Файл: Клиническая фармакология антигистаминных препаратов Историческая справка.pptx

Клиническая фармакология антигистаминных препаратов

Историческая справка

1907

получены биологически активные компоненты экстракта спорыньи (гистамин, ацетилхолин), образующиеся под действием бактерий

1911

на лабораторных животных продемонстрированы свойства этих веществ вызывать специфические симптомы отравления

1927

выделение гистамина из легких и печени

1927

открытие вещества Н, выделяемое из клеток при повреждении (Lewis and co.)

Роль гистамина

желудочная секреция

регуляция кровоснабжения органов

регуляция чувства жажды

снижение аппетита

регуляция температуры тела

регуляция болевого порога

поддержание состояния бодрствования

сокращение гладких мышц (бронхи, кишечник)

воспаление

аллергические реакции / псевдоаллергия

Патологические эффекты гистамина

Вазодилятация – снижение ОПСС и АД

Повышение проницамости микроцеркуляторного русла, отеки

Сужение крупных сосудов

Прямое действие на сердце – увеличение сократимости, ЧСС, угнетение АВ проведение, повышает автоматизм, аритмогенный эффект

Гистаминовый шок

Сокращение или расслабление гладких мышц внутренних органов

Усиление продукции желудочного сока, усиление его кислотности

Бронхоспазм

Сокращение матки у животных

Лабилизаторы гистамина

ионизирующая радиация, рентгеновские и УФ-лучи

замораживание, оттаивание, высокая температура

полимерные амины, некоторые антибиотики , кровезаменители, пчелиный яд, рентгеноконтрастные препараты, продукты жизнедеятельности глистов, протеазы, некоторые компоненты комплемента

детергенты, сильные щелочи, кислоты, органические растворители

рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад, ферментированные сыры, колбаса «Салями» (гистаминовое отравление при употреблении несвежей рыбы, красного вина)

Виды гистаминовых рецепторов

Типы рецепторов	Эффект стимуляции	Воздействующие препараты
Тип 1	сокращение гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, сосудов малого круга кровообращения, усиление сосудистой проницаемости, усиление секреции слизи в воздухоносных путях, стимуляция хемотаксиса эозинофилов, нейтрофилов и образования простаноидов, отек…	Н1 блокаторы (антигистаминные)
Тип 2	усиление секреции соляной кислоты, продукции пепсина, изменение моторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки	Н2 блокаторы
Тип 3	подавление синтеза и секреции самого гистамина	Н3-стимуляторы и Н3-блокаторы пока не используются
Тип 4	плохо изучены	-

---

Н1 блокаторы, история создания

Активные метаболиты Н1 блокаторов II поколения, 90-е годы

Н1 блокаторы II поколения, 80-е

Нобелевская премия за создание первого антигистаминного препарата (Д. Бове, 1957)

Н1 блокаторы I поколения, 1950 (дефингидрамин, трипеленамин)

мепирамин, 1944

тимоксидиэтиламин, 1937

Механизм действия Н1 блокаторов - конкурентное и обратимое подавление взаимодействия гистамина с Н1–рецепторами

фексофенадин

лоратадин

эбастин

цетиризин

дезлоратадин

Сродство к Н1 рецепторам

I поколение (седативные антигистаминные средства)

Группа	Препараты	Комментарии
Дибензоксипины (трициклические антидепрессанты)	доксепин (Синекван)	Сонливость, м-холиноблокирующее д-е, дезориентация, спутанность сознания
Этаноламины	карбиноксамин, клемастин (Тавегил), дифенгидрамин (Димедрол), дименгидринат, доксиламин (Донормил)	Седативное и атропиноподобные реакции, противокашлевое действие (дифенгидрамин)
Этилендиамины	мепирамин, пириламин, трипеленамин, хлорфенамин (Супрастин)	Наиболее мощные, сонливость, ЖКТ нарушения, атропиноподобные реакции
Алкиламины	хлорфенамин, бромфенирамин, фенирамин (в составе Фервекс)	Иногда возбуждающее д-е
Пиперазины	гидроксизин (Атаракс), циклизин, меклозин	Выраженный противозудный эффект, угнетение ЦНС, профилактика укачивания, анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее действие
Фенотиазины	прометазин (Пипольфен)	м-холиноблокирующее д-е, седативный эффект, противорвотный эффект
Тетрагидрокарбо-лины	димебон, мебгидролин (Диазолин)	Антисеротониновые свойства, практически не угнетают ЦНС
Пиперидины	Ципрогептадин (Перитол), фениндамин, квифенадин (Фенкарол)	Антисеротониновый эффект, сонливость, атропиноподобные реакции

Основные свойства препаратов I поколения

Конкурентная нестойкая блокада Н1-гистаминовых, блокада холинергических и серотониновых рецепторов
Высокая липофильность, проникновение через ГЭБ
Выраженный седативный эффект (доксиламин)

---

Анксиолитическое действие (гидроксизин)
Атропиноподобные реакции (этаноламины и этилендиамины)
Противорвотный и противоукачивающий эффект (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин)
Антипаркинсонический эффект
Противокашлевое действие (дефингидрамин)
Антисеротониновый эффект (ципрогептадин)
α1-блокирующий эффект и периферическая вазодилятация (фенотиазины)
Местноанестезирующее действие (дифенгидрамин, прометазин)
Тахифилаксия
Хинидиноподобное действие (желудочковая тахикардия)
Потенциирование действия седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя
Потенцирование эффектов катехоламинов, колебания АД

Показания к назначению препаратов I поколения

Аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, зуд, сенная лихорадка, контактный дерматит, сывороточная болезнь)
Профилактическое применение при введении либераторов гистамина (тубокурарин)
Бессонница
Паркинсонизм
Рвота беременных
Вестибулярные расстройства
Мигрень
Тревожные состояния
Простудные заболевания
Премедикация перед хирургическим вмешательством

Противопоказания к назначению препаратов I поколения

астенодепрессивный синдром
органические заболевания сердечно-сосудистой системы
атония кишечника и мочевого пузыря
оперативные вмешательства
беременность и кормление грудью
детский возраст до 1 года
бронхиальная астма
глаукома
спастические явления в пилорической или дуоденальной областях
доброкачественная гиперплазия предстательной железы
задержка мочеиспускания
эпилепсия
все виды деятельности, требующие активного внимания и быстрой реакции

II поколение (неседативные антигистаминные средства)

Группа	Препараты	Комментарии
Алкиламины	акривастин (Семпрекс)
Фталазиноны	азеластин	Только местные формы
Пиперидины	левокабастин	Только местные формы
	лоратадин (Кларитин) терфенадин* астемизол* эбастин (Кестин)	*Сняты с производства в США и Европе (1998, 1999 гг.)

Свойства препаратов II поколения

Специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам

---

Способность стабилизировать мембраны тучных клеток
Отсутствие влияния на холиновые и серотониновые рецепторы
Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия
Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах
Отсутствие тахифилаксии при длительном применении
Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца
Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми препаратами, макролидами, антидепрессантами, при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени
Возможны другие неблагоприятные лекарственные взаимодействия
Отсутствие влияния пищи на абсорбцию
Отсутствие парентеральных форм

Показания к назначению препаратов II поколения

Аллергический ринит
Крапивница
Аллергические заболевания и состояния, обусловленные повышенным высвобождением гистамина

III поколение (активные метаболиты II поколения)

Группа	Препараты	Комментарии
Пиперазины	цетиризин* (Зодак) левоцетиризин (Ксизал)	* метаболит гидроксизина потенциально седативные
Пиперидины	фексофенадин** (Телфаст) дезлоратадин (Эриус) норастемизол (Сепракор)***	** метаболит терфенадина *** в России не зарегистрирован

Свойства препаратов III поколения

Неконкурентная и наиболее стойкая связь с Н1-рецепторами
Селективность
Влияние на различные звенья патогенеза аллергии: подавляют высвобождение эйкозаноидов из тучных клеток и макрофагов, снижают экспрессию молекул адгезии IСАМ-1, селектина Р, уменьшают клеточную инфильтрацию в ранней и поздней фазах аллергической реакции, замедляют продукцию простагландинов и лейкотриенов, проявляют эффекты стабилизации тучных клеток, антагонизма лейкотриенов или фактора активации тромбоцитов, улучшают регуляцию β2-адренорецепторов, ингибируют процесс накопления эозинофилов
Снижают выраженности аллерген-индуцированного бронхоспазма, уменьшение явлений бронхиальной гиперреактивности

---

Не влияют на интервал QT
Не вступают в лекарственные взаимодействия
Более быстрое начало действия
Отсутствия коррекции дозы при метаболических нарушениях
Телфаст официально разрешен к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания

Показания к назначению препаратов III поколения

круглогодичный аллергический ринит;
сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) с длительностью сезонных обострений > 2 недель
хроническая крапивница
атопический дерматит
аллергический контактный дерматит
ранний атопический синдром у детей
лечение бронхиальной астмы

Побочные эффекты антигистаминных средств

I поколение	II поколение	III поколение
сухость слизистых оболочек полости рта, носа, горла, расстройства мочеиспускания, нарушения аккомодации —блокада М-холинергических рецепторов депрессивные осложнения – антисеротониновая и антидопаминовая активность хинидино-подобное действие и появление желудочковых тахикардий седативные эффекты, нарушения координации, головокружение, слабость, рассеяние внимания —блокада Н1-рецепторов в ЦНС повышение аппетита, тошнота, поносы, желудочный дискомфорт лекарственная аллергия, тахифилаксия при длительном приеме	головная боль, головокружение, нервозность, бессонница, сонливость, уменьшение скорости психических и двигательных реакций, нарушение внимания очень редко — анафилаксия, ангионевротический отек, бронхоспазм, многоформная эритема. редко сухость во рту, тошнота, диспепсия удлинение интервала QT и аритмии (системные формы) возможны фарингит, дисменорея	редко нерезко выраженные и быстро проходящие сонливость, возбуждение, головокружение, головная боль редко сухость во рту

Тератогенность антигистаминных препаратов и возможность их использования при кормлении грудью

В экспериментах на животных было показано, что акривастин, цетиризин и лоратадин не влияют на развитие плода
В эксперментах на животных было показано, что астемизол, азеластин, фексокофенадин, левокабастин и терфенадин обладают тератогенными свойствами
В КИ было показано, что гидроксизин и цетиризин не вызывают развития тяжелых пороков у плода*

---