Файл: Книга Primer of biostatistics fourth edition.pdf

68
галотановую и морфиновую анестезию у больных, подвергшихся операции на открытом сердце.
В исследование включали больных, у которых не было про- тивопоказаний ни к галотану, ни к морфину. Способ анестезии
(галотан или морфин) выбирали случайным образом.
Такое исследование — со случайно отобранной контрольной группой (то есть рандомизированное) и наличием воздействия со стороны исследователя — называется рандомизированным
контролируемым клиническим испытанием или просто конт-
ролируемым испытанием. Контролируемое испытание — это всегда проспективное исследование (данные получают после начала исследования), кроме того, это экспериментальное ис- следование (воздействие оказывает исследователь). Экспери- мент, который в естественных науках давно стал основным ме- тодом исследования, в медицине получил распространение срав- нительно недавно. Значение контролируемых испытаний труд- но переоценить. Благодаря рандомизации мы уверены в том, что группы различаются только исследуемым признаком, тем самым преодолевается основной недостаток обсервационных исследо- ваний. В отличие от ретроспективного исследования, в проспек- тивном исследовании никто до его завершения не знает, к чему оно приведет. Это уменьшает риск невольной подтасовки, о ко- торой мы говорили выше. Быть может, по этим причинам конт- ролируемые испытания нередко приводят к заключению о не- эффективности того или иного метода лечения, когда обсерва- ционное исследование, напротив, доказывает его эффектив- ность*.
Но почему в таком случае не все методы лечения проходят контролируемое испытание? Немаловажную роль играет кон- серватизм, когда метод уже вошел в практику, трудно убедить врачей и больных, что его эффективность еще нуждается в под- тверждении. Рандомизация психологически трудна: предлагая
* Превосходное обсуждение значения контролируемых испытаний в ме- дицине, а также нелицеприятный анализ того сколь малая часть обще- принятых методов лечения в действительности приносит, хоть какую ни будь пользу, можно найти в работе А. К. Cochran. Effectiveness and efficien- cy: random reflections on health services. Nuffield Provincial Hospitals Trust,
London, 1972.
ГЛАВА 3

69
по жребию лечиться тем или иным способом, врач по сути дела признается в незнании и призывает больного стать объектом эк- сперимента. Чтобы охватить достаточное количество больных,
исследование часто приходится проводить одновременно в не- скольких местах (кооперированные испытания). Конечно, это вносит приятное разнообразие в работу координаторов проек- та, однако повышает его стоимость и оборачивается дополни- тельной нагрузкой для сотрудников сторонних медицинских уч- реждений. Контролируемые испытания, как и вообще проспек- тивные исследования иногда занимают многие годы. За это вре- мя больной может переехать в другой город, утратить интерес к эксперименту или умереть (по причинам, не относящимся к ис- следованию). Нередко основная трудность состоит в том, что- бы не потерять участников испытания из виду.
С выбыванием больных из исследования связан и более прин- ципиальный недостаток контролируемых испытаний (и проспек- тивных исследований вообще). Если в обсервационном иссле- довании мы не можем гарантировать сопоставимость началь- ного состава групп, то в проспективном исследовании мы не можем гарантировать сопоставимость выбывания из исследо- вания. Проблема состоит в том, что выбывание может быть свя- зано с лечением. Если, например, риск побочного действия пре- парата связан с тяжестью заболевания, то из группы леченных будут выбывать (из-за непереносимости препарата) наиболее тя- желые больные. Тем самым состояние группы леченных будет
«улучшаться». Чтобы избежать подобных иллюзий, эффектив- ность метода лечения следует рассчитывать как долю всех боль- ных, включенных в исследование, а не только прошедших пол- ный курс. Даже при соблюдении этого условия результаты иссле- дования с большим числом выбывших всегда сомнительны. Суще- ствуют и более тонкие методы анализа результатов проспективных исследований, с ними мы познакомимся позже, в гл. 11.
Удачный выбор предмета исследования позволил Конахану и соавт. избежать большинства упомянутых трудностей. Посколь- ку исследователей интересовали только ближайшие результаты,
проблемы выбывания не возникало. Регистрировали следующие показатели параметры гемодинамики на разных этапах опера- ции, длительность пребывания в реанимационном отделении и
СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

70
общую длительность пребывания в больнице после операции, а также послеоперационную летальность. Данные по летальнос- ти мы проанализируем после того, как познакомимся в гл. 5 с необходимыми статистическими методами. Пока же сосредото- чим внимание на артериальном давлении между началом анес- тезии и началом операции. Именно в этот период артериальное давление наиболее адекватно отражает гипотензивное действие анестетика, поскольку в дальнейшем начинает сказываться ги- потензивный эффект самой операции. Артериальное давление между началом анестезии и началом операции измеряли много- кратно, каждый раз вычисляя среднее артериальное давление:
С
Д
средн
Д
АД
АД
АД
АД
3
−
=
+
,
где АД
средн
— среднее артериальное давление, АД
Д
— диастоли- ческое артериальное давление, АД
С
— систолическое артери- альное давление. Брали минимальное из полученных значений.
В исследов

72
Так как объем каждой выборки n равен 61 оценка дисперсии совокупности полученная на основе выборочных средних со ста- вит
2 2
2
меж
61 4,46 1213,4
X
s
ns
=
= ×
=
И наконец
2
меж
2
вну
1213,4 6,81 178,1
s
F
s
=
=
=
Число степеней свободы
ν
меж
= m – 1 = 2 – 1 = 1,
ν
вну
= m (n – 1) =
= 2 (61 – 1) = 120. В таблице 3.1 находим критическое значение
F для 5% уровня значимости — 3,92. Поскольку у нас F = 6,81,
то мы приходим к выводу, что различия статистически значи- мы. Мы можем заключить, что морфин в меньшей степени сни- жает артериальное давление, чем галотан. Каково клиническое значение этого результата? Мы вернемся к этому вопросу по- зднее.
БЕГ И МЕНСТРУАЦИИ
Врачам общей практики и гинекологам очень часто приходится искать причину нерегулярности менструации в частности их за- держки. Задержка менструации может быть признаком беремен- ности, менопаузы нередко она случается в начале приема перо- ральных контрацептивов. Задержка менструации может быть проявлением самых разных гинекологических эндокринных и даже психических заболевании. Среди последних особенно опас- на нервная анорексия — психическое расстройство, когда жен- щина, убежденная в своей полноте изнуряет себя голодом и клиз- мами, доходя до крайнего истощения. Без срочного и решитель- ного врачебного вмешательства нервная анорексия может приве- сти к смерти. Между тем есть еще одна вполне невинная при- чина, которая как полагают, может вызвать задержку менстру- ации – это занятия физкультурой и спортом. Чтобы проверить это предположение Дейл и соавт.* провели обсервационное
* Е. Dale, D. H. Gerlach, A. L. Wilhite Menstrual dysfunction in distance runners
Obs Gynecol 54 47 – 53 1979
ГЛАВА 3

73
исследование целью, которого было установить, есть та связь между занятиями спортом и частотой менструации. В исследо- вание вошли 78 молодых женщин разделенных на 3 группы по
26 человек в каждой. В первую — контрольную — группу вошли женщины, которые не занимались ни физкультурой, ни спортом.
Вторая группа состояла из физкультурниц — они бегали трус- цой и за неделю пробегали от 8 до 48 км. Женщины третьей группы — спортсменки — тренировались всерьез за неделю они пробегали более 48 км.
На рис. 3.9 представлено распределение числа менструации в год. В контрольной группе среднее число менструации в год рав- нялось 11,5, у физкультурниц — 10,1 и у спортсменок — 9,1.
Можно ли отнести эти различия на счет случайности?
Оценим дисперсию совокупности по среднему выборочных дисперсий:
(
) (
)
2 2
2 2
2 2
2
вну
1 2
3 1
1 1,3 2,1 2, 4 3,95.
3 3
s
s
s
s
=
+ +
=
+
+
=
Чтобы оценить дисперсию по разбросу выборочных сред- них нужно сначала оценить стандартную ошибку среднего для чего вычислить стандартное отклонение среднего трех выбо- рок. Так как среднее трех средних равно
(
)
(
)
1 2
2 1
1 11,5 10,1 9,1 10, 2 3
3
X
X
X
X
=
+
+
=
+
+
=
,
получаем следующую оценку стандартной ошибки:
(
) (
) (
)
(
) (
) (
)
2 2
2 1
2 3
2 2
2 1
11,5 10,2 10,1 10,2 9,1 10,2 1,2 3 1
X
X
X
X
X
X
X
s
m
−
+
−
+
−
=
=
−
−
+
−
+
−
=
=
−
Объем выборки n равен 26, поэтому оценка дисперсии по разбросу средних дает величину
2 2
2
меж
26 1,2 37,44.
X
s
ns
=
=
×
=
СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

74
Наконец,
2
меж
2
вну
37,44 9,48.
3,95
s
F
s
=
=
=
Число степеней свободы
ν
меж
= m – 1 = 3 – 1 = 2,
ν
вну
= m (n – 1)
= 3 (26 – 1) = 75. Критическое значение F при 1% уровне значимо- сти — 4,90. Итак, различия между группами статистически зна-
Рис. 3.9. Число менструации в год у женщин которые не занимались ни физкуль- турой, ни спортом (1-я группа), физкультурниц (2-я группа) и спортсменок (3-я группа). Среднее число менструаций различно. Можно ли отнести эти различия за счет случайности.
ГЛАВА 3

75
чимы — вероятность случайно получить такие различия не пре- вышает 1%. Похоже, услышав жалобы на задержку месячных,
врач должен спросить «А не занимаетесь ли вы спортом?» Од- нако не будем спешить — решены еще далеко не все вопросы.
Можно ли утверждать, что задержки менструаций свойственны как физкультурницам, так и спортсменкам? Есть ли связь меж- ду интенсивностью нагрузок и частотой менструаций? Ответы на эти вопросы мы отложим до гл. 4.
ЗАДАЧИ
3.1. Если при родах шейка матки долго не раскрывается, то продолжительность родов увеличивается и может возникнуть не- обходимость кесарева сечения. Ч. О’Херлихи и Г. Мак-Дональд
(С. O’Herlihy, H. MacDonaid. Influence of reproduction prostaglandin
E
2
vaginal gel on cervical ripening and labor. Obstet. Gynесоl., 54:
708—710, 1979) решили выяснить, ускоряет ли гель с простаг- ландином Е
2
раскрытие шейки матки. В исследование вошло 2
группы рожениц. Роженицам первой группы вводили в шейку матки гель с простагландином Е
2
, роженицам второй группы вво- дили гель-плацебо. В обеих группах было по 21 роженице воз- раст, рост и сроки беременности были примерно одинаковы. Роды в группе, получавшей гель с простагландином Е
2
, длились в сред- нем 8,5 ч (стандартное отклонение 4,7 ч), в контрольной группе
— 13,9 ч (стандартное отклонение — 4,1 ч). Можно ли утверж- дать, что гель с простагландином Е
2
сокращал продолжительность родов?
3.2. Курение считают основным фактором, предрасполагаю- щим к хроническим обструктивным заболеваниям легких. Что касается пассивного курения, оно таким фактором обычно не счи- тается. Дж. Уайт и Г. Фреб усомнились в безвредности пассив- ного курения и исследовали проходимость дыхательных путей у некурящих, пассивных и активных курильщиков (J. White, H.
Froeb. Small-airways dysfunction in nonsmokers chronically exposed to tobacco smoke. N. Engl. J. Med., 302:720—723, 1980). Для ха- рактеристики состояния дыхательных путей взяли один из пока- зателей функции внешнего дыхания — максимальную объемную
СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

76
скорость середины выдоха которую измеряли во время профи- лактического осмотра сотрудников Калифорнийского универ- ситета в Сан-Диего. Уменьшение этого показателя — признак нарушения проходимости дыхательных путей. Данные обсле- дования представлены в таблице.
Максимальная объемная скорость средины выдоха, л/с
Число обсле-
Стандартное
Группа дованных
Среднее отклонение
Некурящие работающие в помещении,
где не курят
200 3,17 0,74
работающие в накуренном помещении
200 2,72 0,71
Курящие выкуривающие небольшое число сигарет
200 2,63 0,73
выкуривающие среднее число сигарет
200 2,29 0,70
выкуривающие большое число сигарет
200 2,12 0,72
Можно ли считать максимальную объемную скорость сере- дины выдоха одинаковой во всех группах?
3.3. Низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП) — фактор риска ишемической болезни сердца. Некоторые исследования свидетельствуют, что физичес- кая нагрузка может повысить уровень ХЛПВП. Дж. Хартунг и соавт. (G. Н. Hartung et al. Relation of diet to hidh-density liрoprotein cholesterol in middle-aged marathon runners, joggles, and inactive men. N. Engl. J. Med., 302:357—361, 1980) исследовали уровень
ХЛПВП у бегунов-марафонцев, бегунов трусцой и лиц, не за- нимающихся спортом. Средний уровень ХЛПВП у лиц, не за- нимающихся спортом, составил 43,3 мг% (стандартное откло-
ГЛАВА 3

77
нение 14,2 мг%), у бегунов трусцой — 58,0 мг% (стандартное отклонение 17,7 мг%) и у марафонцев — 64,8 мг% (стандарт- ное отклонение 14,3 мг%). Будем считать, что в каждой группе было по 70 человек. Оцените статистическую значимость раз- личий между группами.
3.4. Марихуана — наркотик, поэтому исследовать курение марихуаны на добровольцах невозможно. Исследования такого рода проводят на лабораторных животных. Г. Хубер и соавт. (G.
Huber et al. Marijuana, tetrahydrocannabinol, and pulmonary arterial antibacterial defenses. Chest, 77:403—410, 1980) изучали влия- ние марихуаны на антибактериальную защиту у крыс. После ингаляционного введения бактерий крыс помещали в камеру,
где специальная машина окуривала их сигаретами с марихуа- ной. Забив крыс, исследователи извлекали легкие и подсчиты- вали процент погибших бактерий, который и служил показате- лем состояния антибактериальной защиты. Чтобы установить,
что именно влияет на антибактериальную защиту — тетрагид- роканнабинолы (вещества, которые обусловливают наркотичес- кое действие марихуаны) или просто дым одну из групп окури- вали сигаретами, из которых тетрагидроканнабинолы были уда- лены. В каждой группе было по 36 крыс. Являются ли различия статистически значимыми?
Доля погибших бактерий, %
Стандартная ошибка
Число сигарет
Среднее среднего
0 (контроль)
85,1 0,3 15 83,5 1,0 30 80,9 0,6 50 72,6 0,7 75 60 1,3 75 (тетрагидроканнабинота удалены) 73,5 0,7 150 63,8 2,6
3.5. Стремясь отделить действие тетрагидроканнабинолов от действия дыма, Г. Хубер и соавт. изучили их действие при вну-
СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ