Файл: Книга Primer of biostatistics fourth edition.pdf

316
рим, что из этого получится. Вычисленное с поправкой Йейтса значение
χ
2
= 1,107. Это заметно меньше критического значе- ния 3,841, соответствующего уровню значимости 0,05 при од- ной степени свободы. Напрашивается вывод вроде: «Статисти- чески значимых различий между реакцией на динитрохлорбен- зол и кротоновое масло не выявлено».
В этой формулировке есть неточность, на первый взгляд не- значительная. При построении критерия
χ
2
в гл. 5 мы проверя- ли нулевую гипотезу об отсутствии связи между признаками.
Например, мы предполагали, что аспирин не влияет на частоту тромбоза. Если нулевая гипотеза отвергалась, мы признавали существование связи между признаками. Если строки таблицы представлены двумя методами лечения, это равнозначно приз- нанию различий эффективности этих методов. В данном слу- чае это не так, поэтому мы должны ограничиться констатацией отсутствия связи между реакцией на динитрохлорбензол и кро- тоновое масло. В отличие от поспешного вывода, который мы привели выше, это утверждение говорит в пользу самостоятель- ного значения пробы с динитрохлорбензолом: если бы она да- вала те же резулътатьт, что и проба с кротоновым маслом, это как раз и говорило бы о том, что ее результат, скорее всего, обус- ловлен местнораздражающим действием.
Этого мало. С помощью критерия Мак-Нимара мы покажем,
что динитрохлорбензол дает меньше положительных результа- тов пробы, чем кротоновое масло.
Реакция только на динитрохлорбензол наблюдалась у 23 боль- ных, а только на кротоновое масло — у 48. Если действие ди- нитрохлорбензола и кротонового масла примерно одинаково, то больные, у которых наблюдалась реакция только на один раз- дражитель, разделились бы примерно поровну — у одной поло- вины реакцию вызвал бы динитрохлорбензол, у другой — крото- новое масло. Следовательно, ожидаемое число в обоих случаях
(23 + 48)/2 = 35,5. Для сравнения наблюдаемых чисел с ожидае- мыми воспользуемся критерием
χ
2
. (Поскольку число степеней свободы равно 1, применим также поправку Йейтса.) Имеем:
ГЛАВА 9

317 2
2 2
2 1
2 1
1 23 35,5 48 35,5 2
2 8,817.
35,5 35,5
O E
E


− −




χ =
=




−
−
−
−








=
+
=
∑
Для уровня значимости 0,01 табличное значение
χ
2
с одной степенью свободы равно 6,635 (см. табл. 5.7), то есть меньше вычисленного. Таким образом, оказывается, что действие дини- трохлорбензола отличается от действия кротонового масла.
Рассмотренный пример показывает, сколь далекими от исти- ны могут оказаться выводы при необоснованном применении статистических методов.
Критерий Мак-Нимара, подобно парному критерию Стью- дента, часто используется для выявления изменений в наблюде- ниях типа «до—после», когда интересующий нас признак при- нимает одно из двух значений («есть—нет»). Другое, очень важ- ное, применение критерия связано с анализом парных наблю- дений. Что это такое, вы узнаете, решив задачи 9.9 и 9.10.
А теперь перечислим шаги критерия Мак-Нимара.
• Исключите из рассмотрения больных, реакция которых была неизменной, и подсчитайте число тех, чья реакция изменилась.
• Поделите это число пополам.
• Вычислите меру отклонения наблюдаемого числа меняющих реакцию больных от ожидаемого. Для этого воспользуйтесь критерием
χ
2
с поправкой Йейтса.
• Сравните полученное значение
χ
2
с критическим, имеющим одну степень свободы.

318
ÇÀÄÀ×È
9.1. Â èññëåäîâàíèè Ô. Ýøëè è ñîàâò., î êîòîðîì ìû óæå ãî-
âîðèëè â çàäà÷å 8.8, ñðàâíèâàëè äâà ñðåäñòâà äëÿ ïðåäóïðåæ-
äåíèÿ îáðàçîâàíèÿ çóáíîãî íàëåòà: õëîðãåêñèäèí è õëîðèä àì-
ìîíèÿ. Êàæäûé èç ó÷àñòíèêîâ èññëåäîâàíèÿ â òå÷åíèå 48 ÷àñîâ
ïîëîñêàë ðîò îäíèì èç ñðåäñòâ, ïîñëå ÷åãî íàëåò îöåíèâàëè âè-
çóàëüíî. ×åðåç íåêîòîðîå âðåìÿ îïûò ïîâòîðÿëè ñ äðóãèì ñðåä-
ñòâîì (î÷åðåäíîñòü îïðåäåëÿëàñü ñëó÷àéíûì îáðàçîì). Áûëè
ïîëó÷åíû ñëåäóþùèå ðåçóëüòàòû.
Õëîðèä àììîíèÿ
Õëîðãåêñèäèí
32 14 60 39 25 24 45 13 65 9
60 3
68 10 83 14 120 1
110 36
Ýôôåêòèâíî ëè ïîëîñêàíèå õëîðèäîì àììîíèÿ?
9.2.  ðàííåì äåòñòâå àíòèáàêòåðèàëüíóþ çàùèòó (â ÷àñò-
íîñòè, îò ñòðåïòîêîêêîâ) îáåñïå÷èâàþò àíòèòåëà, ïîëó÷åííûå
îò ìàòåðè. Åñëè àíòèòåë ê ñòðåïòîêîêêàì âûðàáàòûâàåòñÿ ó ìà-
òåðè íåäîñòàòî÷íî, ðåáåíîê îêàçûâàåòñÿ áåççàùèòíûì ïåðåä
ýòèì ìèêðîáîì.  òàêèõ ñëó÷àÿõ áåðåìåííûì ïðåäëàãàëè ââî-
äèòü ïíåâìîêîêêîâóþ âàêöèíó: ñ÷èòàëîñü, ÷òî áëàãîäàðÿ ñõîä-
ñòâó àíòèãåííîé ñòðóêòóðû ïíåâìîêîêêà è ñòðåïòîêîêêà ýòî ïî-
çâîëèò óñèëèòü âûðàáîòêó àíòèòåë ê ñòðåïòîêîêêàì.
Ê. Áåéêåð ñ ñîàâò. (Ñ. Baker et al. Influence of preimmunization antibody levels on the specificity of the immune response to related polysaccharide antigens. N. Engl. J. Med., 303:173—178, 1980) ââåëè
ïíåâìîêîêêîâóþ âàêöèíó 20 æåíùèíàì è îïðåäåëèëè óðîâåíü
àíòèòåë ê ïíåâìîêîêêàì è ñòðåïòîêîêêàì äî è ïîñëå âàêöèíà-
öèè. Âîò ÷òî îáíàðóæèëè èññëåäîâàòåëè.
ÃËÀÂÀ 9

319
Концентрация антител до и после вакцинации
Антитела к пневмококкам,
Антитела к стрептококкам,
мкг/мл мкг/мл
После
После
До вакцинации вакцинации
До вакцинации вакцинации
79 163 0,4 0,4 100 127 0,4 0,5 133 288 0,4 0,5 141 1154 0,4 0,9 43 666 0,5 0,5 63 156 0,5 0,5 127 644 0,5 0,5 140 273 0,5 0,5 145 231 0,5 0,5 217 1097 0,6 12,2 551 227 0,6 0,6 170 310 0,7 1,1 1049 1189 0,7 1,2 986 1695 0,8 0,8 436 1180 0,9 1,2 1132 1194 0,9 1,9 129 1186 1,0 2,0 228 444 1,0 0,9 135 2690 1,6 8,1 110 95 2,0 3,7
Оцените статистическую значимость изменения уровня ан- тител к пневмококкам и стрептококкам.
9.3. Чему равна вероятность обнаружить не менее чем дву- кратное увеличение концентрации антител к пневмококкам и стрептококкам при уровне значимости 0,05? Графики чувстви- тельности критерия Стьюдента, изображенные на рис. 6.9, при- менимы к парному критерию Стьюдента, если используемое в них п приравнять к удвоенному объему выборки.
9.4. Решите задачу 9.2 с помощью дисперсионного анализа повторных измерений. Как связаны между собой значения F и парного критерия Стьюдента?
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ

320
9.5. При ишемической болезни сердца курение может выз- вать приступ стенокардии. Это связано с тем, что никотин уве- личивает потребность миокарда в кислороде, а окись углерода связывается с гемоглобином, тем самым снижая поступление кислорода. Однако не способствуют ли развитию приступов и другие компоненты табачного дыма? Чтобы выяснить это, У.
Аронов (W. Aronow. Effect of non-nicotine cigarettes and carbon monoxide on angina. Circulation, 61:262—265, 1979) определил у 12 больных ишемической болезнью сердца продолжительность физической нагрузки до развития приступа стенокардии. У каж- дого больного опыт проводили до и после выкуривания пяти безникотиновых сигарет, а затем до и после вдыхания эквива- лентного количества окиси углерода. Были получены следую- щие результаты.
Длительность нагрузки до развития приступа стенокардии, се- кунды
Курение безникотиновых
Вдыхание окиси сигарет углерода
Больной
До После
До
После
1 289 155 281 177 2
203 117 186 125 3
359 187 372 238 4
243 134 254 165 5
232 135 219 153 6
210 119 225 148 7
251 145 264 180 8
246 121 237 144 9
224 136 212 152 10 239 124 250 147 11 220 118 209 138 12 211 107 226 141
Какие выводы позволяют сделать эти данные?
9.6. Определяя эффективность гидралазина, Л. Рубин и Р.
Питер измеряли не только легочное сосудистое сопротивление,
но и сердечный выброс. Результаты приведены в таблице.
ГЛАВА 9

321
Измерение
Больной
1 2
3 1
3,5 8,6 5,1 2
3,3 5,4 8,6 3
4,9 8,8 6,7 4
3,6 5,6 5,0
Менялся ли сердечный выброс?
9.7. Существует операция ушивания желудка для похудания.
Уменьшенный желудок наполняется быстрее и чувство насыще- ния возникает при меньшем объеме съеденной пиши. Нельзя ли обойтись без операции и ограничиться сдавливанием живота надувным поясом? При оценке эффективности последнего ме- тода А. Гелибтер и соавт. (A. Geliebter et al. Extraabdominal pres- sure alters food intake, intragastric pressure, and gastric emptying rate. Am. J. Physiol., 250:R549—R552, 1986) наблюдали, какой объем пищи съедают добровольцы. Однако истинная цель исследования была скрыта. Участникам опыта объясняли, что по давлению внутри поясов измеряется увеличение живота во время еды и что исследователям нужно подобрать такое исход- ное давление, при котором измерения были бы наиболее точны.
От участников требовалось есть до появления сытости. Вот ка- ких показателей они достигли.
Исходное давление в поясе, мм рт. ст.
Участник
0 10 20 1
448 470 292 2
472 424 390 3
631 538 508 4
634 496 560 5
734 547 602 6
820 578 508 7
643 711 724
Что позволяют заключить эти данные?
9.8. По данным предыдущей задачи определите вероятность выявить снижение объема съеденной пищи на 100 мл при уров- не значимости 5%.
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ

322
9.9. У плода легкие не функционируют. Артериальный про- ток — сосуд, соединяющий аорту и легочную артерию, — позво- ляет крови, минуя легкие, попадать в плаценту, где и происхо- дит газообмен. После рождения артериальный проток закрыва- ется; если этого не происходит, то кровь, по-прежнему минуя легкие, не насыщается кислородом и не очищается от двуокиси углерода. Закрытию артериального протока способствует индо- метацин. Однако на результаты лечения влияет множество обсто- ятельств — гестационный возраст, возраст начала лечения, со- путствующие заболевания и их лечение. В таких случаях для оценки лечения можно применить следующий метод: найти па- ры детей с совпадающими значениями всех факторов, которые могут повлиять на результат терапии, затем случайным обра- зом одному ребенку из пары назначить индометацин, а другому
— плацебо. Предположим, такое исследование было проведено и дало следующий результат:
Индометацин
Эффект есть
Эффекта нет
Плацебо
Эффект есть
65 13
Эффекта нет
27 40
Эффективен ли индометацин?
9.10. Представим результаты исследования по-другому.
Эффект есть
Эффекта нет
Индометацин
92 53
Плацебо
78 67
Какой вывод можно сделать по этим данным? Почему из- менилось заключение по результатам того же исследования? Ка- кой способ представления результатов лучше?
9.11. Просмотрите все статьи, опубликованные в доступном вам медицинском журнале за последний год. В скольких из них можно было бы применить дисперсионный анализ, повторных измерений? В скольких из них он действительно использован?
Какие методы использованы в остальных статьях? Совпали бы,
по-вашему, ихвыводы с выводами дисперсионного анализа по- вторных измерений?
ГЛАВА 9

Глава 10
Непараметрические критерии
Для определения эффективности одного или нескольких мето- дов лечения используется дисперсионный анализ, в частности критерий Стьюдента. Эти критерии основаны на допущении, что наблюдаемый признак подчиняется нормальному распределению.
Более того, для применимости этих методов требуется, чтобы сравниваемые совокупности имели одинаковые дисперсии. Раз- личными могут быть только значения средних. По их различию и судят о различии совокупностей. Применяя тот или иной метод,
нужно быть уверенным, что допущения, на которых он основан,
выполняются хотя бы приближенно. Иначе велик риск, что, вы- полнив, казалось бы, правильную последовательность действий,
мы придем к ошибочным выводам.
Условия применимости дисперсионного анализа и критерия
Стьюдента выполняются часто, но не всегда. В одних случаях слишком велика разница дисперсий, в других распределение да- леко от нормального. Наконец, измеряемый признак может ока- заться нечисловым или «не вполне числовым». В такой ситуации

324
следует воспользоваться непараметрическими методами. Один из таких критериев знаком нам по гл. 5 — это критерий
χ
2
, дру- гой пример — критерий Мак-Нимара (гл. 9). Теперь мы займем- ся непараметрическими критериями, основанными на рангах.
Ранее мы уже встречались с порядковыми признаками. При- рода порядковых признаков такова, что о двух значениях мож- но сказать лишь, какое больше или меньше, но в принципе нельзя
— на сколько или во сколько раз. (Любой количественный при- знак можно рассматривать как порядковый, но не наоборот.)
Первое, что следует сделать при анализе таких признаков, это перейти к их рангам — номерам, под которыми будут стоять исходные данные, если выстроить их по возрастанию. Крите- рии, основанные на рангах, не нуждаются в предположениях о типе распределения. Единственное требование состоит в том,
чтобы тип распределения в сравниваемых совокупностях был одинаковым. При этом не нужно знать, что это за распределе- ние и каковы его параметры.
Мы начнем с аналогов критерия Стьюдента — критерия сум- мы рангов Манна—Уитни и критерия Уилкоксона. Затем будет изложен критерий Крускала—Уоллиса — аналог дисперсионно- го анализа и критерий Фридмана — аналог дисперсионного ана- лиза повторных измерений.
ПАРАМЕТРИЧЕСКИЕ И НЕПАРАМЕТРИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.
КАКОЙ ВЫБРАТЬ?
Математическая модель, которая используется при построении дисперсионного анализа, предполагает нормальное распределе- ние. Вспомним жителей маленького городка, которых мучили диетами, якобы влияющими на сердечный выброс (гл. 3), и му- жественных добровольцев, принимавших совершенно неэффек- тивный диуретик (гл. 4), — все это были выборки из нормально распределенной совокупности. Поэтому критические значения
F и t, которые мы нашли в этих главах, дадут правильное пред- ставление о статистической значимости различий только в слу- чае, если выборки извлечены именно из такой совокупности.
Параметрические методы, как видно уже из их названия, опе-
ГЛАВА 10

325
рируют параметрами распределения. В частности, дисперсион- ный анализ и его частный случай, критерий Стьюдента, основа- ны на сравнении средних и дисперсий. Но эти параметры пра- вильно описывают только нормально распределенную совокуп- ность. Если распределение далеко от нормального, среднее и дисперсия дадут о нем неверное представление. Столь же невер- ными окажутся и критерии, основанные на этих параметрах.
В гл. 2 мы изучали рост юпитериан (см. рис. 2.3А). Средний рост составил 37,6см, а стандартное отклонение 4,5см. На рис.
2.3Б изображено, как выглядело бы нормальное распределение с такими параметрами. Оно мало похоже на распределение, наблю- даемое в действительности. Если бы распределение роста юпи- териан было нормальным, рост большинства из них оказался бы в пределах 37—38 см и рост практически всех — в интервале от
26 до 49 см. Однако картина иная. Рост большинства юпитериан группируется вокруг 35 см, то есть ниже среднего. При этом ин- тервал, охватывающий все значения роста (от 31 до 52 см), сме- щен вправо, то есть распределение асимметрично.
Непараметрические методы, которые мы рассмотрим в этой главе, заменяют реальные значения признака рангами. При этом мы сохраняем большую часть информации о распределении, но избавляемся от необходимости знать, что это за распределение.
Нас не интересуют более параметры распределения, отпадает и необходимость равенства дисперсий. Остается в силе только пред- положение, что тип распределения во всех случаях одинаков*.
Если выполняется условие нормальности распределения, пара- метрические критерии обеспечивают наибольшую чувствитель- ность. Если же это условие не выполняется хотя бы приблизи- тельно, их чувствительность существенно снижается и непара- метрические критерии дают больше шансов выявить реально существующие различия. Что будет, если применить непарамет- рический критерий при нормальном распределении? Чувстви- тельность критериев, которые мы рассмотрим в этой главе, со- ставляет в этом случае примерно 95% от чувствительности их пара-
* Кроме того, теоретически распределение должно быть непрерывным. При практическом применении непараметрических критериев этим условием можно пренебречь.
НЕПАРАМЕТРИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ