Файл: Клиникалы фармакогенетика негіздері Фармакогенетика.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 12.12.2023
Просмотров: 80
Скачиваний: 4
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Клиникалық фармакогенетика негіздері
Фармакогенетика-адам ағзасының дәрілік заттарға (ДЗ) фармакологиялық реакциясын қалыптастырудағы генетикалық факторлардың рөлін зерттейтін ғылым. Ғылымның бұл саласы фармакология мен генетиканың тоғысында пайда болды.
Дәрілік заттарға фармакологиялық жауаптың жеке және популяциялық өзгергіштігін анықтайтын фармакогенетикалық айырмашылықтардың негізгі себептері:
1. ДЗ биотрансформациясының бірінші фазасына қатысатын Р-450 цитохромы изоферменттерінің гендерінің полиморфизмі.
2. Бауырдың микросомалық және микросомалық емес ферменттері гендерінің полиморфизмі (циклооксигеназалар, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназалар және т.б.).
3. ДЗ үшін рецепторлық гендердің полиморфизмі, олардың функцияларының бұзылуына әкеледі, нәтижесінде фармакологиялық реакцияның өзгергіштігі пайда болады.
Аталған ақуыздарды кодтайтын гендердегі әртүрлі мутациялар фармакокинетикасы мен ДЗ факмакодинамикасының өзгеруіне әкелуі мүмкін, нәтижесінде организмнің ДЗ-ға реакциясы өзгереді. Мұндай мутациялар ұрпақтан-ұрпаққа беріліп, популяцияда таралуы мүмкін. Популяцияда бір геннің әртүрлі аллельдік нұсқалары болған құбылыс генетикалық полиморфизм деп аталады. Бірнеше аллельдігі белгілі гендерді полиморфты маркерлер деп атайды.Егер осындай маркердің белгілі бір аллельдік нұсқасы мен қандай да бір фенотиптік белгі арасындағы үлгіні табуға болатын болса, полиморфты маркердің осы құбылыспен байланысы туралы айтылады. Тиісті гендердің полиморфизмі ДЗ-қа фармакологиялық жауаптағы айырмашылықтардың себебі болуы мүмкін.
Мұндай маркерлерді анықтау және диагностикалау әдісі генотиптеу деп аталады. Генотиптеу әдістері дәрі-дәрмектерге фармакологиялық реакцияны болжауға, дәрі-дәрмектерді қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін арттыруға мүмкіндік береді. Фармакокинетикасы мен ДЗ фармакодинамикасының өзгеруіне себеп болатын кейбір полиморфты маркерлер көбінесе аурулармен (онкология, Альцгеймер ауруы, Паркинсон ауруы, атеросклероз және т.б.) байланысты екенін атап өткен жөн, сондықтан фармакогенетикалық зерттеулер осы аурулардың этиологиясы мен патогенезін толық түсінуге ықпал етеді.
Дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсер ететін генетикалық факторлар
ДЗ фармакокинетикасының сіңуі, таралуы, метаболизмі (биотрансформациясы), шығарылуы сияқты барлық кезеңдері тиісті гендердің бақылауында болады. Осылайша, теориялық тұрғыдан алғанда, әртүрлі гендердің полиморфизмі аталған барлық процестерге әсер етуі мүмкін. Алайда, зерттеулер көрсеткендей, DЗ метаболизмі ферменттерінің синтезі мен жұмысын бақылайтын гендердің, сондай-ақ олардың сіңуіне және таралуына қатысатын DЗ тасымалдаушы ақуыздардың полиморфизмі ең үлкен клиникалық маңызға ие. Метаболизм (биотрансформация) – бұл организмдегі ДЗ әсер ететін химиялық өзгерістерді көрсететін жалпы түсінік. Метаболизмнің нәтижесі, бір жағынан, майлардағы ерігіштіктің төмендеуі (липофильділіктің төмендеуі) және суда ерігіштіктің жоғарылауы (гидрофильділіктің жоғарылауы), екінші жағынан, дәрілік заттардың фармакологиялық белсенділігінің өзгеруі. ДЗ метаболизмінің барлық реакциялары I және II метаболизм фазалары ретінде белгіленеді:
* I фазалық реакциялар (синтетикалық емес реакциялар). Бұл реакциялар процесінде ДЗ бастапқы затқа қарағанда полярлы және суда еритін (гидрофильді) қосылыстарға ауысады. I фазаның негізгі реакциялары Тотығу реакциялары болып табылады, көбінесе гидроксилдену-гидроксил радикалының қосылуы (-ОH)
* II фазалық Реакция (синтетикалық реакциялар). ДЗ немесе оның метаболиттерінің эндогендік заттармен қосылуы нәтижесінде полярлы, суда жақсы еритін конъюгаттар пайда болады, оларды бүйрек немесе өт оңай шығарады.
Генетикалық полиморфизм метаболизмнің I фазалық ферменттерін (цитохром Р-450 изоферменттері) және метаболизмнің II фазалық ферменттерін (N-ацетилтрансфераза, Тиопурин s-метилтрансфераза, эпиксид гидролаза) кодтайтын барлық гендерге тән. Мутантты аллельдердің экспрессиясы белсенділігі өзгерген ферменттердің синтезіне әкелуі мүмкін, бұл метаболизм жылдамдығының өзгеруіне әкелуі мүмкін (баяулау немесе жоғарылауы). ДЗ метаболизмінің жылдамдығына байланысты популяцияда келесі топтар бөлінеді:
* Қалыпты фермент гені бар жалпы метаболизаторлар. Халықтың көп бөлігі оларға жатады.
* Баяу метаболизаторлар - "ақаулы" ферменттің синтезіне немесе оның синтезінің болмауына әкелетін мутациялардың тасымалдаушылары. Нәтижесінде ферментативті белсенділік төмендейді немесе мүлдем болмайды. Бұл жағдайда дәрі-дәрмектер организмде жоғары концентрацияда, уытты заттарға дейін жиналады. Мұндай пациенттер үшін ДЗ дозасы орташа емдік дозадан төмен болуы тиіс.
* Жылдам метаболизаторлар-метаболиздену белсенділігі жоғары ферменттің синтезіне әкелетін гендік мутациялардың тасымалдаушысы. Мұның салдары терапевтік әсерге жету үшін дәрілік заттардың жеткіліксіз концентрациясы болып табылады. Бұл науқастар үшін ДЗ дозасы орташа терапиядан жоғары болуы керек.
Дәрілік терапияның асқынуының әртүрлі түрлері бар:
1) дәрі-дәрмектің артық дозалануы жағдайындағыдай, адамның дәріге жоғары сезімталдығы, дегенмен пациентке оның жынысы мен жасына сәйкес доза тағайындалады;
2) препараттың әсер ету механизмдеріне сүйене отырып, күткеннен мүлде басқа асқыну түрлерін қамтитын препаратқа парадоксалды реакциялар;
3) дозаның ұлғаюына қарамастан науқастың дәрі-дәрмекке толық төзімділігі.
Бутирилхолинэстеразаның (псевдохолинэстеразаның) генетикалық полиморфизмі-адамның дәріге жоғары сезімталдығы
Бутирилхолинэстеразаның (БХЭ) физиологиялық қызметі әртүрлі алифатты және хош иісті қышқылдардың, холин эфирлерінің (соның ішінде ацетилхолиннің) гидролизі болып табылады. БХЭ сонымен қатар хирургиялық араласу кезінде қаңқа бұлшықеттерін босаңсыту мақсатында анестезиологияда кеңінен қолданылатын деполяризацияланатын бұлшықет босаңсытқышы суксаметонийдің (дитилин, листенон, сукцинилдихолин) гидролиз реакциясын катализдейді.
Көптеген адамдарда суксаметоний енгізілгеннен кейін қаңқа бұлшықетінің релаксациясы пайда болады, ол 2-3 минут ішінде тыныс алудың тоқтауымен (апноэ) жүреді.препараттың қысқа әсер ету ұзақтығы БХЭ әсерінен ол тез гидролизденеді және инактивацияланады. БХЭ белсенділігінің төмендеуінен туындаған суксаметонияға сезімталдықтың жоғарылауымен қаңқа бұлшықетінің сал ауруы және апноэ бірнеше сағатқа созылады. Фермент белсенділігінің төмендеуі оның аминқышқылдарының құрамының өзгеруіне байланысты екені анықталды. БХЭ молекуласының синтезі құрылымдық гендердің бірнеше аллельдерімен қамтамасыз етіледі. Олардың біреуінің немесе бірнешеуінің мутациясы қалыпты аминқышқылдарының құрамынан ерекшеленетін атипті фермент молекулаларының пайда болуына әкеледі.
Белсенділігі төмендеген БХЭ синтезіне әкелетін ең көп таралған мутация-аденил нуклеотидінің 209-шы позициясындағы нуклеотидтер тізбегіндегі гуанилмен алмастыру. Нәтижесінде фермент синтезделеді, онда 70-ші позицияда аспарагинат глицинмен ауыстырылады. Тағы бір мутация-бұл нуклеотидтер тізбегінің 117-ші позициясына енгізу, нәтижесінде ақуыз синтезделеді, оның ұзындығы қалыпты ферменттің ұзындығының 22% құрайды. Ақау аутосомды-рецессивті түрде тұқым қуалайды. Жоғары сезімталдық тек гомозиготаларда байқалады. Еуропалықтардың шамамен 3-4% – ы гетерозиготалар, ал 3500 адамның 1-і мутантты Аллель бойынша гомозиготалы. Олардың барлығы бұлшықет релаксациясы препараттарын енгізген кезде тыныс алудың ұзақ сақталуы үшін қауіп тобын құрайды. Басқа мутантты аллель холинэстераза белсенділігінің толық болмауын анықтайды. Бұл аллель Аляска эскимосы арасында кең таралған.
Дәрілік заттардың ацетилденуінің генетикалық полиморфизмі-адамның дәріге жоғары сезімталдығы
Туберкулезді емдеу үшін медициналық тәжірибеге енгізілгеннен кейін изоникотин қышқылы гидразиді (изониазид, тубазид), науқастардың бұл препараттарға төзімділігі бірдей емес екендігі анықталды. Кейбір науқастар препаратты жақсы қабылдайды, ал басқаларында айқын жағымсыз реакциялар бар – бас ауруы, бас айналу, төс сүйегінің артындағы ауырсыну, полиневрит құбылыстары, ұйқысыздық және т. б.
Дененің изониазидке жеке сезімталдығы оның метаболизмінің әртүрлі қарқындылығына негізделген. Оның биотрансформациясының негізгі механизмі бауырда кездесетін фермент-N – ацетилтрансферазаның қатысуымен ацетилдену болып табылады.
N-ацетилтрансфераза сульфаниламидтерді, прокаинамидті, гидралазинді және т.б. қоса алғанда, бірқатар ДЗ ацетилдену реакциясын катализдейді. N-ацетилтрансферазаның 2 изоферменті оқшауланған: N-ацетилтрансфераза 1 (nат 1) және N-ацетилтрансфераза 2 (NАТ 2). Ацетилденудің негізгі ферменті - NAT 2.
Туберкулезбен ауыратын науқастарды емдеуде изониазидтің "баяу" және "жылдам" ацетилаторлары анықталды. "Баяу "ацетилаторларда қандағы изониазид концентрациясы едәуір жоғары болды, бұл" жылдам"," баяу "препараттың жартылай шығарылу кезеңі 3 сағатты құрады, ал" жылдам "– 1,5 сағ.сондай-ақ, изониазидтің жиналуына байланысты" баяу " ацетилаторларда полиневриттер жиі байқалатыны атап өтілді. Бұл изониазид пиридоксиннің (В6 дәрумені) миелин синтезі үшін қажет Белсенді кофермент дипиридоксинфосфатқа өтуін тежейтіндігімен байланысты болды.
NAT 2 генінің 15-ке жуық мутантты аллельдері табылды, олардың барлығы аутосомды-рецессивті түрде тұқым қуалайды.
Популяциядағы "баяу" және "жылдам" ацетиляторлардың пайыздық арақатынасы кең ауқымда өзгереді. "Баяу" моңғолоидтар арасында 10-15%, кавказдықтар арасында 50% дейін. Батыс Еуропа мен Үндістандағы "жылдам" саны 50 %, Жапонияда 90-95% құрайды.
Дәрілік заттардың метилденуінің генетикалық полиморфизмі-адамның дәріге жоғары сезімталдығы
Тиопурин-метилтрансфераза (ТРМТ)-Тиопурин туындыларының s – метилдену реакциясын катализдейтін фермент-пурин антагонистері тобынан цитостатиктер алмасуының негізгі жолы: 6-меркаптопуран, 6-тиогуанин, азатиоприн. 6-меркаптопурин миелобластикалық және лимфобластикалық лейкоздардың, созылмалы миелолейкоздың, лимфосаркоманың, жұмсақ тіндердің саркомасының химиотерапиясында кеңінен қолданылатынын ескеріңіз. 6-тиогуанин негізінен жедел лейкоздарда қолданылады.
TPMT белсенділігінің айтарлықтай айырмашылығы бар: адамдардың 88,6% -ы жоғары белсенділікке ие, 11,1% -ы аралық белсенділікке ие, 0,3% -ы төмен белсенділікке ие немесе мүлдем жоқ. ТРМТ белсенділігі төмен адамдарда өмірге қауіпті гематотоксикалық (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) және гепатотоксикалық әсерлермен көрінетін 6-меркаптопуринге, 6-тиогуанинге және азатиопринге жоғары сезімталдық анықталатыны белгілі. Төмен ТРМТ белсенділігі жағдайында 6-меркаптопурин метаболизмі баламалы жолмен жүреді-6-тиогуанин нуклеотидінің (6-TGN) өте улы қосылысына дейін. ТРМТ белсенділігі неғұрлым аз болса, қан плазмасындағы 6-TGN концентрациясы соғұрлым жоғары болады және 6-меркаптопуриннің жанама әсерлері соғұрлым айқын болады. ТРМТ төмен белсенділігі аутосомды-рецессивті түрде тұқым қуалайды, гомозиготалар ТРМТ төмен белсенділігін, гетерозиготалар аралық белсенділікті көрсетеді.
Еуропалық тұрғындар арасында гомозиготалардың таралуы 3,7 %, афроамерикалықтар арасында 4,6% құрайды.
Жүргізілетін химиотерапияның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін тиопуриндерді тағайындау алдында ТРМТ белсенділігін анықтау қажет, бұл ретте ТРМТ белсенділігі төмен пациенттер үшін қауіпсіз дозалар орташа емдік дозалардан 10-15 есе төмен болуы тиіс.
Дәрілік заттарды глюкурондаудың генетикалық полиморфизмі (жеке адамның дәріге жоғары сезімталдығы)
Глюкурондау дәрілік қосылыстардың метаболизмінің II фазасының маңызды реакциясы болып табылады. Глюкурондау-бұл УДФ-глюкурон қышқылының субстратына қосылу. Бұл реакция УДФ-глюкуронилтрансферазалар ферменттерінің суперфамилиясымен катализденеді. Ферменттер көптеген ксенобиотиктердің, соның ішінде ДЗ және олардың метаболиттерінің, пестицидтердің, канцерогендердің глюкурондануын катализдейді. Глюкурондау химиялық қосылыстардың полярлығының жоғарылауына әкеледі, бұл олардың суда ерігіштігі мен жойылуын жеңілдетеді. УДФ-глюкуронилтрансферазалар Балықтан адамға дейінгі барлық омыртқалы жануарларда кездеседі. Ферменттер бауыр, ішек, өкпе, ми, иіс эпителийі, бүйрек жасушаларының эндоплазмалық жүйесінде орналасқан, бірақ глюкурондау жүретін негізгі орган-бауыр.
УДФ-глюкуронилтрансферазалардың физиологиялық қызметі эндогендік қосылыстардың глюкурондануы болып табылады. Билирубинді глюкурондау уытты бос билирубиннің жиналуын болдырмайды, ал ол өтпен моно - және диглюкуронидтер түрінде шығарылады. УДФ-глюкуронилтрансферазалардың тағы бір физиологиялық қызметі гормондардың метаболизміне қатысу болып табылады. Тироксин мен трийодтиронин бауырда глюкуронданудан өтеді және өтпен глюкуронидтер түрінде шығарылады. Сондай-ақ, ферменттер стероидты гормондардың, өт қышқылдарының, ретиноидтардың метаболизміне қатысады. Гилберт синдромы бар науқастарда билирубиннің глюкурондануы бұзылған, синдром-аутосомды-рецессивті түрде берілетін тұқым қуалайтын ауру. Халық арасында таралуы-1-5 %. Синдромның даму себебі UGT1 геніндегі нүктелік мутациялар (нуклеотидтер тізбегін ауыстыру) болып табылады. Бұл жағдайда УДФ-глюкуронилтрансфераза түзіледі, оның белсенділігі қалыпты деңгейден 25-30 % құрайды.
Дәрілік заттардың фармакодинамикасына әсер ететін генетикалық факторлар