Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 03.12.2023
Просмотров: 528
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
являются мутации в гене транскрипционного фактора, экспрессирующегося одновременно в сердечной мышце и в улитке уха.
Дефектная работа мембранно-ассоциированного белка, избирательно экспрессирующегося в сердечной и скелетных мышцах – тафаззина, ассоциирована с врожденной
Х-сцепленной дилатационной кардиомиопатией, часто заканчивающейся внезапным летальным исходом в раннем детском возрасте (тип 3А), а также двумя аллельными заболеваниями
– синдромом
Барса и семейной изолированной некомпактизацией левого желудочка. Клиническими проявлениями синдрома
Барса являются миопатия, нанизм, органическая ацидурия, митохондриальная дисфункция в сочетании с дилатационной кардиомиопатией. Некомпактизация левого желудочка проявляется функциональной недостаточностью и аритмиями, ассоциированными с патогномичными ЭКГ-находками.
Редкая аутосомно-рецессивная форма дилатационной кардиомиопатии, сочетающейся с эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермией, шерстистостью волос и изменениями мышечной сократимости
, обусловлена мутациями в гене десмоплакина – мажорного белка десмосом. При этой форме дилатационной кардиомиопатии также повышен риск развития застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти. Аллельным вариантом заболевания является одна из генетических форм семейной аритмогенной дисплазии правого желудочка.
И, наконец, описаны две новые формы дилатационной кардиомиопатии
- 1U и 1V, обусловленные присутствием гетерозиготных миссенс-мутаций в генах пресинелинов - PSEN1 и PSEN2. Интерес к этим генам возник в связи с обнаружением их связи с аутосомно-доминантными формами болезни
Альцгеймера 3 и 4 типа, дебютирующими в относительно раннем возрасте, обычно до 60 лет. Продукты этих генов, по-видимому, являются белками ядерной мембраны и участвуют в организации и сегрегации хромосом.
Дефектная работа мембранно-ассоциированного белка, избирательно экспрессирующегося в сердечной и скелетных мышцах – тафаззина, ассоциирована с врожденной
Х-сцепленной дилатационной кардиомиопатией, часто заканчивающейся внезапным летальным исходом в раннем детском возрасте (тип 3А), а также двумя аллельными заболеваниями
– синдромом
Барса и семейной изолированной некомпактизацией левого желудочка. Клиническими проявлениями синдрома
Барса являются миопатия, нанизм, органическая ацидурия, митохондриальная дисфункция в сочетании с дилатационной кардиомиопатией. Некомпактизация левого желудочка проявляется функциональной недостаточностью и аритмиями, ассоциированными с патогномичными ЭКГ-находками.
Редкая аутосомно-рецессивная форма дилатационной кардиомиопатии, сочетающейся с эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермией, шерстистостью волос и изменениями мышечной сократимости
, обусловлена мутациями в гене десмоплакина – мажорного белка десмосом. При этой форме дилатационной кардиомиопатии также повышен риск развития застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти. Аллельным вариантом заболевания является одна из генетических форм семейной аритмогенной дисплазии правого желудочка.
И, наконец, описаны две новые формы дилатационной кардиомиопатии
- 1U и 1V, обусловленные присутствием гетерозиготных миссенс-мутаций в генах пресинелинов - PSEN1 и PSEN2. Интерес к этим генам возник в связи с обнаружением их связи с аутосомно-доминантными формами болезни
Альцгеймера 3 и 4 типа, дебютирующими в относительно раннем возрасте, обычно до 60 лет. Продукты этих генов, по-видимому, являются белками ядерной мембраны и участвуют в организации и сегрегации хромосом.
Подводя итог, мы хотели бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на огромное разнообразие генетических вариантов в каждой из групп моногенных кардиомиопатий, существуют общие черты в молекулярных основах их этиологии и патогенеза. Так, при гипертрофической кардиомиопатии дефектными чаще всего оказываются саркомерные белки или белки цитоскелета кардиомиоцитов. Множество дилатационных кардиомиопатий в некотором смысле перекрывается с множеством гипертрофических кардиомиопатий, так как некоторые формы этих заболеваний являются аллельными вариантами. Однако дилатационную кардиомиопатию отличает гораздо большее разнообразие генетических форм, в основе развития которых могут лежать дефекты многих других структурных белков кардиомиоцитов, включая дистрофин-ассоциированный комплекс, белки ядерной мембраны и ламины, а также некоторые другие белки с высоким уровнем экспрессии в сердечной мышце.
Представленные данные можно рассматривать лишь как определенный этап на пути исследования моногенных кардиомиопатий.
Очевидно, что в самое ближайшее время следует ожидать расширения списка мутантных генов и специфических мутаций, ассоциированных с подобными болезнями. Для всех перечисленных выше генетических форм кардиомиопатии уже сейчас принципиально возможна молекулярная диагностика. Однако реально она проводится в передовых диагностических центрах нашей страны, таких, прежде всего, как Медико-генетический и
Кардиологический научные центры РАМН, только для некоторых заболеваний. В первую очередь это относится к гипертрофической кардиомиопатии 1 типа, обусловленной мутациями в гене MYH7. Однако все мы являемся свидетелями огромного прогресса в области совершенствования и автоматизации методов молекулярной диагностики, и не за горами то время, когда диагноз любого наследственного заболевания будет дополняться молекулярным описанием соответствующих мутаций. А значит, лечение этих заболеваний и профилактика тяжелых кардиологических
осложнений будет проводиться строго индивидуально с учетом первичных молекулярных и биохимических нарушений.
1 ... 14 15 16 17 18 19 20 21 ... 24
Глава 2.10. Генетический контроль предрасположенности к
мультифакториальной патологии
Большинство широко распространенных болезней человека относятся к классу мультифакториальных заболеваний. В их этиологию наряду с неблагоприятными факторами окружающей среды существенный вклад вносят генетические составляющие. При болезнях с наследственной предрасположенностью повторные случаи заболевания чаще наблюдаются среди родственников, чем в общей популяции. О вкладе наследственных компонентов в этиологию заболевания судят по его конкордантности среди моно- и дизиготных близнецов, а также по коэффициенту наследуемости (H), определяющему степень превышения конкордантности у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (см. гл. 2.2, близнецовый метод).
Высокие коэффициенты наследуемости, превышающие
70%, характерны, например, для различных форм умственной отсталости
(идиотии, имбецильности дебильности), маниакально-депрессивного психоза, рахита, что свидетельствует о ведущей роли наследственных факторов в их этиологии. Несколько ниже (в районе 50-70%) коэффициенты наследуемости шизофрении, эпилепсии, сахарного диабета, врожденного пилоростеноза, spina bifida, атопии, псориаза и др. Это свидетельствует о том, что наряду с наследственными компонентами влияние на развитие этих заболеваний оказывают неблагоприятные факторы окружающей среды.
Значение средовых факторов еще более возрастает для таких заболеваний, как язвенная болезнь, врожденный вывих бедра, расщелина губы и/или неба и др. Средовые факторы становятся ведущими в этиологии многих других мультифакториальных заболеваний (гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда, бронхиальная астмы и др.). Но и в этом последнем случае нельзя полностью исключать влияния наследственных факторов на развитие заболеваний. Кроме того, необходимо помнить, что с этиологической точки
зрения каждая из перечисленных выше нозологических форм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причины возникновения и развития которых могут существенно различаться. Достаточно сказать, что для многих из этих заболеваний описаны редкие моногенные варианты.
В формировании наследственной предрасположенности участвует не один, а множество генов, получивших название генов-кандидатов или генов предрасположенности. Число генов-кандидатов может достигать нескольких десятков, а иногда и сотен. Следует подчеркнуть, что даже при значительном суммарном генетическом эффекте влияние каждого отдельного гена на риск развития заболевания может быть относительно небольшим. Комплекс генов, участвующих в формировании наследственной предрасположенности к заболеванию, образует «генную сеть». Каждое мультифакториальное заболевание характеризуется своей специфической «генной сетью». В настоящее время ни для одного мультифакториального заболевания не удалось выявить все гены, участвующие в формировании наследственной предрасположенности. Однако составление «генной сети», идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, исследование межгенных и ген-средовых взаимодействий, разработка на этой основе комплекса профилактических и лечебных мероприятий индивидуально для каждого пациента составляют стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления, получившего название предиктивная (предсказательная) медицина.
Мы уже отмечали ранее, что каждый человек имеет строго индивидуальную наследственную конституцию, которая определяется наличием мутаций и разнообразием полиморфных аллелей генов. Развитие мультифакториального заболевания есть результат взаимодействия наследственной конституции и внешней среды. Важно подчеркнуть, что наследственная конституция остается неизменной в процессе жизни человека. Мутации, возникающие в половых клетках, могут привести к изменениям наследственной конституции только в будущих поколениях.
В формировании наследственной предрасположенности участвует не один, а множество генов, получивших название генов-кандидатов или генов предрасположенности. Число генов-кандидатов может достигать нескольких десятков, а иногда и сотен. Следует подчеркнуть, что даже при значительном суммарном генетическом эффекте влияние каждого отдельного гена на риск развития заболевания может быть относительно небольшим. Комплекс генов, участвующих в формировании наследственной предрасположенности к заболеванию, образует «генную сеть». Каждое мультифакториальное заболевание характеризуется своей специфической «генной сетью». В настоящее время ни для одного мультифакториального заболевания не удалось выявить все гены, участвующие в формировании наследственной предрасположенности. Однако составление «генной сети», идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, исследование межгенных и ген-средовых взаимодействий, разработка на этой основе комплекса профилактических и лечебных мероприятий индивидуально для каждого пациента составляют стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления, получившего название предиктивная (предсказательная) медицина.
Мы уже отмечали ранее, что каждый человек имеет строго индивидуальную наследственную конституцию, которая определяется наличием мутаций и разнообразием полиморфных аллелей генов. Развитие мультифакториального заболевания есть результат взаимодействия наследственной конституции и внешней среды. Важно подчеркнуть, что наследственная конституция остается неизменной в процессе жизни человека. Мутации, возникающие в половых клетках, могут привести к изменениям наследственной конституции только в будущих поколениях.
Соматические мутации, хотя и могут привести к определенным болезням, о которых мы будем говорить в следующей главе, но они всегда затрагивают не все, а лишь относительно небольшую часть клеток организма.
Применительно к мультифакториальным заболеваниям в настоящее время наибольшее практическое значение имеет анализ полиморфных аллелей или полиморфизмов. Однако, отметим сразу, что накапливается все больше фактов, свидетельствующих о том, что не меньшая, а может быть даже ведущая роль в формировании наследственной предрасположенности, принадлежит эпигенетической изменчивости. Полиморфизмы в большинстве своем представляют собой варианты нормы, так как не оказывают или оказывают относительно небольшой эффект на функцию кодируемых белков. Полиморфные аллели найдены практически во всех генах. Как правило, среди населения они представлены достаточно широко, хотя их частоты могут значительно варьировать в различных популяциях.
Наибольшую ценность представляют функционально значимые полиморфные аллели, оказывающие влияние на активность кодируемых белков. Часто они располагаются в регуляторных областях генов.
При определѐнном стечении обстоятельств нейтральность полиморфного аллеля становится условной. Удачным является пример полиморфизма цвета кожи. Как известно, еѐ оттенок детерминируется несколькими генами, и существенно различается у представителей разных рас и этнических групп. Представители белой расы, оказавшиеся в условиях повышенной солнечной инсоляции, подвергаются многократному увеличению риска новообразований наружных покровов. Данное заболевание носит характер эпидемии среди белых иммигрантов в Австралии и ЮАР. Таким образом, низкое содержание в коже защитного пигмента меланина можно считать адаптивным признаком для территорий с малой инсоляцией (увеличивается поглощение солнечного излучения), но вредным
– для стран с жарким климатом.
Из этого примера следует другая важная характеристика полиморфных аллелей. Если мутантные версии генов проявляют свои патологические свойства в соответствии с законами Менделя, следуя принципам доминантного или рецессивного наследования, то полиморфные варианты влияют на фенотип только при сочетании с другими генетическими и негенетическими факторами, то есть обладают очень низкой пенетрантностью.
Поиск генов-кандидатов, формирующих
«генную сеть» мультифакториального заболевания, осуществляют, исходя из знаний об его этиологии и патогенезе. Что мы знаем о заболевании? Какие метаболические циклы дефектны при тех или иных заболеваниях? Какие белки оперируют в этих патологических метаболических циклах и как устроены гены, кодирующие эти белки? Есть ли там широко распространенные среди населения (полиморфные) аллели, влияющие на функцию гена, прежде всего, снижающие или повышающие его активность, и не являются ли они генетическими факторами риска, предрасполагающим к развитию заболевания? Для ответа на этот последний вопрос проводят оценку частот полиморфных аллелей тестируемых генов-кандидатов в выборках больных и контроле. И только в тех случаях, когда уровни полиморфизма среди больных оказываются достоверно выше по сравнению с контролем, эти аллели рассматривают в качестве
генетических
или
немодифицируемых
факторов риска
развитияконкретноймультифакториальной патологии.
Итак, чаще всего, специфическими генетическими факторами риска оказываются полиморфные аллели генов, продукты которых оперируют в патологических метаболических циклах.
Особое значение для формирования наследственной предрасположенности к широко распространенным болезням имеют полиморфные аллели в генах, участвующих в контроле защитных функций организма, таких как иммунитет, детоксикация, гистосовместимость, стабилизация генетического аппарата клетки. Функционально значимые
полиморфные аллели в этих генах относятся к классу неспецифических генетических факторов риска, так как они могут предрасполагать к широкому спектру заболеваний.
Итак, генетические факторы риска в сочетании с неблагоприятными внешними воздействиями (так называемыми, модифицируемыми факторами риска) могут быть причиной развития любых мультифакториальных заболеваний, включая болезни нервной, эндокринной, иммунной систем, бронхолегочную патологию, онкологические, сердечно-сосудистые заболевания, а также многие другое.
Тестирование состояния генов предрасположенности позволяет, прежде всего, формировать группы лиц с высоким риском развития определенной мультифакториальной патологии. Причем, выявление генетической предрасположенности к какому-либо заболеванию может быть проведено задолго до появления клинических симптомов, что позволяет эффективно предупреждать его развитие или отодвигать сроки манифестации, то есть проводить лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение степени данного риска под контролем врача.
Кроме того, молекулярно-генетические исследования позволяют выявлять индивидуальные особенности этиопатогенеза наиболее частых заболеваний у различных пациентов.
С другой стороны, в настоящее время нужно подходить с большой осторожностью к клинической интерпретации генетических факторов риска, являющихся лишь предпосылкой к возникновению заболевания. При этом необходимо использовать комплексный подход, включающий наряду с анализом распределения полиморфных аллелей среди различных групп больных, предварительные популяционные исследования, а также изучение взаимодействия генетических и средовых факторов риска. Необходимо также учитывать другие факторы, составляющие комбинированный риск развития болезни, и особенно те, которые выявляются при клинико-инструментальном обследовании больного.
Итак, генетические факторы риска в сочетании с неблагоприятными внешними воздействиями (так называемыми, модифицируемыми факторами риска) могут быть причиной развития любых мультифакториальных заболеваний, включая болезни нервной, эндокринной, иммунной систем, бронхолегочную патологию, онкологические, сердечно-сосудистые заболевания, а также многие другое.
Тестирование состояния генов предрасположенности позволяет, прежде всего, формировать группы лиц с высоким риском развития определенной мультифакториальной патологии. Причем, выявление генетической предрасположенности к какому-либо заболеванию может быть проведено задолго до появления клинических симптомов, что позволяет эффективно предупреждать его развитие или отодвигать сроки манифестации, то есть проводить лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение степени данного риска под контролем врача.
Кроме того, молекулярно-генетические исследования позволяют выявлять индивидуальные особенности этиопатогенеза наиболее частых заболеваний у различных пациентов.
С другой стороны, в настоящее время нужно подходить с большой осторожностью к клинической интерпретации генетических факторов риска, являющихся лишь предпосылкой к возникновению заболевания. При этом необходимо использовать комплексный подход, включающий наряду с анализом распределения полиморфных аллелей среди различных групп больных, предварительные популяционные исследования, а также изучение взаимодействия генетических и средовых факторов риска. Необходимо также учитывать другие факторы, составляющие комбинированный риск развития болезни, и особенно те, которые выявляются при клинико-инструментальном обследовании больного.
2.10.1. Генетические факторы риска сердечно-сосудистой патологии
В качестве примера остановимся более подробно на специфических генетических факторах риска сердечно-сосудистой патологии. Выявление таких факторов и оценка их вклада в развитие сердечно-сосудистых заболеваний являются основными задачами современной молекулярной кардиологии. Полиморфизмы в нескольких сотнях генов исследованы в качестве генетических факторов риска атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, тромботических и других заболеваний. Для многих подобных исследований, проведенных в разных популяциях, на клинически неоднородных выборках больных, характерна противоречивость полученных результатов. Прямые ассоциации найдены с относительно небольшим количеством генов-кандидатов. Чаще всего связи генетических факторов риска с предрасположенностью к заболеванию обнаруживаются в группах больных, подвергающихся каким-то дополнительным неблагоприятным внешним воздействиям, таким, например, как курение или другие вредные привычки, неправильный образ жизни, гиподинамия, несбалансированное питание, плохая экологическая обстановка и т.п. Во многих случаях показан аддитивный характер действия различных генетических и средовых факторов риска. Обзор этих исследований далеко выходит за рамки настоящего руководства. Мы лишь перечислим группы генов, наиболее часто подвергающихся анализу в связи с выяснением наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии.
Поскольку нарушения липидного метаболизма часто сопутствуют развитию сердечно-сосудистой патологии, одними из первых были исследованы функциональные полиморфизмы генов, участвующих в контроле обмена липидов. Это гены аполипопротеинов A (LPA), B (APOB), C
(APOC1-3), E (APOE), рецептора липопротеина низкой плотности (LPLR), параоксоназы (PON1) и др. Не вызывает сомнения участие нарушений ренин- ангиотензин-альдестероновой системы в патогенезе артериальной