Файл: Учебное пособие для студентов лечебного факультета по дисциплине Инфекционные болезни.pdf

25
Рисунок 7 - Раневой ботулизм у героинового наркомана
(кожные «нарывы»)
(M. Jermann, L.P. Hiersemenzel, W. Waespe // Schweiz. Med. Wochenschr. –
1999. – Vol. 129. - p.1467)
1.3.3. Детский ботулизм

Причиной детского ботулизма является попадание в организм спор Cl. botulinum через рот. Впоследствии споры колонизируют желудочно-кишечный тракт, прорастают там и продуцируют токсин, который в, свою очередь, попадает в систему кровообращения.

Большинство детей ранее были здоровы. Характерными признаками начала болезни является летаргия, плохой аппетит
(возможно наличие запоров), сопровождаемые нервно- мышечным параличом, гипотонией или слабостью (рис.8).
Запоры могут начаться как сразу, так и с течением времени.
В большинстве своем определить источник спор оказывается невозможно, хотя чаще всего инфекция в организм ребенка попадает через медицинскую или окружающую среду.
Зафиксировано одно наблюдение детского ботулизма, когда причиной его стала молочная смесь. Среди других факторов риска для детей в возрасте от 2 месяцев можно назвать отказ от кормления грудью, проблемы с кишечным трактом или употребление кукурузного сиропа. Детский ботулизм может быть связан с употреблением мѐда, содержащего споры бактерий.

26
Рисунок 8 - Нервно-мышечный паралич при детском ботулизме (http://medicalplanet.su/899.html)
Общим фактором риска для детей в возрасте от 2 месяцев является проживание в сельской местности.
●
В период между 1976 и 1996 гг. (с момента признания детского ботулизма как заболевания)
CDC было зафиксировано
1442 случая заболевания в 46 штатах. Наиболее высокие уровни заболеваемости определены в Дэлавере, Гавайях, Юте и
Калифорнии (9, 8.8, 6.3 и 5.7 на 100 000 детей, соответственно).
Половина всех больных приходилась на Калифорнию (680 -
47.2%). Средний возраст пациентов составил 13 недель (в рамках от 1 до 63 недель).

Глобальный анализ заболеваемости детским ботулизмом выявил, что в период с 1996 по 2008 гг. в 26 странах было зафиксировано 524 пациента. Многие государства не сообщают о детском ботулизме, вероятно, из-за неправильной диагностики заболевания, особенно учитывая то обстоятельство, что во многих из этих стран были зафиксированы вспышки пищевого ботулизма.

Имеется информация о 5 случаях детского ботулизма, причиной которого стал ботулотоксин типа F, а возраст самого молодого из пациентов составлял всего 38 часов.

Обзор данных из Калифорнии о лечении специфическим иммуноглобулином (BIG) ботулизма грудных детей, диагноз у которых основывался на клинических проявлениях и впоследствии не подтвердился лабораторно (32 из 681 пролеченных), позволил разделить этих пациентов на 5 категорий: спинальная мышечная атрофия 1 типа (5 пациентов);

27 инфекционные больные (3 пациента); нарушение обмена веществ
(8 пациентов); различные другие заболевания, включая разновидность синдрома Гийена-Барре - вариант Миллера-
Фишера, нейробластому 3 степени и церебральный инфаркт (7 пациентов); а также группа с неподтвержденным лабораторно детским ботулизмом (9 пациентов).
1.3.4. Кишечный ботулизм у взрослых (кишечная токсемия
при ботулизме у взрослых)

Патогенез кишечного ботулизма у взрослых идентичен патогенезу детского ботулизма. Заболевание возникает в результате глотания спор
C.Botulinum с последующей колонизацией желудочно-кишечного тракта. Споры прорастают в вегетативные формы, продуцируют токсин, который в последующем проникает в циркуляцию крови.

Имеются данные о нескольких случаях данного заболевания, возникших в послеоперационном периоде или же у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, такой как
Болезнь Крона.

В CDC имеется информация о нескольких наблюдениях ботулизма, вызванного токсином типа F, продуцированным
Cl.baratii и несколько примеров интоксикации типа Е, вызванной
Cl. butyricum.
В недавно опубликованном исследовании ботулизма типа F у взрослых в США в период между 1981 и 2002 гг. были приведены следующие сведения:

Имеется 13 наблюдений ботулизма типа F среди взрослых за период исследования, что составляет 1% всех случаев в США.

Токсигенная Cl. baratii, продуцирующая токсин типа F, была обнаружена в 8 (80 %) из 10 позитивных копрокультур. Токсин типа F был идентифицирован в сыворотке у девяти больных.

У 5 из 12 пациентов (42%) до начала заболевания в анамнезе наблюдалась желудочно-кишечная патология или же выполнялись инвазивные процедуры в области желудочно-кишечного тракта. Также 5 из 12 пациентов
(42%) принимали антибактериальные препараты до момента

28
Рисунок 9 - Вегетативная клетка со спорами ботулизма обнаружения заболевания. Был диагностирован только 1 случай ботулизма, где возможным источником инфекции являлась пища.
1.3.5. Ингаляционный ботулизм

Причиной болезни является проникновение ботулотоксина в организм через дыхательные пути и последующее его проникновение в кровеносную систему.

В 1962 г. в Германии было зарегистрировано три случая ингаляционного ботулизма среди технического персонала ветеринарной клиники, где использовались аэрозоли с ботулотоксином.
Симптомы заболевания можно было наблюдать спустя 72 часа после проникновения вещества в организм.

Проводились опыты по исследованию болезни на животных.
Одно из таких исследований показало, что у приматов симптомы проявились спустя 12-80 часов после заражения. Другое исследование, в котором были задействованы мыши, продемонстрировало, что максимальная концентрация ботулотоксина в крови наблюдалась спустя 2 часа после его проникновения через дыхательные пути.

Более поздние исследования на мышах, в которых использовался пятивалентный (ABCDE) анатоксин, выявили патологические последствия воздействия ботулотоксина на

29 мышей
(Taysse L, Daulon S, Calvet J, et al.,2005). Авторы данного исследования установили, что мыши получили серьезные гистопатологические повреждения легких, не смотря на то, что получили защиту от смертельных нейротоксичных эффектов.
Среди гистологических признаков можно назвать «утолщение альвеолярных перегородок и периваскулярных областей с общим внутритканевым отеком и умеренным кровотечением».
Результаты данного исследования свидетельствуют о прямом токсическом эффекте ботулотоксина на ткани легкого, однако для более полного определения всех возможных эффектов ботулотоксина необходимо провести дополнительные исследования.
1.3.6. Ятрогенный ботулизм

Причиной ятрогенного ботулизма являются прямые инъекции ботулинического токсина в терапевтических и косметических целях.

В декабре 2004 г. во Флориде было зарегистрировано 4 случая ятрогенного ботулизма, причиной которого послужили косметические инъекции ботулотоксина, не одобренные для использования на человеке. Эти инъекции содержали более высокую долю ботулотоксина, чем одобренный FDA ботокс.
Исследовательская компания в Аризоне продала ботулотоксин медицинским работникам в качестве заменителя ботокса.
1.3.7. Ботулотоксин в качестве биологического оружия

Среди попыток создать оружие на основе ботулотоксина можно отметить следующие: o
США в начале Второй Мировой Войны производили ботулотоксин в качестве потенциального биологического оружия, однако программа была свернута после вступления в силу Соглашения о биологическом оружии - Biological and
Toxin Weapons Convention (BTWC) в 1972 г

30 o
На территории бывшего СССР ботулотоксин был произведен в качестве биологического оружия в начале
1990-х, не смотря на подписание BTWC. o
В период войны в Персидском заливе Ирак произвел около 19000 литров концентрированного ботулотоксина, часть которого впоследствии была размещена на боеголовках. o
Японская группировка Аум Синрике
(
Aum Shinrikyo) попыталась использовать ботулотоксин около трех раз в период между 1990 и 1995 гг. К счастью, эти попытки потерпели крах.

Среди наиболее вероятных методов использования ботулотоксина в качестве биологического оружия можно отметить преднамеренное отравление еды или воды или распыление вещества. o
Поскольку продукты питания находятся в широком потреблении, отравление еды или воды может привести к большому количеству жертв на территории всего государства. Более того, подобный акт мог бы привести к росту социальной напряженности и экономическим трудностям. Любые еда или напиток, которые не обрабатываются при температуре 85°C (185°F) в течение 5 минут, могут считаться потенциальным переносчиком ботулотоксина. Например, температуры, при которых происходит стандартная процедура пастеризации, не достаточно для нейтрализации ботулотоксина. Согласно расчетам, 1г ботулотоксина, добавленного в молоко, которое приобретет 568000 человек, приведет к заражению 100 000
из них . 10 г токсина, добавленного в то же количество молока, могли бы привести более чем к 500 000 заражений. o
Выброс аэрозоля, содержащего ботулотоксин, также мог бы привести к большому числу жертв, хотя воздействие было бы более локализованным. Согласно оценкам экспертов, 1 г ботулотоксина в аэрозольном состоянии мог бы убить до 1,5 миллиона человек. Частицы ботулотоксина в аэрозольном состоянии имеют размеры от 0,1 до 0,3 мкм.

Также возможно отравление через систему водоснабжения, однако данный подход маловероятен, так как для его реализации необходимо большое количество токсина. В целом, отравление

31 воды биотеррористическими средствами, вероятно, не может быть эффективным по ряду причин: средство было бы разбавлено в большом количестве воды, возможна прямая инактивация при воздействии хлора и других дезинфицирующих средств, или же инактивация вследствие воздействия различных механизмов
(таких как гидролиз, влияние солнечного света или микроорганизмов), фильтрация, а также малая доля непосредственного попадания воды из отравленного источника в организм. o
По своей природе ботулотоксин теряет активность в чистой воде в течение 306 дней, а при стандартной обработке питьевой воды в течение 20 минут. o
Исследование 2005 года показало, что 2 из 7 небольших устройств по фильтрации воды смогли очистить воду от ботулотоксина. Устройства, основанные на фильтрации через поры (размер от 0,2 до 0,4 мкм) или на облучении ультрафиолетом (254 нм) не смогли справиться с поставленной задачей. Фильтрация же посредством обратного осмоса и очистка с использованием песка эффективно удаляла токсин.

Для вспышек ботулизма в результате использования биологического оружия были бы характерны следующие черты: o
Гораздо большее количество жертв, чем в предыдущих бытовых вспышках. o
Вспышка, вызванная необычным токсином (например, типа C,D,F или G) или вспышка, вызванная токсином типа Е при отсутствии явного водного источника. o
Множественные одновременные вспышки с доказанным или неустановленным источником. o
В случае распространения токсина при помощи аэрозоля, вспышки не имели бы общих источников среди продуктов питания, хотя располагались бы в одной географической зоне.
1.3.8. Использование ботулотоксина в медицинских целях

Ряд пациентов со спастическими и вегетативными нервно- мышечными нарушениями могут использовать для лечения небольшие дозы очищенного ботулотоксина путем введение его в

32 поврежденные мышцы. Перечень таких заболеваний приведен ниже: o
Спастическая кривошея, o
Косоглазие, o
Блефароспазм, o
Нистагм, o
Фарингиальная дистония, o
Ларингиальная дистония, o
Оро-мандибулярная дистония, o
Цервикальная дистония, o
«Писчий спазм», o
Фокальная дистония стопы, o
Спастичность конечностей, o
Спастический паралич, o
Гемифациальный спазм, o
Церебральный паралич, o
Мигрень, o
Подмышечный и ладонный гипергидроз, o
Повышенное потоотделение, o
Спастичность мышц после инсульта, o
Черепно-мозговые травмы, o
Сотрясение головного мозга, o
Травмы спинного мозга, o
Рассеянный склероз, o
Тремор,тики, o
Миокимия и синкенезия, o
Хронические боли в пояснице, o
Миофасциальный болевой синдром, o
Болезнь Гиршпрунга, o
Синдром Фрэя, o
Гемороидэктомия, o
Доброкачественная гипертрофия предстательной железы, o
Эстетическая медицина: глубокие морщины лица,
«гусиные лапки».

Очищенный ботулотоксин типа А (Botox, Ботокс, Allergan,
Inc.) первоначально был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1989 г. в качестве лекарства для лечения блефароспазма и косоглазия, а в 2000 г.- для лечения цервикальной дистонии.
Согласно недавнему отчету,

33 ботулотоксин типа А привел к значительным успехам в лечении детей с церебральным параличом.

Очищенный ботулотоксин типа В (Myobloc, Миоблок) был одобрен FDA в 2000 г. для лечения пациентов с цервикальной дистонией для улучшения положения головы и ослабления боли в области шеи.

В апреле 2002 г. FDA одобрило использование ботуло- токсина типа А в косметических целях.
Рисунок 10 - Очищенный ботулотоксин типа А (Ботокс)

Медицинский ботулотоксин содержит около
0,3% смертельной для человека дозы в ингаляционной форме и лишь
0,005% смертельной дозы при попадании вещества в организм оральным путем, поэтому данную форму токсина трудно использовать в качестве биологического оружия.

Нелицензированное использование концентрированного ботулотоксина привело к заболеванию четырех пациентов, проходивших косметические процедуры. Доза, полученная пациентами, в 2 857 раз превышала смертельную. При подготовке к процедурам пациентам вводились дозы в 21-43 раза превышающие смертельную для человека дозу.
Препараты и их активность
В настоящее время ботулотоксин А - наиболее важный серотип, имеющийся в продаже. В Европе доступны 2 препарата

34 ботулотоксина А - Диспорт (Dysport
®
; Ipsen Biopharm Ltd.
Великобритания) и Ботокс (Botox
®
; Allergan, Irvine, CA, США), а также препарат ботулотоксина B - Нейроблок (Neurobloc
®
; Elan
Pharmaceuticals). Дозировки препаратов основываются на их биологической активности и выражаются либо в единицах (ЕД), либо в мышиных единицах (1 ЕД = 1 MЕД). Одна единица соответствует LD
50
препарата, который вводится мышам-самкам
Swiss-Webster с массой тела 18-22 г. Эффективность препаратов существенно различается. Одна единица Ботокса соответствует примерно 3 единицам Диспорта. В настоящее время в России успешно применяется препарат Диспорт на основе ботулотоксина
А. Препарат прекрасно зарекомендовал себя в неврологии и эстетической медицине.
Показания к применению препарата Диспорт
Показаниями к применению препарата являются:

Гиперактивность поперечнополосатых мышц
(блефароспазм, спастическая кривошея, спастичность, ригидность, тики, нейрогенные и миогенные спазмы мышц, динамическая деформация стопы у детей с церебральным параличом, косоглазие, нистагм, гиперактивность мимических мышц лица);

гиперактивность гладких мышц (ахалазия кардии, нарушение мочеиспускания, спастический запор, геморрой, трещины прямой кишки);

локальный гипергидроз (аксиллярный, ладонный, подошвенный);

болевые синдромы (головные боли напряжения, мигрень, лицевая боль, миофасциальная боль).
Выбор препарата Диспорт определяется практическим опытом врача и индивидуальными особенностями пациента.
Сравнительное изучение переносимости, эффективности, длительности действия и побочных реакций не выявило значимых различий между двумя препаратами ботулотоксина А.
В то же время имеется немало публикаций, доказывающих большую стабильность Диспорта, что делает его более удобным при транспортировке и хранении. Поскольку суммарная активность Диспорта в 1 флаконе (500 ЕД) выше, чем суммарная активность Ботокса (100 ЕД), процедура эстетической коррекции