Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf

95
Центральный контроль сна осуществляется:

серотонинергическими нейронами в ядрах шва;

норадренергическими нейронами голубоватого пятна;

ацетилхолин-содерщащими нейронами в пределах ядра варлиевого шва, которые играют центральную роль в продукции
REM-сна.
Мелатонин, накапливаемый в гипофизе, управляет биоэлектрическую активность колебаний сна, который в свою очередь управляется гипоталамусом. Вероятно, что переключатель сна “on-off” расположен в гипоталамусе и подключает его к ретикулярной активирующей системе.
Нормальная продолжительность сна для взрослых – 6-9 часов.
Отсутствие REM-сна приводит к раздражительности, летаргии и последующему рикошету в REM-сон.
Нормальный ночной сон начинается с латентного периода, связан с переходом человека от бодрствования к медленному сну. За первым часом медленного сна следует 20 мин быстрого сна, после чего циклы медленного сна (около 90 мин) резко чередуются с циклами быстрого сна (около 20 мин). в течение ночи происходит около четырех таких циклов.
Различные лекарственные средства изменяеют биоэлектрическую активность сна:

бензодиазепины и антидепрессанты (в меньшей степени) уменьшают REM-сон;

средства, которые увеличивают высвобождение дофамина
(например, амфетамин) увеличивают период бодрствования.
Бессоница – общее и неопределенное нарушение сна, котрое бывает у 40-50% людей.
Бессонница – это когда больной не может уснуть в течение 45 мин или у больного недостаточная продолжительность сна (6 и более пробуждений в течение ночи или менее 6 ч сна).
Снотворными
называют лекарственные средства, способствующие наступлению сна, адекватного физиологическому сну.
Снотворные средствавызывают сон, близкий к физиологическому, ускоряют его наступление, нормализуют глубину и длительность.
Они относятся к препаратам, угнетающим центральную нервную

96 систему, по характеру близки кнаркознымсредствам, но менее активны, вводят их в основном внутрь, и эффект развивается медленно. В малых дозах снотворные действуют успокаивающе, в средних дают снотворный эффект, а в больших - наркозный и могут вызвать паралич дыхательного центра.Снотворное средство должно быть безопасным для больных, не снижать память, не угнетать дыхания, не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.
Основные требования, предъявляемые к снотворным
средствам:

продолжительность действия снотворного средства должна соответствовать продолжительности естественного сна при сохранении его «структуры»;

снотворное средство не должно оставлять явлений «последействия»
(сонливости, вялости и других явлений);

снотворное средство не должно вызывать при длительном применении явлений привыкания, лекарственной зависимости, кумуляции и нарушения функции органов и систем.
Классификация снотворных средств
1. Производные бензодиазепинов – нитразепам, мидазолам, темазепам.
2. Производные барбитуровой кислоты – пентобарбитал.
3. Производные других химических групп – зопиклон, хлоралгидрат.
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
К этой группе относят агонисты бензодиазепиновых рецепторов:
нитразепам, флунитразепам, диазепам, феназепам, триазолам,
мидазолам и др.
Рисунок на стр. 97. Принцип ГАМК-миметического действия
бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК
А
-
бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором
хлора.
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК
А
-Р - ГАМК
А
-рецептор; БД-Р
- бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.

97

98
Снотворные средства, производные бензодиазепина. Обладая успокаивающим и анксиолитическим действием (снятие страха, тревоги и напряжения) многие бензодиазепины дают хороший снотворный эффект. Эти препараты имеют преимущество перед другими снотворными средствами, так как хорошо переносятся больными, меньше изменяют естественный сон, малотоксичны, обладают большей широтой терапевтического действия, при передозировке более безопасны (слабее выражена интоксикация и угнетение дыхания). Противотревожные
(анксиолитические) свойства делают возможным применение бензодиазепинов при расстройствах сна, связанных с невротическим состоянием, при нарушении стадии засыпания, при жалобах больного на невозможность расслабиться и заснуть.
Снотворный эффект сочетается с транквилизирующим действием.
Механизм действия снотворных бензодиазепиновой группы
Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов, которые связаны с рецепторами ГАМК: активация последних приводит к длительному открытию хлорных каналов в мембранах нейронов и повышению уровня ионов хлора в цитоплазме, что способствует торможению синаптической передачи.
Снотворный эффект обусловлен влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и в меньшей степени-ретикулярной формации.
Большинство транквилизаторов бензодиазепинового ряда хорошо всасывается и проникает в ЦНС.
Характеристика отдельных препаратов
НИТРАЗЕПАМ
Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния
ГАМК в ЦНС. Уменьшает возбудимость нейронов в подкорковых областях головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), мозжечке, коре и др. отделах ЦНС. Угнетает условные

99 и полисинаптические спинномозговые рефлексы. Уменьшает выраженность эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих процесс засыпания и укорачивает время, необходимое для засыпания. Уменьшает количество пробуждений во время сна, увеличивает глубину и продолжительность сна. Снотворный эффект развивается через 20–45 мин после приема и длится 6–8 ч.
После приема внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет около 80%. C
max достигается через 2–3 ч. Связывание с белками плазмы — 87%. Равновесная концентрация в крови обычно достигается в течение 2–3 дней после начала приема. Объем распределения — 1,3–2,6 л/кг. T
1/2
— 16-48 ч. Хорошо проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Подвергается биотрансформации в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, около 5%
— в неизмененном виде. Выведение после прекращения лечения быстрое. При приеме повторных доз накопление минимальное.
Показания к применению

Нарушения сна различного генеза.

Сомнамбулизм.

Невротические (неврозоподобные) расстройства.

Психопатия с преобладанием тревоги и беспокойства.

Премедикация перед хирургическими вмешательствами и послеоперационный период.

В составе комбинированной терапии при лечении шизофрении, маниакально-депрессивного психоза
(маниакальная и гипоманиакальная фаза), при некоторых органических поражениях
ЦНС (травма, расстройства мозгового кровообращения).

Для купирования алкогольного абстинентного синдрома.

Эпилепсия,в т.ч.эпилептическая энцефалопатия (в комбинации с противосудорожными препаратами), молниеносные кивательные салаамовы судороги (как эквивалент эпилептического припадка) у грудных и маленьких детей.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, антероградная амнезия, спутанность сознания,

100 вялость, мышечная слабость, замедление психических и двигательных реакций, нарушение концентрации внимания, ощущение усталости (на следующий день после приема), дневная сонливость, дезориентация (у пожилых больных), дизартрия, атаксия, нарушение зрения (диплопия и др.), парадоксальные реакции
(повышенная агрессивность, острое возбуждение, страх, галлюцинации, усугубление суицидальных мыслей у предрасположенных пациентов, нарушение сна).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, сухость во рту, повышение аппетита, диспептические явления, парез кишечника (особенно у детей).
Прочие: тахикардия, гипергидроз, дисменорея, понижение либидо, аллергические реакции (сыпь, зуд).
Возможно развитие привыкания, синдрома последействия, лекарственной зависимости (физической и психической), синдрома отмены, rebound-синдрома.
МИДАЗОЛАМ
Снотворное средство из группы производных бензодиазепина.
Механизм действия
Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК
А
- рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК- рецепторов к медиатору ГАМК. При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление
ГАМК в нейрональных синапсах обусловливает индукцию общей анестезии.
При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом
«первого прохождения» через печень
(метаболизируется 30–60% мидазолама). C
max в крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения C
max
). При в/м введении всасывание быстрое и полное, C
max достигается в течение 30 –45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95–98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1–3,1 л/кг.
Проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ,

101 плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинномозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах. Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы цитохрома
Р450 3А4.
Основные метаболиты
—
1- гидроксимидазолам, называемый также альфа-гидроксимидазолам
(около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроновых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т
1/2
— 1,5–3 ч. Т
1/2 может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой ткани), у новорожденных.
Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна
(через 20 мин), практически не обладает эффектом последействия.
Обладает седативным, центральным миорелаксирующим, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим эффектами.
Показания к применению

Инсомния (нарушение засыпания и/или раннее пробуждение).

Премедикация перед диагностическими и хирургическими процедурами (внутрь, в/м).

Длительная седация при интенсивной терапии (в/м).

Вводный наркоз при ингаляционной анестезии или как снотворное в комбинированном наркозе (в/в).

Атаралгезия у детей (в/м в сочетании с кетамином).
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, снижение быстроты реакции, головная боль, головокружение, атаксия, диплопия, антероградная амнезия (дозозависимая), парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.).

102
Прочие: диспептические явления, кожные реакции, местные реакции (эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз).
Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, феномена «отдачи».
БАРБИТУРАТЫ
Механизм угнетающего действия на ЦНС связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора
(барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс).
Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность
ГАМК-рецепторов к действию синаптической гамма-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного действия -барбитал,
фенобарбитал, средней продолжительности -этаминал-натрия и короткого действия циклобарбитал.
Барбитураты обладают рядом недостатков. Вызываемый ими сон отличается от естественного: они облегчают наступление сна
(засыпание), но меняют его структуру — соотношение фаз быстрого и медленного сна. Нередко сон становится прерывистым, с обилием сновидений, кошмаров. После него остается продолжительная сонливость, разбитость, нарушение координации движений, нистагм и другие нежелательные явления. При многократном использовании развивается толерантность (привыкание), и для получения снотворного эффекта необходимо увеличивать дозу. Большие дозы могут угнетать дыхание, снижать АД (вплоть до сосудистого коллапса), понижать температуру тела, уменьшать диурез и др. На некоторых больных барбитураты оказывают «парадоксальное» действие — вызывают, вместо успокоения и сна, возбуждение.
Может развиться эффект отмены — полная бессонница при прекращении приема препарата. Одно из основных отрицательных проявлений действия барбитуратов — возникновение при повторном применении физической и психической зависимости.

103
Характеристика отдельных барбитуратов
ФЕНОБАРБИТАЛ
Взаимодействует с барбитуратным участком
ГАМК
А
- бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, в результате повышается длительность периода раскрытия нейрональных каналов для входящих токов ионов хлора и увеличивается поступление ионов хлора в клетку. Увеличение содержания ионов хлора внутри нейрона влечет за собой гиперполяризацию клеточной мембраны и понижает ее возбудимость.
В результате усиливается тормозное влияние ГАМК и угнетение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС.
Барбитураты оказывают неселективное угнетающее влияние на
ЦНС. Они подавляют сенсорные зоны коры головного мозга, снижают двигательную активность и вызывают сонливость, седативный эффект и сон.
Седативно-снотворное действие обусловлено в основном угнетением активности клеток восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга, ядер таламуса, торможением взаимодействия этих структур с корой головного мозга.
Вызванный барбитуратами сон по структуре отличается от физиологического, т.к. укорачивается фаза быстрого
(парадоксального) сна и уменьшаются стадии 3 и 4 медленного сна.
Снотворный эффект развивается в течение 0,5–1 ч (реже — позднее), продолжается 6 –8 ч (до 12 ч) и снижается через 2 нед приема.
Показания к применению

Эпилепсия.

Хорея.

Спастический паралич.

Спазм периферических артерий.

Эклампсия.

Возбуждение.

Нарушение сна.

Гемолитическая болезнь новорожденных.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, летаргия, угнетение дыхательного центра, головокружение, головная

104 боль, нервозность, тревога, галлюцинации, атаксия, кошмарные сновидения, гиперкинезия (у детей), нарушение процесса мышления, парадоксальная реакция (необычное возбуждение, бессонница) — особенно у детей, пожилых и ослабленных больных, эффект последействия (астения, ощущение разбитости, вялости, снижение психомоторных реакций и концентрации внимания).
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение,
гемостаз): гранулоцитоз, тромбоцитопения, гипотензия и мегалобластная анемия (при длительном применении), брадикардия, сосудистый коллапс.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота/рвота, запор.
Аллергические реакции: кожная сыпь или крапивница, локальные отеки (особенно век, щек или губ), эксфолиативный дерматит
(синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз); возможен летальный исход.
Прочие: при длительном применении — поражение печени
(желтушность склер или кожи), дефицит фолатов, гипокальциемия, остеомаляция, нарушение либидо, импотенция.
Вызывает привыкание (выявляется примерно через 2 нед лечения), лекарственную зависимость (психическую и физическую), синдром отмены и «отдачи».
СНОТВОРНЫЕ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ
Близки к бензодиазепинам по свойствам и механизму действия производные циклопирролонов - зопиклон и золпидем. Они избирательно связываются с хлорионным рецепторным комплексом
ГАМК, что приводит к усилению потока хлорных ионов, способствующих гиперполяризации мембран нейрона и торможению синаптической передачи. Препараты взаимодействуют только с центральными рецепторами (в отличие от бензодиазепинов), действуют быстро, не дают явлений последействия, оказывают наименьшее влияние на структуру сна и память, высокоэффективны для лечения бессонницы у пожилых пациентов.
Как снотворные средства применяют также хлоралгидрат,
бромизовал, метаквалон и др.
Хлоралгидрат - снотворное, обладающее успокаивающими и анальгетическими свойствами. Как снотворное в настоящее время не используется, хотя препарат не изменяет структуру

105 физиологического сна.
Иногда назначается
(в клизме с обволакивающими средствами, так как раздражает ткани) для снятия судорожного статуса. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердца. Местное анестезирующее действие хлоралгидрата используется в стоматологии. Препарат вызывает раздражение тканей, их гиперемию с последующим понижением болевой чувствительности.
Бромизовал хорошо переносится, малотоксичен, обладает успокаивающим и умеренным снотворным эффектом. Входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов.
Метаквалон – оказывает снотворное, успокаивающее, умеренное противосудорожное, противокашлевое и местноанестезирующее действие. По снотворномуэффекту близок к барбитуратам, сон наступает быстро и продолжается 7 ч. Хорошо переносится, при частом применении может развиться привыкание.
Некоторые антигистаминные средства
-
дифенгидрамин
(димедрол),
прометазин
(дипразин) обладают снотворной активностью и могут иногда применяться при бессоннице.
Характеристики отдельных препаратов
ЗОЛПИДЕМ
Снотворное средство небензодиазепиновой структуры (группа имидазопиридинов).
Селективный агонист омега
1
-подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМК
А
-рецепторного комплекса.
Взаимодействует с центральными омега
1
-рецепторами, локализующимися преимущественно в мозжечке, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), черной субстанции, нижнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре в
ЦНС. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору
ГАМК, что приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению нейрональной активности в различных отделах ЦНС.
Полагают, что селективное связывание золпидема с омега
1
- рецепторами обусловливает проявление снотворного действия, тогда