Файл: Клиникалы фармакогенетика негіздері Фармакогенетика.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 12.12.2023
Просмотров: 81
Скачиваний: 4
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
ДЗ фармакодинамикасының өзгеруінің себебі ДЗ үшін фармакологиялық мақсаттар болып табылатын ақуыздар гендерінің мутациясы болуы мүмкін (рецепторлар, ферменттер, иондық арналар және т.б.).
Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа жеткіліксіздігі (препаратқа парадоксалды реакциялар)
Жасушаның негізгі энергетикалық субстраты ретінде глюкозаның осы метаболикалық жолындағы ақау генетикалық полиморфизмге байланысты. ДЗ фармакодинамикасының өзгеруінің себебі ксенобиотиктердің, атап айтқанда глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) генінің әсерінен жасуша мембраналары ақуыздарының сульфгидрил топтарының тотығуынан қорғауға жауапты ферменттер гендерінің мутациялары болып табылады. Бұл Х-байланысты аномалия толығымен ерлер мен гомозиготалы әйелдерде көрінеді.
Г-6-ФДГ көмірсулар алмасуында, соның ішінде қызыл қан жасушаларында маңызды рөл атқарады, онда ол глюкоза-6 - фосфаттың 6-фосфоглюконатқа тотығуын катализдейді. Бұл реакцияда төмендетілген никотинамид динуклеотид фосфаты (НФДФН2) түзіледі. НФДФН2-тотыққан глутатион глутатион редуктазасының әсерінен тотықсызданған глутатионға айналатын реакциядағы маңызды электронды донор. Түзілген тотықсызданған глутатион белсенді антиоксидант болып табылады және жасуша мембраналарының ақуыздарын тотығудан қорғайды. Г-6-ФДГ жеткіліксіздігі жағдайында НФДФН2 түзілуі төмендейді, қалпына келтірілген глутатион тапшылығы пайда болады. Сонымен қатар, осы мутацияның тасымалдаушыларында Г-6-ФДГ тапшылығына байланысты тотығу қасиеттері бар кейбір дәрі-дәрмектерді қолданған кезде эритроциттердің гемолизі пайда болады. Г-6-ФДГ жеткіліксіздігі бар адамдарда эритроциттердің гемолизі ДЗ қолданған кезде ғана емес, сонымен қатар кейбір тағамдарды, атап айтқанда жылқы бұршақтарын (Vicia faba) тұтынған кезде де пайда болады, сондықтан бұл ауру көбінесе фавизм деп аталады. Жылқы бұршақтарының улы заттары-бұл аскорбин қышқылынан 10-20 есе жоғары айқын тотығу әсері бар гликозидтердің гидролиз өнімдері (вицин және конвицин). Оның жетіспеушілігін тудыратын Г-6-ФДГ генінің мутацияларының тұқым қуалауы жыныспен байланысты. Мұндай мутациялардың 150-ден астамы анықталды, бірақ тұтастай алғанда екі форманы ажыратуға болады: "негроид" және "Жерорта теңізі". "Негроид" формасы ферменттің қалыпты өндірілуімен сипатталады, бірақ оның тез бұзылуымен сипатталады, сондықтан тек "ескі" эритроциттер (55 күннен асқан) гемолизге ұшырайды. Бұл жағдайда жедел гемолиз тек дәрі-дәрмектерді алғаш қолданған кезде байқалады және бірнеше күнге созылады. Дәрі-дәрмектерді қолдануды жалғастырған кезде эритроциттердің созылмалы әлсіз гемолизі ғана пайда болады. "Жерорта теңізі" формасы белсенділігі төмендеген ақаулы Г-6-ФДГ
болуымен сипатталады, сондықтан ескі және жас эритроциттер гемолизге ұшырайды. Бұл формада ДЗ-ны алғаш қолданған кезде пайда болатын және ДЗ-ны қолданудың барлық кезеңінде жалғасатын эритроциттердің айқын гемолизі байқалады.
Г-6-ФДГ жеткіліксіздігінің таралуы әртүрлі популяцияларда 1-ден 15% -ға дейін өзгереді (афроамерикалық ерлердің 10% -ында), ал кейбір аймақтарда 30-40% жетеді (Әзербайжан). Осыған байланысты тұқым қуалайтын аурулармен күресу бойынша мемлекеттік шараларды атап өткен жөн. Осылайша, Әзірбайжанда өткен ғасырдың 60-жылдарында бұршақты өсіруге тыйым салынды, бұл аурудың күрт төмендеуіне әкелді. Еуропалық популяцияларда Г-6-ФДГ тапшылығы сирек кездеседі. Г-6-ФДГ ферментінің тапшылығы бар адамдар диетадан фава бұршақтары, қарлыған және қызыл қарақатпен бірге алып тастауы керек.
Қатерлі гипертермияның фармакогенетикасы (препаратқа парадоксалды реакциялар)
Қатерлі гипертермия-бұл жергілікті анестетиктерді, ингаляциялық анестезияға арналған құралдарды, сукцинилхолинді қолданғанда пайда болатын ауру. Қатерлі гипертермия тұқым қуалаудың аутосомды-доминантты түрімен сипатталады. Симптоматология жүрек ритағының бұзылуымен, жедел бүйрек жеткіліксіздігімен, сондай-ақ жолақты бұлшықеттердегі некротикалық өзгерістермен бірге жүретін фебрильді синдромнан тұрады. Қатерлі гипертермияның патогенезі дәрілік заттардан туындаған жасушаішілік кальций концентрациясының жоғарылауына негізделген. Жақында аурудың себебі рианодин рецепторларының (РР) гендерінің бірқатар мутантты аллельдерінің тұқым қуалауы екені анықталды.
Рианодин рецепторлары (RyR1 және RyR2) миокард пен қаңқа бұлшықетінде орналасқан. Олар цитоплазмалық мембрананың астындағы саркоплазмалық торда (СПР) локализацияланған. RyR2 белсенділігінің табиғи физиологиялық реттегіші цАМФ-тәуелді протеинкиназа болып табылады. Рианодин рецепторының активтенуі осы ферментпен фосфорланған кезде пайда болады, кальмодулин рецептордың жұмысын тежеуге әкеледі. Белсендірілген рецептор СПР кальций арналарын ашады. Кальций иондары жасуша цитоплазмасына енеді, соның арқасында актин-миозин кешенінің активтенуі және бұлшықеттің жиырылуы жүреді. Рианодин рецепторларының бірнеше изоформалары бар. RYR1 геніндегі ақауға байланысты қатерлі гипертермияға бейімділік кезінде РР сукцинилхолиннің немесе ингаляциялық анестетиктің әсерінен белсендіріледі. Бұл жағдайда кальций иондарының бақылаусыз бөлінуі жүреді (оның цитоплазмадағы концентрациясы нормадан 8 есе асуы мүмкін). Жасушаішілік кальций актин-миозин кешенін белсендіреді, нәтижесінде бұлшықет тонусы жоғарылайды, бұлшықеттердің ұзақ уақыт жиырылуы энергияны тұтынудың жоғарылауына, оттегінің көбеюіне және СО2 мен жылудың пайда болуына әкеледі.
Аэробты энергия жолының сарқылуы лактаттың жиналуымен бірге жүретін және метаболикалық ацидозды тудыратын анаэробты гликолизді тудырады. Нәтижесінде бұлшықет тінінің ісінуі, миоцит мембранасының зақымдануы дамиды. Метаболизм мен электролиттің күрт бұзылуы жүрек-қан тамырлары жүйесінің депрессиясына, мидың ісінуіне және басқа да органдардың бұзылуына әкеледі. Балалардағы бұл бұзылыстың жиілігі әртүрлі бағалаулар бойынша 3 000-15 000 жалпы анестезияға 1 жағдайды, ал ересек пациенттерде 50 000-100 000 жалпы анестезияға 28:1 жағдайды құрайды. Ауруға бейімділік тұқым қуалаудың аутосомды-доминантты түрі арқылы беріледі
Бүгінгі күні қатерлі гипертермияның дамуына жауап беретін RYR1 генінің 40-тан астам мутантты аллельдері анықталды. Жергілікті анестетиктерді, ингаляциялық анестезияға арналған құралдарды, сукцинилхолинді қолдануды көздейтін барлық пациенттерде осы мутацияларды анықтаудың орындылығы туралы мәселе талқылануда.
Д витаминіне төзімді рахит-дәріге төзімділік
Д витаминіне төзімді рахит, гипофосфатемияның ең көп таралған түрі, 20 000-25 000-ға шаққанда 1-ге жуық жиілігі бар. Мұрагерліктің x-байланысты доминантты түрі бар. Аурудың себебі-PHEX геніндегі мутациялар (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Ген фосфатты реттейтін эндопептидазаны кодтайды, ол бүйрек түтікшелерінде, аш ішекте фосфаттың мембраналық тасымалдануын бақылайды, гендегі мутация фермент белсенділігінің жоғалуына әкеледі. Науқастарда Д витаминін стандартты дозада қолдану емдік әсер етпейді.
Ауру бүйрек түтікшелерінде оның реабсорбциясының төмендеуінен туындаған фосфор алмасуының бұзылуымен сипатталады. Бұл фосфордың несеппен шығарылуының жоғарылауына және кальцийдің қалыпты мөлшерімен оның ағзадағы құрамының төмендеуіне әкеледі. Фосфор болмаған кезде сүйектерде кальцийдің тұндырылуы бұзылады. Аурудың себебі түтікшелердің Д витаминіне сезімталдығының төмендеуі болып табылады, бұл қалқанша маңы бездерінің қайталама гиперфункциясын және фосфаттардың ыдырауының жоғарылауын тудырады. Клиникалық симптомдар 1-2 жаста, балалар жүре бастағанда пайда болады және сүйектердің айқын рахитикалық деформацияларымен, аяқ-қолдардың X және O-тәрізді қисықтарымен, физикалық дамудың кешеуілдеуімен және бойының төмендеуімен сипатталады. Тістер кейінірек пайда болады және өте ерте бұзылады. Аяқ сүйектеріндегі өзгерістер алиментарлы рахитпен бірдей. 15-18 жасқа дейін аурудың белгілері азаяды және мүлдем жоғалып кетуі мүмкін, дегенмен науқастардың өсуі қалыптыдан төмен болып қалады. Емдеу үшін фосфор препараттары қолданылады.