Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

История психофармакологии

Современная психофармакология берет свое начало с 40-х годов XX в., когда для

лечения всех психических расстройств стали применять антигистаминные вещества

с выраженным седативным действием. Среди них основным препаратом считался

прометазин (фенегран). Последовавший затем переворот в психофармакологии свя-

зан с именем французского ученого

 который в 1950 г. синтезировал

первый нейролептик — хлорпромазин. В 1952 г. H.Laborit показал, что хлорпромазин

имеет значительно более выраженное центральное действие, чем все известные в то

время лекарственные средства, в том числе прометазин. В первых работах H.Laborit

характеризовал хлорпромазин как мощный стабилизатор вегетативной нервной сис-

темы. Позже он обнаружил уникальное свойство хлорпромазина — его способность

специфически влиять на симптоматику психоза. Почти одновременно с этим были

опубликованы работы об эффективности хлорпромазина при маниакальных состоя-

ниях

 J., 1952]. Широкие клинические исследования препарата были прове-

дены французскими психиатрами

 I.Parire, I.Vellur (1952), которые уточнили

спектр его терапевтического действия.

J.Delay и P.Deniker в 1952 г. ввели понятие "нейролитической терапии", в связи

с чем препаратам с антипсихотической активностью было дано название "нейроли-

тики". Двумя годами позже H.Steck (1954) обнаружил, что при применении хлор-

промазина возникают нейротропные побочные эффекты в виде паркинсоноподоб-

ных гиперкинетических и акинетических нарушений. Эти наблюдения дали основа-

ние J.Delay и P.Deniker изменить название группы лекарственных средств, к которой

относился хлорпромазин, — "нейролитики" стали называться "нейролептиками".

Второй важнейший нейролептик галоперидол появился в 1958 г. Он был разработан

 в Бельгии.

В России хлорпромазин был синтезирован также в 50-х годах М.Н.Щукиной во

Всесоюзном научно-исследовательском

 институте Мин-

медпрома СССР под названием "аминазин" и подробно фармакологически изучен

 В психиатрической клинике хлорпромазин впервые был приме-

нен и изучен на кафедре психиатрии Центрального института усовершенствования

врачей, которой руководил в 1954 г. А.В.Снежневский [Тарасов Г.К., 1959]. В ходе

дальнейшего изучения различных нейролептиков А.В.Снежневский разработал диф-

ференцированные показания к их применению и ввел в практику систему поддер-

живающей нейролептической терапии. В последующем Г.Я.Авруцким и его сотруд-

никами был разработан ряд методик сравнительного исследования новых нейролеп-

тиков. Благодаря усилиям этих ученых, а также многих других исследователей,

нейролептики в нашей стране, как и во всей мировой психиатрии, заняли ведущее

место в психиатрической лечебной практике.

История антидепрессантов началась в 1957 г. с обнаружения антидепрессивных

свойств у некоторых противотуберкулезных препаратов. Использовать этот "побоч-

ный" эффект для лечения депрессии предложил N.Kline. По современным представ-

лениям о механизме действия эти антидепрессанты могли быть отнесены к группе

ингибиторов

 (МАО).

В этот же период были выявлены антидепрессивные свойства у веществ, хими-

чески сходных с хлорпромазином, трициклических антидепрессантов (имипрамин и

др.). В 1955 г. швейцарский психиатр

 получил положительные результаты при

лечении имипрамином больных шизофренией, а в 1958 г. — эндогенной депрессией.

Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы был установлен и

описан в 1960 г. американским исследователем J.Axelrod. Он показал, что нейрохими-

ческой основой антидепрессивного действия трициклических препаратов является пря-

мое влияние этих веществ на

 захват серотонина и норадреналина

в синапсах нейронов ЦНС и получил за это исследование Нобелевскую премию. В

последующем появились другие антидепрессанты.

254

Первый оригинальный отечественный антидепрессант — азафен, как и амина-

зин, был разработан в лаборатории, возглавляемой М.Н.Щукиной и в упоминавшем-

ся ранее институте изучен М.Д.Машковским. Позднее

 кий создал

тетрациклический антидепрессант — пирлиндол (пиразидол).

В 1954 г.

 синтезировал первый бензодиазепиновый транквилизатор —

хлордиазепоксид, высокую терапевтическую активность которого в отношении тре-

воги в том же году обнаружил F.Berger. Первый отечественный транквилизатор

феназепам был создан позднее — в 1970 г. А.В.Богатским, Ю.И.Вихляевым и

Т.А.Клигуль в лаборатории В.В.Закусова Института фармакологии АМН СССР.

В условиях психиатрической клиники он был подробно исследован в 1979 г. Г.Я.Ав-

руцким и Ю.А.Александровским. К новому поколению транквилизаторов, появив-

шихся в 80-е годы, относятся препараты с направленным действием: с преоблада-

нием гипнотического эффекта (триозолам, золпидем),

 действия

в сочетании с элементами антидепрессивного эффекта

Еще одна группа психотропных лечебных средств — нормотимиков связана с

открытием в 1949 г. антиманиакальных свойств лития. Это сделано австралийским

психиатром J.Cade. Позднее M.Schou (1967) и K.Baastrup (1968) выявили профилак-

тические свойства лития, выражающиеся в его способности сглаживать аффектив-

ные колебания при биполярных аффективных расстройствах. В России соли лития

были применены уже в 1959 г. М.Е.Вартаняном в Институте психиатрии Министер-

ства здравоохранения СССР. В качестве профилактического средства они стали

систематически использоваться с 1971 г. [Нуллер Ю.Л., Смулевич А.Б. и др., 1971].

Затем подобные свойства были выявлены у некоторых

 — карба-

мазепина и солей вальпроевой кислоты.

Первый симпатомиметик — амфетамин — был синтезирован в 1935 г. Он до сих

пор иногда используется для лечения нарколепсии, как дополнительное средство

при лечении депрессии, нарушений поведения у детей. В России в 1971 г. М.Д.Маш-

ковским был разработан оригинальный стимулятор сиднокарб, в клиническом ис-

следовании которого приняли участие Г.Я.Авруцкий, Ю.А.Александровский и

Группа ноотропных препаратов начала формироваться с 1963 г., когда было

выявлено, что некоторые производные ГАМК оказывают особенное, отличное от

всех остальных классов психотропных средств, действие на ЦНС, выражающееся в

активации когнитивных функций. Позже обнаружилось, что препараты этого ряда

способны проявлять защитные свойства в отношении нервных клеток в условиях

гипоксии, интоксикации, травматического поражения.

Таким образом, всего за одно десятилетие было создано 6 важнейших классов

психотропных средств: нейролептики, антидепрессанты и нормотимики, транквили-

заторы, стимуляторы, ноотропы. В настоящее время каждая из представленных

групп препаратов значительно расширилась. Многие из новых препаратов имеют

значительные преимущества перед родоначальниками, ибо они чаще всего обладают

лучшей переносимостью и большей безопасностью. Вместе с созданием и всесто-

ронним изучением психофармакологических средств возникла и интенсивно разви-

вается новая научная дисциплина — психофармакология.

Основные принципы психофармакотерапии

Несмотря на большие успехи, достигнутые в последнее время в понимании

биологических механизмов различных психопатологических состояний, во-
прос о нейрохимической основе отдельных клинических проявлений по-
прежнему остается неясным, и психофармакологическая терапия все еще в
большой мере носит эмпирический характер. Опыт показывает, что в пси-

хофармакотерапии большое значение имеет не только свойство самого пре-

парата, но и особенности его применения и даже отношение больного и его

родственников к проводимому лечению.

255

Эффективность лекарственной терапии психотропными средствами оп-

ределяется соответствием выбора препарата клинической картине болезни,

правильностью режима его дозирования, способом введения и длитель-

ностью терапевтического курса.

Оптимально начинать подбор препаратов тогда, когда больному еще не

проводилось какого бы то ни было лечения. Если же больной без эффекта

лечится тем или иным средством, то желательно провести отмену терапии

на

 дня (если это возможно) и затем оценить его психическое состояние

заново. Исключение составляют случаи субтерапевтических дозировок,

когда эффект не достигается из-за неадекватных доз, повышение которых

приводит к успеху. При подборе терапии необходимо учитывать прошлый

опыт лечения больного, а также сведения об особенностях реакции на

терапию его близких родственников. Если имеется препарат (или лекарства

близкой фармакологической группы), который оказался эффективным в

прошлом у больного или у членов его семьи, то рекомендуется начинать с

него. Поскольку известно, что сочетание препаратов со сходным нейрохи-

мическим влиянием приводит к усилению побочных эффектов, то более

правильным при необходимости комбинированной терапии считается при-

менение препаратов с разным механизмом действия. Лишь резистентность

больного к монотерапии оправдывает применение комбинации препаратов

одного класса.

Как и в любой области медицины, в психиатрии необходимо учитывать

весь комплекс лекарственных средств, который принимает больной, так как

их взаимное действие может привести не только к изменению характера

эффектов каждого из них, но и к возникновению нежелательных последст-

вий.

Режим дозирования психотропных препаратов зависит от фармакоки-

нетических и фармакодинамических параметров. Основным из них является

период полужизни препарата, который определяет общую схему режима

дозирования. Особенности каждого пациента требуют индивидуального под-

хода к терапии, поэтому режим приема препарата может быть различным у

разных больных и меняться в ходе лечения.

Поскольку нейрохимические механизмы мозга, определяющие мишени

действия психотропных средств, обладают разной степенью инертности,

скорость развития эффекта препаратов разных психофармакологических

групп имеет существенные различия. Во многих случаях эффект развивается

постепенно, в связи с чем частой ошибкой бывает преждевременная нега-

тивная оценка лечебного действия препарата.

Одним из наиболее сложных вопросов лекарственной терапии психи-

ческих заболеваний является подбор адекватной дозы препаратов. Обычно

в инструкциях по применению того или иного препарата приводятся общие

сведения о так называемом терапевтическом окне, т.е. диапазоне доз, кото-

рые в большинстве случаев оказывают лечебный эффект. Но следует иметь

в виду, что эти сведения основаны на усредненных данных, полученных в

результате многих клинических испытаний лекарственного вещества. Поэ-

тому в реальных условиях доза препарата подбирается индивидуально с

учетом специфических реакций больного. Необходимость плавного увели-

чения (титрования) суточных доз определяется свойствами препаратов, в

частности спектром их побочных эффектов, и проводится под контролем

изменений психического и соматического состояния больного. При исполь-

зовании новейших препаратов с очень хорошей переносимостью этого

можно не делать (лечение можно начинать со средних терапевтических доз).

256

Наличие таких острых психотических состояний, как тяжелое психомотор-

ное возбуждение или выраженные суицидальные тенденции при депрессии,

оправдывает назначение больших доз или быстрое их повышение независи-

мо от препарата. В некоторых случаях необходимость использования высо-

ких доз возникает и у больных с пониженной чувствительностью к терапии,

что, однако, не всегда дает желаемый эффект.

Часто более эффективны замена соответствующих препаратов на сред-

ства с другим механизмом действия или использование взаимного потенци-

рования лекарственных средств при их комбинации.

Снижение дозы препаратов при достижении устойчивого терапевтичес-

кого эффекта также должно производиться постепенно, так как резкие

изменения дозировок могут привести к возникновению побочных явлений

и ухудшению психического состояния больного. Это явление называется

синдромом отмены, который известен для психотропных средств всех фар-

макологических классов. На нейрохимическом уровне синдром отмены обу-

словливается внезапным изменением состояния

 сис-

тем, что приводит к дисбалансу их функции. Клинически он проявляется

симптомами вегетативной дисфункции, акатизии, возникновением или уси-

лением тревоги и нарушений сна. Кроме этих общих признаков синдром

отмены имеет особенности, свойственные тому или иному классу препара-

тов. При внезапной отмене нейролептиков возможны обострения психоти-

ческих симптомов, психомоторное возбуждение, а также усиление

пирамидальных побочных эффектов. Для синдрома отмены антидепрессан-

тов типичны развитие инверсии аффекта, нарастание раздражительности, а

также немотивированная плаксивость. При резкой отмене транквилизаторов

развивается раздражительность, озлобленность, особенно выражены рас-

стройства сна; характерно появление мучительно кошмарных ярких снови-

дений. Этот период терапии является для больного одним из наиболее

опасных, когда требуется тщательное и регулярное наблюдение, и правиль-

ное титрование доз. Исключение составляют особенно тяжелые в терапев-

тическом отношении случаи, где как лечебный прием используют метод

"зигзага", или "отмены". Но из-за значительного риска, которому подвер-

гается больной при этом способе лечения, а также благодаря существенному

расширению арсенала психотропных средств, метод "зигзага" в настоящее

время утрачивает свою актульность и все реже используется в повседневной

практике психиатра.

Только адекватная длительность терапии может привести к развитию

устойчивого терапевтического эффекта и предотвратить ранний рецидив

заболевания. Во многих случаях поддерживающие дозы препаратов больной

должен принимать постоянно в течение многих лет.

Значение фармакокинетических

и фармакодинамических показателей

 параметры. Как уже отмечалось, общий режим лечения пси-

хофармакологическими средствами во многом определяется особенностями их об-

мена в организме больного и

 параметрами. К последним

относятся всасывание, распределение, биотрансформация и экскреция. Они опре-

деляют условия приема препарата и его дозирование.

При приеме лекарства внутрь всасывание осуществляется в желудке и(или) в

кишечнике. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы препарата (ли-

пофильности или липофобности, которые определяют проникновение

257

17—1160

ных средств через клеточные мембраны), концентрации действующего вещества,

состояния среды, в которой происходит растворение (кислотность желудочного и

кишечного сока), а также от перистальтики кишечника, состояния и площади

поверхности всасывания.

При внутримышечном введении препарат всасывается значительно быстрее,

однако, если вещество связано со специальным носителем (часто с липофильным

компонентом), то оно поступает в кровь постепенно в течение нескольких часов,

дней и даже недель, обеспечивая поддержание одной и той же концентрации. На

этом принципе основан эффект депонирования активного начала психофармаколо-

гических средств и лечения депо-препаратами.

Наиболее быстро препарат попадает в кровяное русло при внутривенном струй-

ном и капельном введении. При этом, однако, повышается вероятность неожидан-

ных побочных эффектов.

В некоторых случаях способ введения препарата несколько меняет характер его

клинического действия.

Лекарственные вещества могут свободно растворяться в плазме (например,

ионы лития) либо связываться с белками или клеточными элементами. Распределе-

ние лекарственного средства в мозге регулируется проницаемостью гематоэнцефа-

лического барьера, мозговым кровотоком и сродством вещества к рецепторам нерв-

ных клеток. Показатель распределения вещества в мозговой ткани ухудшается при

слишком плотном связывании его с белками крови, улучшается при усилении

мозгового кровотока и высокой аффинности (сродстве) того или иного вещества к

рецепторам. В последнем случае речь идет об избирательном распределении, ибо

лекарственные вещества связываются с определенным типом рецепторов.

Показатели распределения препарата и его метаболитов в организме зависят от

пола, возраста и соматического состояния больного.

Существует 4 основных пути биотрансформации лекарственных веществ в ор-

ганизме — окисление, восстановление, гидролиз и связывание (конъюгация). В этих

процессах большую роль играет активность печеночных ферментов. Образующиеся

метаболиты могут быть биологически активными и неактивными. У некоторых

психотропных средств активные метаболиты в большей степени обеспечивают тера-

певтический эффект, нежели исходное вещество. Выделение метаболитов происхо-

дит с желчью, калом, мочой и значительно в меньшем количестве с потом, слюной,

слезами, грудным молоком.

Скорость метаболизма зависит от многих факторов, в том числе генетических,

и значительно варьирует у разных больных. Существуют так называемые быстрые и

медленные метаболизеры. В связи с этим скорость обмена амитриптилина может

варьировать от 6 до 30 ч. Скорость метаболизма у отдельных индивидуумов подвер-

гается некоторым колебаниям в зависимости от состояния организма, времени суток

и других причин, однако в целом индивидуальные особенности обмена веществ

достаточно стабильны.

Метаболизм и выведение препарата из организма имеют 4 основных параметра:

пик концентрации, период полужизни, эффект первичного печеночного прохода,

клиренс.

Пик концентрации определяется преимущественно способом введения препара-

та. Период полужизни — это время, за которое метаболизируется половина введенно-

го вещества (считая от пика концентрации). Период полужизни препарата обуслов-

ливает кратность его приема в течение суток. Важный фармакокинетический пара-

метр — стабильная концентрация. Обычно время достижения стабильной концент-

рации совпадает со временем появления признаков терапевтического эффекта. Рас-

чет времени стабильной концентрации производится следующим образом: если

препарат дается повторно через интервалы времени, меньшие, чем период его

полужизни, то стабильная концентрация достигается по истечении времени, равного

пятикратному периоду полувыведения. Первичный печеночный проход — это началь-

ный этап метаболизма препарата при его прохождении через портальную вену и

систему кровоснабжения печени, т.е. до попадания в большой круг кровообращения.

В результате этого обычно снижается количество неметаболизированного (исходно-

258