и I соответственно найдены мутации у больных дилатационной кардиомиопатией 1D с синдромом внезапной смерти и рестриктивной формой с диастолической дисфункцией, расширением предсердий без дилатации желудочков. У больных изолированной дилатационной кардиомиопатией 1R найдены мутации в гене α-актина.
В таблице 13 представлена краткая молекулярно-генетическая характеристика наследственных дилатационных кардиомиопатий, не являющихся аллельными вариантами гипертрофических кардиомиопатий.
Таблица 13
Моногенные формы дилатационной кардиомиопатии
Нозологическая форма
Ген, локус
Белок, функция
Кардиомиопатия, дилатационная, 1N
TCAP
17q12. телетонин – субстрат титина, саркомерный
19-кД белок, располагающийся в Z-дисках сердечной и поперечно-полосатых мышц
Кардиомиопатия, дилатационная, 1M
CSRP3
11p15.1 высоко консервативный белок Z-дисков саркомера сердечной мышцы, взаимодействующий с титином и телетонином
Кардиомиопатия, дилатационная, 1I
DES
2q35 десмин – белок цитоскелета семейства промежуточных филамент, экспрессирующийся в гладких и кардиальных мышцах
Кардиомиопатия, дилатационная с некомпактизацией левого желудочка
LDB3
10q22.2-q23.3 белок, экспрессирующийся в сердечной и скелетных мышцах и взаимодействущий с белками цитоскелета, в частности, с альфа- актинином-2
Кардиомиопатия, дилатационная,
Х-сцепленная
DMD
Xp21.2 дистрофин – один из членов спектрин/α- актининового суперсемейства белков цитоскелета, связывающий F-актин с внеклеточным матриксом через дистрофин- ассоциированный комплекс белков
Кардиомиопатия, дилатационная, 1L
SGCD
5q33
δ-саркогликан – трансмембранный белок дистрофин-ассоциированного комплекса
Кардиомиопатия, дилатационная, с кератодермой, аутосомно- рецессивная
DSP
6p24 десмоплакин – мажорный белок десмосом – мембранных структур, участвующих в клеточной адгезии
Аритмогенная дисплазия правого желудочка, семейная, 8

Кардиомиопатия, дилатационная, с дефектом проводимости 1,
1А
LMNA
1p11-q11 ламин A/C – относящийся к классу промежуточных филамент структурный белок ядерной ламины - фиброзного слоя, выстилающего внутреннюю ядерную мембрану и служащего каркасом для ядерной оболочки
Кардиомиопатия, дилатационная, с миопатией квадрицепсов
Кардиомиопатия, дилатационная, 1T
TMPO
12q22 ламина-ассоциированный тимопоетин, взаимодействующий с ламином A/C
Кардиомиопатия, дилатационная 1U
PSEN1
14q24.3 пресинелины - белки ядерной мембраны, участвующие в организации и сегрегации хромосом; мутации в генах пресинелинов ассоциированы с ранними формами болезни Альцгеймера
Кардиомиопатия, дилатационная 1V
PSEN2
1q31-q42
Кардиомиопатия, дилатационная и сердечная недостаточность, 1P
PLN
6q22.1 фосфоламбан – главный субстрат для цАМФ-зависимой протеинкиназы, ингибитор Ca(2+)-АТФазы саркоплазматического ретикулума сердечной мышцы
Кардиомиопатия, дилатационная, 1O, с тахикардией желудочков
ABCC9
12p12.1 рецептор 2 сульфунилуразы (вещества, широко используемого при лечении инсулин-независимого диабета), SUR2A –
субъединица АТФ-чувствительного
К
+
- канала
Кардиомиопатия, дилатационная с сенсоневральной тугоухостью, 1J
EYA4
6q23-q24 транскрипционный ко-активатор, экспрессирующийся в сердечной мышце и в улитке, гомолог продукта гена безглазия дрозофилы
Кардиомиопатия, дилатационная, 3А,
Х-сцепленная
TAZ
Xq28 тафаззин – альтернативно сплайсирующийся мембранно- ассоциированный белок с высоким уровнем экспрессии в сердечной и скелетных мышцах
Синдром Барса
Некомпактизация левого желудочка, семейная, изолированная,
Х-сцепленная
Дефектная работа еще двух саркомерных белков, взаимодействующих с титином, также приводит к клинике дилатационной кардиомиопатии 1N и
1M типов соответственно. В последнем случае у больных наблюдается дилатация полостей желудочков, истончение и снижение сократительной способности миокарда без видимых проявлений гипертрофической кардиомиопатии.

Один из вариантов идиопатической дилатационной кардиомиопатии -
1I, вызван мутациями в гене десмина - белка цитоскелета, экспрессирующийся в гладких и кардиальных мышцах. Другая форма дилатационной кардиомиопатии
–
1С, часто сочетающаяся с некомпактизацией левого желудочка, обусловлена генетическими дефектами другого белка цитоскелета, взаимодействующего, в частности, с альфа- актинином-2.
Тяжелая Х-сцепленная форма дилатационной кардиомиопатии, дебютирующая в первой или во второй декаде жизни, обусловлена мутациями, затрагивающими промоторную область или первый интрон гена миодистрофии Дюшенна – DMD. При этом продукт гена DMD – дистрофин, в сердечной мышце полностью отсутствует, в то время как в скелетных мышцах он присутствует и вполне функционален. Это и приводит к клинике дилатационной кардиомиопатии без проявления признаков скелетной мышечной слабости.
При отсутствии дистрофина разрушается трансмембранный комплекс дистрофин-ассоциированных белков, соединяющий цитоскелет клетки с внеклеточным матриксом. Мутации в гене, кодирующем один из белков этого комплекса - δ-саркогликан, также являются причиной развития дилатационной кардиомиопатии типа 1L.
Заметим попутно, что разрушение дистрофинового комплекса, по-видимому, является одним из центральных звеньев в этиологии инфекционной дилатационной кардиомиопатии, вызванной заражением вирусом Коксаки.
Это предположение основано на том факте, что дистрофин является пока единственным идентифицированным субстратом для протеазы 2А этого вируса.
В отличие от гипертрофической дилатационная кардиомиопатия связана не только с дефектами саркомерных или цитоскелетных белков. Два аллельных варианта дилатационной кардиомиопатии ассоциированы с мутациями в гене ламина A/C – структурного белка ядерной ламины, относящегося к классу промежуточных филамент. Это форма дилатационной

кардиомиопатии 1А с дефектами проводимости, включающими синусовую брадикардию, нарушение атриовентрикулярной проводимости или атриальные аритмии и более тяжелый вариант с предсердно-желудочковыми аритмиями, предшествующими развитию специфической миопатии квадрицепсов. Интересно отметить, что та же самая мутация, которая вызывает последнее заболевание, ранее была обнаружена у пациента с медленно прогрессирующей конечностно-поясной миодистрофией 1B типа без контрактур, но с развивающимися с возрастом нарушениями внутрижелудочковой проводимости. По-видимому, какие-то другие факторы определяют различия в фенотипическом проявлении этой мутации.
Причиной развития еще одной тяжелой и достаточно редкой генетической формы дилатационной кардиомиопатии, получившей обозначение 1T, являются мутации в гене ламина-ассоциированного тимопоетина – TMPO.
Одна из сплайсинговых изоформ этого белка взаимодействует с ламином
A/C. Оказались, что все идентифицированные у пациентов мутации затрагивают область контакта между двумя белками.
Очень тяжелая форма дилатационной кардиомиопатии с выраженной сердечной недостаточностью обусловлена мутациями в гене фосфоламбана - ключевого регулятора диастолической функции сердца. При этой форме заболевания средняя продолжительность жизни пациентов составляет 25 +/-
13 лет. У больных в третьей декаде жизни нарастает увеличение размеров полости сердца, снижается сократительная функция миокарда и развивается прогрессирующая сердечная недостаточность в течение последующих
5-10 лет после появления первых симптомов. Еще одна тяжелая форма дилатационной кардиомиопатии - 1O, сопровождающаяся тахикардией желудочков, снижением сократительной способности миокарда и нарушением ритма сердца, обусловлена мутациями в гене одной из субъединиц АТФ-чувствительного К
+
- канала.
Причиной развития дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности, сочетающаяся с сенсоневральной тугоухостью (тип 1J),