Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

купирующихся нейролептиками, варьирует от самых тяжелых психических

расстройств (гебефренические, кататонические синдромы, конечные состо-

яния с полиморфной симптоматикой) до невротических нарушений.

Клинический спектр психотропной активности других групп психо-

тропных средств значительно уже. Эффективность антидепрессантов огра-

ничена кругом депрессивных, тревожно- и обессивно-фобических рас-

стройств. Транквилизаторы в качестве основного терапевтического средства

применяют в основном для лечения острых тревожных нарушений. Стиму-

ляторы чаще используются как дополнительное средство в терапии астении,

а также для коррекции побочных действий некоторых препаратов. Ноотропы

эффективны при лечении различных видов энцефалопатии. Наиболее

использовать свойства препарата и максимально оптимизировать терапию у

конкретного больного позволяют данные о спектре психотропной активнос-

ти лекарственного средства и механизме его действия.

Механизм действия и спектр психотропной

активности препаратов различных классов

Нейролептики. Современная рабочая гипотеза механизма действия нейро-

лептиков предполагает, что в основном они оказывают влияние на дофами-

нергическую систему. Нейролептики являются антагонистами дофаминовых

рецепторов, за счет чего и реализуется их антипсихотический эффект. Од-

нако следствием этого является возникновение ряда неврологических, гор-

мональных, вегетативных и аффективных нарушений.

Исследования показали, что группа дофаминовых рецепторов неодно-

родна. Лишь некоторые из них участвуют в формировании психотической

симптоматики и соответственно в антипсихотическом действии нейролеп-

тиков. Воздействие же нейролептиков на другие группы дофаминовых ре-

цепторов приводит к появлению экстрапирамидных нарушений и других

побочных эффектов, а их роль в формировании собственно терапевтичес-

кого ответа крайне незначительна.

В дальнейшем отмечалось, что в развитии психопатологической симп-

томатики важное значение имеет и серотонинергическая система. Одновре-

менное блокирование дофаминовых и серотониновых рецепторов приводит

не только к более быстрой и полной редукции позитивных психопатологи-

ческих расстройств, но и к уменьшению признаков негативных изменений.

Фармакологической реализацией этой гипотезы стало появление так назы-

ваемых атипичных нейролептиков, или нейролептиков второго поколения

(например, клозапина, или лепонекса). Эти препараты при клинически

полном нейролептическом спектре активности оказывают по сравнению с

классическими нейролептиками более избирательное нейрохимическое дей-

ствие. Они селективно блокируют только дофаминовые D2- и

определенных областей мозга (в частности мезолимбической) и имеют не-

которое сродство к серотониновым рецепторам, чем объясняются особен-

ности их клинического действия, в частности малая выраженность побочных

экстрапирамидных эффектов.

Новейшие нейролептики (рисперидон, оланзапин) обладают практичес-

ки равным сродством к дофаминовым и серотониновым рецепторам. По

эффективности они сравнимы или даже превосходят классические нейро-

лептики при значительно более высокой переносимости.

Ведущий принцип применения нейролептических средств основывается

264

на зависимости между особенностями психотропного действия (избиратель-

ное или общее) и основными характеристиками психопатологического син-

дрома, такими как сложность, отражающая степень генерализации психи-

ческого расстройства, выраженность и преобладание в клинической картине

позитивных или негативных симптомов.

Признаком большей генерализации нарушений служит полиморфизм

клинической картины, т.е. синдрома. Для описания различий в интенсив-

ности действия нейролептиков используется понятие мощности, или по-

тентности, препарата, которое отражает соотношение дозы и эффекта: чем

меньше эффективная доза, тем больше потентность препарата (например,

трифлюперазин обладает большей потентностью, чем хлорпромазин)

1

.

При наличии в клинической картине выраженного психомоторного

возбуждения рекомендуется начинать лечение с нейролептиков с выражен-

ной седативной активностью (хлорпромазин, галоперидол). В случае мень-

шей выраженности психомоторного возбуждения можно начинать терапию

с новейших нейролептиков (оланзепин, рисперидон). При незначительной

тяжести психотической симптоматики, а также при некоторых видах непси-

хотических расстройств (тревожные, сенестоипохондрические нарушения)

более целесообразно использование препаратов умеренного антипсихоти-

ческого действия (перициазин, алимемазин и др.).

Антидепрессанты. Современная гипотеза действия антидепрессантов

предполагает, что их активность направлена на коррекцию дисбаланса функ-

ции серотонинергической и норадренергической систем мозга.

Антидепрессанты первого поколения включают в себя ингибиторы

МАО и

 антидепрессанты (ТЦА). Они не оказывают изби-

рательного влияния на нейротрансмиттерные системы. Ингибиторы необ-

ратимо блокируют внутриклеточную МАО-А и МАО-В, участвующие в обмене

норадреналина, серотонина, дофамина и других моноаминов. В настоящее

время препараты этой группы применяются лишь в исключительных случа-

ях, так как они плохо сочетаются с антидепрессантами других фармаколо-

гических групп, ограничивая возможности смены терапевтической тактики

(необходим перерыв при смене антидепрессантов). При их назначении тре-

буются ограничения в диете во избежание выраженных побочных эффектов.

Механизм действия ТЦА основывается на ингибировании обратного захвата

моноаминов (серотонина и норадреналина). При этом происходит блокиро-

вание М-холинорецепторов,

 Эффек-

тивность ТЦА весьма высока даже при тяжелых депрессиях — достигает

С понятием "мощность нейролептика" тесно связано понятие "хлорпромазино-

вый эквивалент", которое было введено J.M.Davis (1974). Последнее отражает

необходимость создания стандартного показателя

 сопоставления мощности

действия различных нейролептиков и общей

 нейролептиками у одного

больного. Хлорпромазиновый эквивалент представляет собой эмпирически уста-

новленную дозу нейролептика, эквивалентную по силе действия 100 мг [Davis

J.M., 1974] или 500 мг [Cornwall P.L. et

 1996] хлорпромазина. Хлорпромази-

новый эквивалент используется в клинической психофармакологии [Fioritti A.,

1997; Tyson P.J. et al., 1998] и особенно широко — в биологической психиатрии,

когда требуется унифицировать оценку фармакотерапии у разных пациентов до

начала исследования или провести обобщенную оценку ее влияния на тот или

иной биологический показатель и т.п. [Benes M. et al., 1991;

 N. et al.,

1996]; эквивалентность доз учитывается также при оценке стоимости лечения

[Davis J.M. et al., 1989].

265

70 %. Но эти антидепрессанты также дают клинически значимые побочные

эффекты, в частности связанные с холинолитическим действием. Изучение

механизмов действия ингибиторов МАО и ТЦА позволяет сделать заключе-

ние, что их антидепрессивное влияние обусловлено воздействием на норад-

ренергическую и серотонинергическую системы, вовлечение же других видов

рецепторов и

 систем приводит к развитию нежела-

тельных эффектов.

Антидепрессанты второго поколения обладают значительно большей

нейрохимической избирательностью. К этой группе относятся ингибиторы

обратного захвата серотонина (флюоксетин, флювоксамин, сертралин, па-

роксетин), а-2-адреноблокаторы (миансерин), а также селективные обрати-

мые ингибиторы МАО (моклобемид), избирательно влияющие только на

один подтип фермента — МАО-А, который контролирует метаболизм серо-

тонина и норадреналина, не влияя на дофамин. Эффективность этих пре-

паратов сравнима с таковой классических антидепрессантов (особенно при

депрессиях легкой и средней степени тяжести). Но они значительно лучше

переносятся и вызывают меньше побочных эффектов.

Антидепрессанты новейшего поколения оказывают более избирательное

действие на различные компоненты нейрохимических структур мозга. Оно

соответствует современным представлениям о том, что главным образом

один подтип серотонинергических рецепторов (5-НТ1)

1

 и один подтип нор-

адренергических рецепторов

 участвуют в формиро-

вании терапевтического ответа. Так, антидепрессанты новейшего поколения

избирательно воздействуют на 5-НТ1 и а-2-адренорецепторы.

Современные представления о клиническом влиянии препаратов на

различные типы рецепторов представлены в табл. 5.

Из представленных в табл. 5 данных видно, что спектр клинического

действия антидепрессантов включает в себя не только собственно антидеп-

рессивный, но и противотревожный эффект. Кроме того, некоторые группы

антидепрессантов эффективны при обсессивно-фобических расстройствах.

Т а б л и ц а 5. Соотношение между характером действия

антидепрессантов на рецепторы и клиническим эффектом

Рецепторы

Характер

действия

Клинический эффект

М-холинорецепторы Блокирование

 »

Гистаминные

 -рецепторы »

Серотониновые постсинапти- Стимуляция
ческие 5-НТ2-рецепторы
Серотониновые постсинапти- »
ческие 5-НТЗ-рецепторы
Серотониновые постсинапти- »

ческие

Адренергические пресинапти- Блокирование

ческие а-2-рецепторы

Сухость слизистых оболочек, расстрой-

ства зрения, сознания, тахикардия, за-

держка мочевыделения, гипотония ки-

шечника
Постуральная гипотензия
Седация
Бессонница, тревога, ажитация, рас-
стройство сексуальной функции

Тошнота, рвота

Антидепрессивное и противотревож-
ное действие
То же

 Серотонин представляет собой 5-окситриптамин [5-hydroxytryptamine] (5-HT).

266

В последнее время А.Б.Смулевичем (1997) было показано, что выбор

антидепрессантов должен зависеть от соотношения двух сфер клинических

проявлений депрессии — собственно гипотимии (позитивная аффектив-

ность:

 голотимный, кататимный аффект) и отчуждения

(негативная аффективность: алекситимия, апатия, ангедония). Выявляются

три наиболее типичных варианта соотношения позитивной и негативной

аффективности, значимые для прогноза терапевтического ответа на анти-

депрессанты с различными нейрохимическими механизмами действия. В слу-

чаях, когда феномены

 аффективности не взаимо-

действуют, а формируют изолированные стойкие психопатологические об-

разования (тяжелые ажитированные депрессии, депрессии с тоской, идеями

греховности, суицидальными тенденциями либо апатические депрессии с

выраженной идеаторной и моторной заторможенностью), которые, как пра-

вило, оказываются резистентны к терапии, эффективны препараты с мощ-

ным нейрохимическим действием и широким охватом

систем различных типов. Это неизбирательные ингибиторы обратного за-

хвата нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) — типичные ТЦА

(амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При недостаточности эффекта

оправдано проведение комбинированной терапии в виде сочетания ТЦА с

небольшими дозами нейролептиков.

Если рассмотреть эту клиническую ситуацию с точки зрения современ-

ных представлений о нейрохимических основах биологического действия

трициклических антидепрессантов и нейролептиков, можно предположить,

что при депрессиях с изолированными явлениями позитивной или негатив-

ной аффективности наблюдается выраженный дисбаланс практически всех

 систем, участвующих в формировании аффективных

нарушений. При сочетании антидепрессантов с нейролептиками предпола-

гается дополнительное воздействие на дофаминергические структуры.

При "перекрывании" психопатологических рядов, образующих клини-

ческое пространство депрессии, происходит формирование сложных аффек-

тивных синдромов. Манифестация таких полиморфных психопатологичес-

ких расстройств (например, анестетической депрессии), предполагает, с

одной стороны, значительно большую терапевтическую подвижность, а с

другой — появление избирательной чувствительности к препаратам различ-

ной химической структуры и механизма действия. В этих случаях оправдан-

но использование селективных антидепрессантов, выбор которых определя-

ется соотношением позитивной и негативной аффективности в структуре

депрессии. При преобладании явлений позитивной аффективности (тоска с

чувством душевной боли, физикальная тоска с тревогой и соматизирован-

ными расстройствами, сниженная самооценка, идеи малоценности, вины)

эффективны как антидепрессанты с равным норадренергическим и серото-

нинергическим действием (ТЦА, обратимые ингибиторы МАО-А, например

моклобемид), так и препараты с акцентом нейрохимического действия на

норадренергические структуры (миансерин, мапротилин). При доминирова-

нии в клинической картине негативной аффективности, выражающейся при-

знаками девитализации аффекта (сознание утраты жизненного тонуса и спон-

танной активности) и явлениями моральной анестезии (сознание падения

психической активности, невозможности концентрации внимания, обеднен-

ности воображения), наиболее полный терапевтический эффект достигается

при использовании препаратов серотонинергической группы (селективные

ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности флуоксетин).

При депрессиях, развивающихся на субсиндромальном уровне (стертые,

267

ларвированные, маскированные), когда психопатологически проявления ог-

раничены рамками гипотимии и не дифференцированы на позитивную и

негативную аффективность, клиническое действие антидепрессантов реали-

зуется по другим закономерностям. Приоритетными при выборе препарата

становятся минимальная выраженность поведенческой токсичности и спектр

побочных действий препарата. Особое значение в этом случае приобретают

индивидуальная чувствительность и исходное отношение больного к анти-

депрессанту и психофармакотерапии в целом. В качестве препаратов выбора

при субсиндромальных психопатологически недифференцированных деп-

рессиях выступают антидепрессанты различной структуры, сочетающие мяг-

кий тимолептический эффект с хорошей переносимостью (пиразидол и др.).

Транквилизаторы. По современным представлениям, транквилизирую-

щий эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов, которая осущест-

вляется через усиление выброса

 К. Бензодиазепины, транквилизаторы

первого поколения, связываются с

 К некоторым участ-

кам этих рецепторов их сродство оказывается особенно сильным — эти

участки названы бензодиазепиновыми рецепторами. Воздействие бензодиа-

зепинов на этот тип рецепторов клинически проявляется противотревож-

ным, антистрессовым, антиагрессивным, гипнотическим, противосудорож-

ным и миорелаксирующим действием.

В настоящее время предполагается, что существуют разные подтипы

бензодиазепиновых рецепторов, которые ответственны за конкретные кли-

нические компоненты действия транквилизаторов. Эти рецепторы обозна-

чаются как BZ1 и BZ2 (от англ.

 Новое поколение транкви-

лизаторов относится в основном к группе имидазопиридинов (небензо-

диазепинов). Тем не менее их действие направлено в основном на

 что клинически проявляется в большей избирательности их

клинического эффекта.

Спектр клинического влияния транквилизаторов определяется в основ-

ном их противотревожным, или анксиолитическим, действием. Однако в

той или иной степени транквилизаторы обладают гипнотическими, миоре-

лаксирующими, вегетобалансирующими, а некоторые из них и активирую-

щими свойствами [Александровский Ю.А., 1973]. Они эффективны при

астенических (неврастенических), соматоформных и ипохондрических, ис-

тероконверсионных, тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных и

агрипнических расстройствах, т.е. при пограничных состояниях с психопа-

тологическими расстройствами неглубокого уровня и подвижной структуры.

Транквилизаторы показаны в тех случаях, когда клиническая картина

определяется такими симптомами, как раздражительность, гиперестезия, эмо-

циональная и вегетативная лабильность, невротическая агрипния. Для купи-

рования тревожно-фобических расстройств (панические атаки, агорафобия

и др.) применяют транквилизаторы с максимальной выраженностью анк-

сиолитической активности (альпразолам, лоразепам, феназепам и др.). При

особенно острых состояниях эффективно парентеральное введение бензо-

диазепиновых производных (диазепам, хлордиазепоксид, транксен и др.).

Использование транквилизаторов при лечении обсессивно-компульсив-

ных расстройств ограничено. Хороший эффект при этих состояниях дости-

гается в тех случаях, когда в структуре синдрома отчетливо проявляются

тревожный радикал и соматовегетативные нарушения [Смулевич

 и др.,

1994]. Если же ведущими в клинической картине являются идеаторные

навязчивости, эффективность транквилизаторов невысокая. Наряду с лече-

нием пограничных состояний транквилизаторы используются в комбиниро-

268