Файл: Учебное пособие для студентов лечебного факультета по дисциплине Инфекционные болезни.pdf

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
«Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Кафедра инфекционных болезней с курсом инфектологии
ФПДО
В.А. Мартынов
БОТУЛИЗМ
Учебное пособие для студентов лечебного факультета по
дисциплине «Инфекционные болезни»
Рязань 2012

УДК 616.981.553 (075.8)
ББК 55.146
М 294
Рецензенты: А.В. Федосеев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей хирургии
В.А.Соколов д.м.н., профессор кафедры глазных и ЛОР-болезней
Автор: В.А.Мартынов, д.м.н., заведующийкафедрой инфекционных болезней с курсом инфектологии ФПДО
М 294
Мартынов В.А. Ботулизм: учебное пособие для студентов лечебного факультета по дисциплине «Инфекционные болезни» /В.А. Мартынов; ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцраз- вития России. – Рязань: РИО РязГМУ, 2012 - 103 с.
Учебное пособие содержит современные сведения об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях, лечении и профилактике ботулизма.
Особое внимание уделено особенностям клинического течения современного ботулизма, приведены элементы дифференциальной диагностики, последовательность противоэпидемических мероприятий и лечебной тактики.
Пособие предназначено для студентов лечебного факультета.
Табл.: 4; Ил.: 15; Прил.: 3; Библиогр.: 20 назв.
Печатается по решению Учебно-методического Совета
ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России.
УДК 616.981.553 (075.8)
ББК 55.146
© Мартынов В.А.,
©ГБОУ ВПО РязГМУ
Минздравсоцразвития России, 2012

3
Содержание
Список условных сокращений………………………………….
Введение………………………………………………………….
Раздел 1. Этиология, патогенез и эпидемиология ботулизма………………………………………………………...
1.1. Этиология…………………………………………………..
8 1.1.1.Микробиологическая характеристика Clostridium botulinum………………………………………………………….
1.1.2. Ботулинический токсин (Botulinum Toxin)…………..
1.2. Патогенез…………………………………………………... .14 1.2.1. Действие ботулотоксина на нервно-мышечное соединение………………………………………………………..
1.2.2. Механизмы основных клинических проявлений ботулизма………………………………………………………....
1.3. Эпидемиология……………………………………………. .20 1.3.1. Пищевой ботулизм……………………………………. .20 1.3.2. Раневой ботулизм……………………………………... .24 1.3.3. Детский ботулизм……………………………………... ..26 1.3.4. Кишечный ботулизм у взрослых……………………... .27 1.3.5. Ингаляционный ботулизм…………………………….. .29 1.3.6. Ятрогенный ботулизм…………………………………
1.3.7. Ботулотоксин в качестве биологического оружия…..
1.3.8. Использование ботулотоксина в медицинских целях.
Раздел 2. Клиника и диагностика ботулизма………………….. .36 2.1. Общие положения………………………………………….
2.2. Клиническая характеристика……………………………...
2.2.1. Основные синдромы ботулизма………………………
2.2.2. Топическая диагностика поражений нервной системы при ботулизме………………………………………….
2.2.3.Динамика развития основных симптомов при ботулизме………………………………………………………...
2.2.4. Осложнения. ОДН……………………………………..
2.2.5. Критерии тяжести ботулизма…………………………
2.2.6. Частота основных симптомов ботулизма…………….
2.3. Дифференциальная диагностика………………………….
2.4. Лабораторная диагностика………………………………..
2.4.1.Сбор анализов, их обработка и транспортировка…….
2.4.2.Лабораторная биологическая безопасность и защита..
5 6
8 8
8 10 14 14 16 20 20 24 25 26 28 29 30 32 35 35 36 36 38 40 42 43 45 49 52 52 56

4 2.4.3.Сеть лабораторий по реагированию…………………..
2.4.4.Диагностические анализы для выявления ботулотоксина……………………………………………………
Раздел 3. Лечение и профилактика ботулизма………………...
3.1. Лечение и профилактика ………………………………….
3.1.1. Терапия при ботулизме. Общие положения ………...
3.1.2. Алгоритм лечения больных в РФ. Прогноз………….
3.1.3. Профилактика ботулизма……………………………... ….
3.2. Исследования в рамках новых методов терапии и вакцинации……………………………………………………….
3.3. Меры при чрезвычайных ситуациях. Контроль над ботулизмом……………………………………………………….
3.4. Инфекционный контроль………………………………….
3.5. Меры предосторожности при аутопсии…………………
3.6. Определение случая ботулизма и информирование органов здравоохранения……………………………………….
Заключение……………………………………………………….
Контрольные вопросы…………………………………………...
Список литературы………………………………………………
Приложение А Тестовые задания……………………………....
Приложение Б Клинические задачи……………………………
Приложение В Перечень действий в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным ботулизмом
(областной, городской уровни)…………………………………
57 58 61 61 61 65 71 72 73 77 78 78 82 85 87 90 96 101

5
Список условных сокращений
ИВЛ
КТ
МРТ
ОАК
(О)ДН
ПЦР
ЦСЖ
ЭМГ
BIG
BSL-3
BTWC
CDC
CPAP
FDA
IATA
LRN
MALDI
MMV
PS
SFSAN
- искусственная вентиляция легких
- компьютерная томография
- магнитно-резонансная томография
- общий анализ крови
- (острая) дыхательная недостаточность
- полимеразная цепная реакция
- церебро-спинальная жидкость
- электромиограмма
- Ботулинический иммуноглобулин
- Уровень биологической безопасности 3
- Соглашение о биологическом оружии
- Центр по контролю и профилактике заболеваний
- постоянное положительное давление в дыхательных путях
- Министерство здравоохранения и социальных услуг США
- Международная Ассоциация Воздушного Транспорта
- сеть лабораторий быстрого реагирования
- матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация
- гарантированный минутный объем
- поддержка давлением
- Центр безопасности пищевых продуктов

6
Введение
МКБ-10: A05.105.1
Ботулизм - тяжѐлое токсикоинфекционное паралитическое заболевание, характеризующееся поражением нервной системы, преимущественно продолговатого и спинного мозга, протекающее с преобладанием офтальмоплегического и бульбарного синдромов. Название происходит от лат. botulus - колбаса и связано с тем фактом, что первые описанные случаи заболевания были обусловлены употреблением кровяных и ливерных колбас. Предполагается, что ботулизмом люди болеют на протяжении всего периода существования человечества.
Первое клинико-эпидемиологическое описание заболевания было сделано врачом и поэтом Ю. Кернером в 1820 г. В России эта болезнь неоднократно описывалась в XIX в. под названием
«ихтиизм» и связывалась с употреблением соленой и копченой рыбы. В 1896 г. Э.Ван-Эрменгем выделил из остатков ветчины и из кишечника погибшего больного возбудитель и назвал его
Bacillus botulinum.
Ботулизм вызывается ботулотоксином, продуцируемым спорообразующей палочкой Clostridium botulinum или, в редких случаях, другими разновидностями клостридий. Выделяют семь антигенно-различных видов токсина (A, B, C, D, E, F, G).
Заболевание у человека развивается в результате попадания в организм пищевых продуктов или аэрозолей, содержащих ботулотоксин, а также вегетативных форм либо спор возбудителя из окружающей среды. Входными воротами являются слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, повреждѐнная кожа и лѐгкие. От человека к человеку инфекция не передаѐтся.
В зависимости от механизма заражения выделяют шесть форм ботулизма:

Пищевой ботулизм - возникает при употреблении пищи, контаминированной преформированным ботулотоксином.

Раневой ботулизм – ботулизм, связанный с инфицированием раны C.botulinum и последующей абсорбцией в циркуляцию крови локально продуцированного токсина.

7

Детский ботулизм - возникает при попадании в организм спор
C.botulinum через рот. Впоследствии споры колонизируют желудочно-кишечный тракт, прорастают и продуцируют токсин.

Кишечный ботулизм у взрослых - сходен с патогенезом детского ботулизма.

Ингаляционный ботулизм - обусловлен проникновением ботулотоксина в организм через дыхательные пути.

Ятрогенный ботулизм - может быть вызван передозировкой лекарственных форм ботулинического токсина, применяющегося в косметических или терапевтических целях.
С.botulinum является одним из патогенных микроорганизмов, которые могут быть использованы в качестве биологического оружия.
Смертельная доза ботулотоксина для человека составляет менее 1 мкг
Подсчитано, что один грамм молекулы токсина ботулизма может убить 1,5 млн. человек.
Ботулинический токсин классифицируется CDC в качестве одного из агентов биотерроризма с высоким риском угрозы из-за высокой летальности, простоты производства и транспортировки, а также необходимости длительной интенсивной терапии.
Несмотря на чѐтко выраженную клиническую картину ботулизма, допускается немалое количество диагностических и тактических ошибок, связанных с тем, что заболевание встречается относительно редко, и практические врачи недостаточно с ним знакомы. Поэтому возникла необходимость в создании учебного пособия, содержащего современную информацию об этиологии, патогенезе, эпидемиологии, клинике, диагностике, лечении и профилактике ботулизма.
При создании книги были использованы отечественные и зарубежные данные об опыте организации работы медицинских служб системы общественного здравоохранения по обеспечению биологической безопасности населения в случае возникновения угрозы тяжелых инфекционных заболеваний, в том числе и ботулизма.
Мы надеемся, что представленное пособие будет полезным для студентов старших курсов лечебного факультета и врачей различных специальностей.

8
Раздел 1. Этиология, патогенез и эпидемиология ботулизма
1.1. Этиология
1.1.1 . Микробиологическая характеристика
Clostridium botulinum
Рисунок 1 - Clostridium botulinum (формирование споры) (http://medicalplanet.su/900.html)
Ниже перечислены ключевые микробиологические особенности Сl. Botulinum.

Это грамположительная спорообразующая бацилла (может быть слабо окрашена).

Размеры штамма могут различаться, но в целом находятся в рамках 0,5-2 мкм в ширину и 1,6-22 мкм в длину.

Могут быть как прямыми, так и немного волнообразными, с перитрихиальными жгутиками.

Споры имеют овальную форму, эксцентричны и субтерминальны, и часто представляют собой выпуклость на бактериальной клетке.

Строгий анаэроб.

"Вяло" подвижны.

Продуцирует липазу на желточном агаре.

Ферментирует глюкозу и сжижает желатин (все штаммы).

Споры содержатся в почве, иле озер и прудов, осадочных породах в земле, на местах ранее существовавших морей и озер.
Классификация штаммов Cl. Botulinum основывается на метаболической активности (группы I-IV) и на типах токсина
(типы A-G):

9
Рисунок 2 – Микрофото Clostridium botulinum (окраска генцианвиолетом). Бактерии C. botulinum продуцируют нейротоксин, который вызывает редкое, но тяжелое паралитическое заболевание, ботулизм (Tolan Jr R.W., Steele
R.W., 2011)

Группа I включает в себя штаммы типа А и протеолитические штаммы типов В и F.

Группа II включает в себя штаммы типа Е и непротеолитические штаммы типов В и F.

Группа III содержит непротеолитические штаммы типов C и
D.

Группа IV содержит только штаммы, продуцирующие токсин типа G.

Были идентифицированы штаммы, которые продуцируют более одного типа токсина и имеют генетические последовательности, кодирующие более одного токсина.

У каждой из групп есть своя оптимальная температура роста, но не существует определенных морфологических черт, которые позволили бы делать различия между группами или антигенными типами.

Была продемонстрирована генетическая гомология в пределах антигенных групп Сl. botulinum, а также показано, что между группами присутствует минимальная перекрестная реактивность.

10

Чувствительность к антибактериальным препаратам штаммов Cl.botulinum варьирует в зависимости от группы, однако большинство штаммов чувствительны к пенициллину, метронидазолу, рифампицину и эритромицину.
Споры Cl. Botulinum имеют следующие особенности:

выживают при кипении от 3 до 4 часов, или при температуре от 105 до 110 градусов по Цельсию в течение 100 минут;

погибают под воздействием хлора (хлорная вода или разбавленные растворы гипохлоритов);

достигают наибольшей активности при нагревании; например, штаммы типа А достигают ее при термообработке в течение 10-20 минут в условиях температуры 80 градусов по
Цельсию
(
―тепловой шок‖
);

устойчивы к высушиванию и в сухой среде могут просуществовать более 30 лет;

резистентны к воздействию ультрафиолета, алкоголя и фенолсодержащих составов, относительно устойчивы к радиации.
Другие виды нейротоксичных клостридий:

Clostridium butyricum, продуцирующая токсин типа Е, согласно ряду исследований, является причиной кишечного ботулизма у детей и подростков в Италии, а также пищевого ботулизма в Азии.

Clostridium baratii, продуцирующая токсин типа F, является возбудителем ботулизма у детей и взрослых, в случае последних это чаще всего было связано с патологией желудка или кишечника, перенесенными в недавнем прошлом операциями в области желудка и кишечника, или же с использованием антибактериальных средств.
1.1.2. Ботулинический токсин (Botulinum Toxin
)
Ботулизм
- это заболевание, вызываемое ботулотоксином, который является продуктом клостридий ботулизма или, в редких случаях, других разновидностей клостридий. Выделяют

11 семь антигенно-различных видов токсина: A, B, C, D, E, F, G
(табл.1).
*Таблица 1
Типы нейротоксинов ботулизма, поражающие человека и животных
Нейротоксины
A
B
C
D
E
F
G
Человек
X
X
X
X
?
Лошади
X
X
Крупный рогатый
скот
X
X
X
Овцы
X
Собаки
X
X
Птицы
X
X
Хорьки, норки
X
X
X
Ботулинические токсины — наиболее сильнодействующие из всех известных токсинов. Они очищены и выделены в виде простых белков. Несмотря на их антигенные различия, различия
__________________________
*Примечание:
В
таблице
представлены
наиболее
распространенные
типы
ботулинического нейротоксина, поражающие человека и различные виды
животных. Все типы ботулинического токсина вызывают сходные
клинические
проявления,
для
назначения
противоботулинической
сыворотки важно знать типы токсина. Тип G был выделен из почвы и
аутопсийных образцов, но его этиологическое значение заболевания у
человека точно не установлено. Вспышки типа E, как правило, связаны с
рыбой, морепродуктами и мясом морских млекопитающих.

12 в размерах молекул, электрофоретической подвижности и аминокислотного состава, они, по-видимому, одинаково действуют на нервно-мышечные синапсы. Биологические отличия проявляются в различной восприимчивости отдельных видов животных к разным типам токсинов.
Ботулинические токсины имеют следующие основные характеристики (CDC 1998: Botulism in the United States, 1899-
1996; Hatheway 1998; Lacy 1998; Schiavo 1994; Sneath 1986):

Ботулинические токсины являются наиболее опасными для жизни токсинами. Отравляющая доза токсина А составляет 0,001 мкг/кг. Смертельная доза для человека с массой тела 70 кг при попадании вещества в организм через рот составляет примерно
70 мкг, через дыхательные пути от 0,80 до 0,90 мкг, внутривенно от 0,09 до 0,15 мкг. Токсины идентифицируются нейтрализацией с типоспецифическим антитоксином;
между типами C и D, а также E и F наблюдается минорная перекрестная нейтрализация.

Токсины продуцируются вегетативными клетками (при прорастании спор) и освобождаются в ходе лизиса клеток.

Некоторые токсины полностью активируются при помощи бактерий, которые их образуют (протеолитические штаммы типа
A, B и F), а некоторым требуется экзогенная протеолитическая активация (тип E и непротеолитические типы B и F).

Естественной причиной заболевания ботулизмом у людей являются типы токсина A, B, E и F (табл. 1). В большинстве случаев ботулизм вызывают типы A, B и E, тип F встречается редко (около 1% случаев в США)

В недавних исследованиях in vivo на мышах выявлена взаимосвязь между типом, а также дозой токсинов А, В и Е и продолжительностью их паралитического действия: o
Оказалось, что ботулинический токсин А обуславливал более продолжительный паралич, чем ботулинический токсин типа В. o Для типа А продолжительность паралича по экспоненте зависела от дозы токсина: при каждом 25% увеличении концентрации ботулотоксина, продолжительность его паралитического действия удваивалась. o
Для типа В продолжительность паралича была линейно пропорциональна дозе токсина.