Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

сродство к бутирофенонам, в то время как

 такой способнос-

тью не обладают.

Д2-рецепторы преобладают в стриатуме — хвостатом ядре и скорлупе,

но имеются также в поясной извилине и коре островка. В стриатуме Д2

обнаружены не только на дофаминергических, но и на холинергических

нейронах. Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введе-

нии агонистов дофамина. Картирование

 дало менее убеди-

тельные результаты, однако было установлено, что они преобладают в коре

больших полушарий, особенно в области префронтальной коры, где имеют-

ся и Д2-рецепторы.

 есть и в стриатуме.

Рецепторы ДЗ, Д4,

 были открыты относительно недавно. Структур-

ные особенности и фармакологические свойства рецепторов ДЗ близки к

таковым рецепторов Д2. Рецептор Д4 также имеет сходство с

 и ДЗ, а

рецептор Д5 — с Д1.

Различные психофармакологические препараты, будучи агонистами или

антагонистами, относительно избирательно влияют на Д1- и Д2-рецепторы.

Так, фенотиазины блокируют

 и Д2-рецепторы; галоперидол и пимозид

являются более сильными блокаторами этих рецепторов; сильным антаго-

нистом считается также сульпирид. В противоположность им флюпентиксол

высокоаффинен к

Большое значение для понимания механизмов действия нейролептиков

на уровне дофаминовых рецепторов придают их молекулярному строению.

Оказалось, что молекулы дофамина и фенотиазина, по данным рентгено-

структурного анализа, обладают определенным структурным сходством. Есть

также сходство в молекулах дофамина и амфетамина (агонист дофамина).

Поэтому нейролептики способны устранять психотомиметические эффекты

последнего.

Длительное введение нейролептиков приводит к повышению связыва-

ния дофаминовых рецепторов и усилению поведенческих реакций на аго-

нисты дофамина. Это явление трактуется как гиперчувствительность дофа-

миновых рецепторов. С ним связывают развитие побочных явлений при

лечении нейролептиками, в частности с гиперчувствительностью рецепторов

в стриатуме — развитие экстрапирамидных расстройств. Но открытие ати-

пичных нейролептиков внесло некоторые коррективы в ранее существовав-

шие представления. Оказалось, что такой атипичный нейролептик, как

сульпирид, являясь высокоспецифичным по отношению к Д2-рецепторам

(в отличие от хлорпромазина, галоперидола и др.), действуя на клетки

вентральной области покрышки, иннервирующие лимбическую кору и кору

больших полушарий, не влияет на нейроны черной субстанции, проецирую-

щиеся на полосатое тело. Этим объясняется редкость возникновения лекар-

ственного паркинсонизма при лечении сульпиридом.

Такой атипичный нейролептик, как клозапин (лепонекс), связывает не

только Д2-, но в большей степени

 и рецепторы других ней-

рохимических систем (серотониновые, ацетилхолиновые и др.).

Серотонинергическая система. Нейроны, являющиеся источником путей

серотонинергической системы, находятся главным образом в переднем (ро-

стральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола. Они обра-

зуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до

нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих клеток широко раз-

ветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его

желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимби-

ческой системы (рис. 10).

119

В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с ней-

ронами другой химической принадлежности (ГАМКергическими, выделяю-

щими субстанцию Р, энкефалиновыми и др.).

В основе функционирования серотонинергической системы лежит вы-

деление серотонина, или

 5-HT) в

синаптическую щель. В последней он частично инактивируется и частично

захватывается обратно пресинаптической терминалью. Именно на эти про-

цессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили

название ингибиторов обратного захвата серотонина.

В серотонинергической системе имеется 2 типа рецепторов —

 и

5-НТ2. Существует тенденция разделять их на подтипы:

 и т.д. Один

из относительно новых анксиолитиков — буспирон — способен стимулиро-

вать именно 5-НТ1А-рецепторы.

С нарушением функции серотонинергической системы связывают раз-

витие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой.

Норадренергическая система. Источником норадренергических путей в

мозге являются группы клеток, расположенных в мозговом стволе и рети-

кулярной формации. Они включают клетки голубого пятна (locus ceruleus),

вентромедиальной части покрышки и др. Отростки таких клеток сильно

разветвлены и коллатеризированы. Области, на которые распространяются

восходящие проекции этих клеток, захватывают ствол мозга, гипоталамус,

таламус и разные отделы коры, а нисходящие достигают спинного мозга

(рис. 11). Восходящие норадренергические проекции являются компонентом

восходящих активирующих систем.

Адренергические рецепторы разделяются на а- и

 а последние на

 и

 Рецепторы

 локализуются на нейроне, а

 — на клетках

 и

сосудов.

 является норадреналин, а

 более

чувствительны к адреналину.

Рецепторы типов

 и

 хорошо изучены фармакологически. Специ-

фические ингибиторы

 обладают антигипертензивными свой-

ствами,

 в большой степени определяют активность централь-

ной и периферической адренергической систем. Пресинаптические

цепторы на норадренергических терминалях тормозят выделение норад-

реналина, имея отношение и к регуляции кровяного давления. Об этом

свидетельствует, в частности, влияние клонидина, который будучи антиги-

пертензивным средством уменьшает также симптомы абстиненции при ал-

коголизме и наркоманиях.

Холинергическая система.Эта система состоит из нейронов, выделяющих

ацетилхолин — ее нейротрансмиттер.

 нейроны достаточно

широко представлены в мозге, но центральными областями ее являются

кора (лобная, теменная, височная), гиппокамп, хвостатое тело и ядро Мей-

нерта (базальное ядро Мейнерта), функции которых имеют отношение к

когнитивным процессам, включая память.

Функционирование холинергической системы определяют мускарино-

вые ацетилхолиновые рецепторы — Ml и М2, различающиеся по вторичным

внутриклеточным процессам (вторичные мессенджерные системы). Послед-

нее делает их сходными с гистаминовыми рецепторами.

 система. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) син-

тезируется из глютаминовой кислоты при участии декарбоксилазы. Этот

фермент локализуется в нейронах, использующих ГАМК как тормозящий

нейротрансмиттер. К ГАМКергической системе относятся интернейроны

120

коры, афферентные волокна, идущие от полосатого тела к бледному шару и

черной субстанции, а также клетки Пуркинье мозжечка. С

системой связано и тормозящее влияние глицина, локализация которого огра-

ничена нейронами ствола мозга и спинного мозга. Быстрое развитие тормо-

жения нейрональной активности путем активации глициновых и ГАМКер-

гических рецепторов опосредовано открытием ионных хлорных каналов, что

позволяет ионам С1 проникать в нейрон, вызывая их гиперполяризацию.

В результате этого они становятся менее чувствительными к стимулам. С

функцией

 связано действие бензодиазепинов — их аго-

 также имеют подтипы. Так, с бензодиазепинами ре-

агирует

 агонист его баклофен является сильным анти-

спастическим агентом.

Структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание

ГАМК, имеют и высокий уровень дофамина. Поэтому во многих предполо-

жениях об участии ГАМК в патогенезе психических расстройств этот ней-

ротрансмиттер рассматривается в связи с изменением функции дофаминер-

гических нейронов. Существует мнение, что ГАМК не только нейротранс-

 но и синаптический модулятор на уровне дофаминового рецептора.

С функцией ГАМКергической системы связывают также положительное

влияние глицина в некоторых случаях шизофрении (в частности, при ре-

 к нейролептикам).

Помимо структурно организованных нейрохимических систем, боль-

шую роль в функциях мозга играют и другие нейротрансмиттеры и рецеп-

торы, в числе которых должны быть названы возбуждающие аминокислоты

и гистамин.

Возбуждающие аминокислоты. Функция этих аминокислот имеет отно-

шение к деятельности перечисленных нейрохимических систем, особенно

ГАМКергической. К возбуждающим аминокислотам относятся глютамат и

аспартат, которые рассматриваются как основные возбуждающие нейро-

трансмиттеры в мозге. Опосредуют эффекты глютамата три главных рецеп-

тора, дифференцирующихся по их основным специфическим агонистам, —

 (NMDA), квискуалат и каинат, т.е. имеются NMDA-,

квисквалатные и каинатные рецепторы. С функцией этих рецепторов, осо-

бенно NMDA и каинатных, связывают действие некоторых антисудорожных

средств и психотомиметиков (например, фенциклидина).

Продолжительная стимуляция таких рецепторов может вызывать деге-

нерацию нейронов, в то время как аксоны тех же клеток, особенно на

отдаленных от тела нейрона участках, остаются сохранными. Такая реакция

получила название

 Она может быть

вызвана, например, инъекцией в полосатое тело каиновой или хинолиновой

кислоты (эндогенный метаболит триптофана), которые действуют и на

NMDA-рецепторы, приводя к развитию нейродегенеративного процесса,

напоминающего гистологическую картину хореи Гентингтона.

Гистамин. Это вещество содержится в тканях и биологических жидкос-

тях организма. Оно имеется и в тканях мозга, причем его содержание,

например, в гипофизарной области превосходит уровень других биологичес-

ких аминов. Большое количество гистамина в гипоталамусе, сосудистом

сплетении, эпифизе и меньшее — в таламусе, среднем мозге и коре.

До последнего времени оставались сомнения в отношении принадлеж-

ности гистамина к нейротрансмиттерам. Но изучение его рецепторов и их

фармакологических свойств, особенно с помощью новейших методов при-

121

жизненной визуализации мозговых структур и связывания рецепторов соот-

ветствующими агонистами, позволило рассматривать это физиологически

активное вещество как нейротрансмиттер, которому соответствуют специ-

фические рецепторы.

Различают два типа гистаминовых рецепторов —

 и Н2. Они по-раз-

ному влияют на внутриклеточные вторично-мессенджерные процессы: Н1-

рецепторы стимулируют фосфоинозитидиновую систему, а

активируют аденилатциклазную систему. Рецепторы Н2 имеются в коре и

гиппокампе. Они блокируются трициклическими антидепрессантами. С Н1-

рецепторами связывают действие антигистаминовых препаратов, которые,

являясь их антагонистами, блокируют их. Блокаторы Н2 используют для

подавления желудочной секреции, но при их длительном применении воз-

можно развитие органического мозгового синдрома (особенно у пожилых

женщин).

Нейропептиды. В течение последних двух десятилетий большое внима-

ние исследователей привлекают нейропептиды, которые служат основой

межклеточных взаимодействий различной модальности, так как выступают

в качестве нейрогормонов, нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и, воз-

можно, как химические переносчики специфической информации между

нервными клетками.

Для психиатрии особый интерес представляют нейропептиды, состав-

ляющие группу эндогенных опиоидов, — эндогенных веществ, обладающих

свойствами морфина. Они получили название эндорфинов и энкефалинов.

К ним относятся а-,

 и у- эндорфины, метионин-эндорфин и лейкин-эн-

дорфин. По структуре эндорфины и энкефалины представляют собой раз-

личной величины фрагменты молекулы липотропина.

Эндогенные опиаты взаимодействуют со специфическими рецепторами

к ним. Различают три типа таких рецепторов — дельта, мю и каппа (8,

 к).

Действие экзогенных или эндогенных лигандов с этими рецепторами вызы-

вает соответствующие физиологические эффекты. Так, активация

тора вызывает аналгезию, агонисты к-рецепторов приводят к возникнове-

нию галлюцинаций и дисфории. Молекула

 является смешан-

ным

 реагирует с

 и

Опиоидные пептиды очень широко представлены в мозге — в телах

нервных клеток, отростках и терминалях. Они были обнаружены в височной

и энторинальной коре, в гипоталамусе, мозолистом теле,

ной части таламуса, перегородке, полосатом теле, хвостатом ядре, обоня-

тельном бугорке и других структурах. Области, в которых распределены

разные эндогенные опиаты, имеющие и разные типы рецепторов, "пере-

крываются" между собой, а также с зонами локализации структурно-хими-

ческих компонентов других систем, в частности дофаминовой. На основе

имеющихся нейрохимических и фармакологических данных о тесной струк-

турной и функциональной связи дофаминергической и эндорфиновой сис-

тем мозга появились предположения о модулирующей роли эндорфинов в

процессе передачи информации через дофаминовые синапсы на пре- и

постсинаптическом уровне.

К другим

 относятся вещества, обладающие нейрогормо-

нальной функцией, — вазопрессин, окситоцин, нейротензин, холецистоки-

нин, соматостатин, тиреотропный гормон и др. Нейрогормональной функ-

цией обладают и нейропептиды, вырабатываемые нейронами гипоталамуса,

так называемые рилизинг-гормоны, стимулирующие высвобождение троп-

ных гормонов передней доли гипофиза. Некоторые из них существенно

122

влияют на функцию мозга. Например рилизинг-гормон тиреотропина улуч-

шает состояние больных депрессией, а соматостатин (ингибитор выброса

гормона роста), напротив, способен усугублять депрессию.

Нейротрансмиттерная функция нейропептидов изучена меньше. Осу-

ществление этой функции связывают с веществом Р. Это вещество изменяет

мембранные потенциалы нейрона, ослабляет аналгезию, вызванную морфи-

ном, и абстиненцию при морфинной наркомании.

Открытие

 S.Snyder (1973) эндогенных морфинов и опиатных

рецепторов по своему значению вышло далеко за пределы проблемы ней-

ропептидов, поскольку оно положило начало изучению эндогенных соедине-

ний с выраженным психотропным эффектом (некоторые эндорфины актив-

нее морфина), которые имеют специфические

 структуры к

ним. Большое внимание в связи с этим привлекли работы

 (1977),

обнаружившего диазепамовые, т.е. бензодиазепиновые, рецепторы в мозге

человека, и E.Costa (1978), который выделил из ткани мозга физиологически

активные вещества со свойствами "эндогенных бензодиазепинов". Роль

таких эндогенных лигандов, способных связывать бензодиазепиновые ре-

цепторы, пока не известна. Можно предположить существование и эндо-

генных соединений со свойствами нейролептиков. Об этом свидетельствует

антипсихотическое действие

 Если такие мо-

лекулы в будущем будут обнаружены in vivo, то их можно будет рассматри-

вать как "эндогенные нейролептики" [Вартанян М.Е., 1983].

Из вышеизложенного видно, что существует тесная связь в функции

отдельных нейрохимических систем, особенно в виде модуляции на уровне

действия нейротрансмиттеров.

 И

В психиатрии в настоящее время повысился интерес к развитию мозга в

связи с множеством данных, свидетельствующих о том, что разного рода

нарушения в процессе его формирования и дифференцировки клеточных

элементов могут играть существенную роль не только при органически

обусловленных задержках психического развития, но и при эндогенных

психозах (шизофрении, аффективном психозе). Когда речь идет о наруше-

нии развития структурных и функциональных мозговых систем или иска-

жении таких тонких процессов, как развитие межклеточных связей, обоб-

щенно говорят о дизонтогенезе мозга.

Процесс внутриутробного развития человека делят на 2 последователь-

ных периода: 1) эмбриональный, или зародышевый; 2) плодный, или фе-

тальный. Границей между ними является конец 2-го — начало 3-го месяца

беременности, когда зародыш превращается в плод [Фалин

 1976].

Эмбриональный период характеризуется процессами органогенеза.

К концу этого периода формируются и занимают свое постоянное положе-

ние зачатки всех органов. В течение же плодного периода происходят рост

и функциональное созревание органов и тканей. К концу 3-го месяца (когда

зародыш достигает длины 65 мм) он приобретает все характерные особен-

ности, свойственные человеку.

ЦНС развивается из эмбриональной закладки эктодермы — наружного

зародышевого листка, который носит название нервной (мозговой) пластин-

ки. Образование ее относится к 3-й неделе развития эмбриона. В середине

4-й недели из нее образуется нервная (мозговая, медуллярная) трубка, кра-

123