Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 04.02.2024
Просмотров: 337
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
106 как противосудорожный, миорелаксирующий и анксиолитический эффекты
(связанные, по-видимому, с преимущественным воздействием на омега
2
- и омега
5
-рецепторы) практически отсутствуют.
После приема внутрь золпидема тартрат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — около 70% (подвергается пресистемному метаболизму). Среднее значение C
max у здоровых добровольцев при приеме 5 мг составляло 59 нг/мл с колебаниями
29–113 нг/мл, при приеме 10 мг — 121 нг/мл с колебаниями 58–272 нг/мл. Т
max
— 0,5–2 ч (в среднем 1,6 ч). Одновременный прием пищи может снижать скорость и степень всасывания и увеличивать T
max
Связывание с белками плазмы — 92,5%. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т
1/2
— 1,4–4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4–3,8 ч (в среднем
2,5 ч) после приема 5 и 10 мг соответственно. Т
1/2
удлинен у людей пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой
(56%) и с фекалиями (37%).
Показания к применению
Нарушения сна: затрудненное засыпание, раннее и ночные пробуждения.
Побочные эффекты
Сонливость в дневное время, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, падения.
ЗОПИКЛОН
Снотворное средство небензодиазепиновой структуры
(производное циклопирролона).
Является агонистом бензодиазепиновых рецепторов.
Взаимодействует с центральными рецепторами (подтипы омега
1
и омега
2- бензодиазепиновых рецепторов) макромолекулярного ГАМК- бензодиазепин-хлорионофорного комплекса и не взаимодействует с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС.
107
Быстро всасывается из ЖКТ. C
max достигается через 1–1,5 ч.
Связывание с белками плазмы крови — около 45%. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и распределяется по органам и тканям,в т.ч.головного мозга. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко (в грудном молоке содержится в 2 раза меньших концентрациях, чем в плазме крови).
Метаболизируется в печени с образованием N-оксида, обладающего незначительной фармакологической активностью, и 2-х неактивных метаболитов. T
1/2
— 3,5–6 ч, при выраженной недостаточности функции печени увеличивается до 11 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (80%), а также через кишечник (16%).
Укорачивает период засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, улучшает качество сна, не изменяет фазовую структуру сна.
Показания к применению
Нарушения сна (трудность засыпания, частые ночные и/или ранние утренние пробуждения), в т.ч. ситуационная, кратковременная, хроническая бессонница; вторичные нарушения сна при психических расстройствах.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, утомляемость, головная боль, головокружение, раздражительность, спутанность сознания (чаще у пожилых), подавленное настроение, мышечная слабость, нарушение координации движений, диплопия, ухудшение памяти, парадоксальные реакции (усиление бессонницы, ночные кошмары, нервозность, возбуждение, агрессивность, приступы гнева, галлюцинации).
Прочие: горький или металлический привкус во рту, сухость во рту, тошнота, рвота, кожные аллергические реакции, изменение либидо, антероградная амнезия.
Возможны привыкание, лекарственная зависимость, синдром отмены,в т.ч.рикошетная бессонница.
ОТРАВЛЕНИЯ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ
При длительном употреблении барбитуратов и других снотворных может развиться лекарственная зависимость (пристрастие). Это вызывает необходимость ограничительных мер отпуска и хранения
108 снотворных в аптеках. У некоторых больных, систематически принимающих барбитураты, возникают аллергические реакции
(высыпания на коже, лихорадка и др.).
Острое отравление снотворными: потеря сознания, отсутствие реакций на болевые раздражения, угнетение дыхания, расслабление скелетной мускулатуры, падение артериального давления, снижение температуры тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и сердечно-сосудистой недостаточности.
Помощь при отравлении снотворными состоит в назначении средств, возбуждающих центральную нервную систему, и мероприятий, направленных на ускорение удаления яда из организма: промывания желудка, введения больших объемов жидкостей
(изотонический раствор глюкозы, хлорида натрия), назначения мочегонных, подключения аппарата искусственного дыхания
(дыхательные аналептики малоэффективны).
При отравлении агонистами бензодиазепиновых рецепторов применяется антагонист данных рецепторов – флумазенил, при отравлении барбитуратами – бемегрид.
Характеристика отдельных препаратов
ФЛУМАЗЕНИЛ
Конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и снимает центральные психомоторные эффекты веществ, их возбуждающих.
Нейтрализует снотворно-седативное действие и восстанавливает самостоятельное дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов.
Обладает внутренней агонистической
(по отношению к названным рецепторам) активностью
(противосудорожной).
Быстро абсорбируется при парентеральном введении. В крови связывается с белками на 50% (2/3 — с альбуминами). Средний объем распределения — 0,95 л/кг. Суммарный плазменный Cl — 1 л/мин. Т
1/2 составляет 50–60 мин. Основной метаболит — карбоновая кислота — неактивен (ни как агонист, ни как антагонист бензодиазепинов). Полностью (99%) выводится с желчью.
Показания к применению:
Устранение центральных эффектов бензодиазепинов, в т.ч. при выведении из наркоза, дифференциальной диагностике при потере
109 сознания неизвестной этиологии (постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами).
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, нечеткость зрения, возбуждение, тревога, нервозность, тремор, бессонница; астения, парестезия, эмоциональная лабильность
(слезливость), деперсонализация, эйфория, дисфория, депрессия, паранойя, нарушение зрения (диплопия, дефект полей зрения); нарушение концентрации внимания, делирий, судороги, сонливость, преходящее снижение слуха, гиперакузия, шум в ушах.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): сердцебиение; дилатация кожных сосудов, приливы крови к лицу.
Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота.
Прочие: атаксия, одышка, гипервентиляция, боль в месте инъекции, потливость; тромбофлебит, сыпь; после быстрого введения флумазенила — тревога, сердцебиение, чувство страха.
БЕМЕГРИД
Непосредственно возбуждает дыхательный (в меньшей степени сосудодвигательный) центр, увеличивает частоту и амплитуду дыхательных движений. Оказывает стимулирующее влияние на кровообращение: повышает ОПСС и АД.
Является антагонистом барбитуратов (снотворных, наркозных и др. средств). Уменьшает токсичность барбитуратов, устраняет вызванное ими угнетение дыхания и кровообращения.
Показания кприменению
Острое отравление барбитуратами, остановка дыхания при передозировке барбитуратов, тиобарбитуратов и др. средств для наркоза (эфир, фторотан и др.).
Прекращение наркоза барбитуратами и тиобарбитуратами и ускорение выхода из него, тяжелая гипоксия.
Побочные эффекты
Тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги, аллергические реакции.
110
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 13
РАЗДЕЛ IV. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противосудорожные средства - лекарственные препараты, обладающие способностью предупреждать развитие припадков у больных эпилепсией (epilepsia - припадок) - хронического заболевания ЦНС сложного генеза, проявляющегося периодически возникающими судорожными приступами.
При данном заболевании возникает синхронная деполяризация группы нейронов (в норме мембранная деполяризация нейронов происходит несинхронно), что приводит к возникновению патологического эпилептогенного очага. Он может иметь локализованный характер
(очаговаяэпилепсия), а может распространяться на обширные участки мозга и вызывать генерализованные судороги. Сверхчувствительность нейронов связывают либо с повышением стимулирующих нейромедиаторов
(глутамата), либо со снижением активности тормозных медиаторов центральной нервной системы (g-аминомасляная кислота,глицин), а также с нарушением проницаемости клеточных мембран для ионов натрия и калия.
Различают следующие клинические проявления эпилепсии:
1) большие судорожные припадки (grand mal), которые характеризуются потерей сознания и генерализованными тонико- клоническими судорогами;
2) малые припадки (petit mal), протекающие в виде кратковременной
(2-5 с) потери сознания, без судорог;
3) психомоторные припадки: нарушение сознания с двигательным и психическим беспокойством;
4) кратковременные клонические сокращения мышц без утраты сознания – миоклонусэпилепсия.
Классификация противоэпилептических средств по
практическому примению
1. Препараты, применяемые для предупреждения Grand mal:
Натрия вальпроат, Дифенин, Фенобарбитал, Карбамазепин
2. Препараты, применяемые для предупреждения Pеtit mal:
Этосуксимид, Натрия вальпроат, Клоназепам
3. Препараты, применяемые для предупреждения миоклонус-
эпилепсии: Натрия вальпроат, Клоназепам
111
4. Препараты, применяемые для предупреждения психомоторных
эквивалентов: Карбамазепин, Дифенин, Фенобарбитал
5.
Препараты,
применяемые
для
предупреждения
эпилептического статуса: Диазепам, Дифенин, Фенобарбитал,
Клоназепам.
Классификация противоэпилептических средств
по механизму действия:
1. ГАМК – ергические средства
усиливающие эффекты ГАМК – Фенобарбитал, Клоназепам,
Диазепам
увеличивающие содержание ГАМК – Габапентин
2. Блокаторы натриевых каналов – Карбамазепин, Фенитоин,
Ламотриджин
3. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа – Этосуксимид
4. Препараты
с многокомпонентным механизмом действия–
Вальпроевая кислота, Вальпроат натрия
Требования, предъявляемые к противоэпилептическим
средствам:
высокая активность;
большая продолжительность действия;
хорошая всасываемость из ЖКТ;
эффективность при различных формах эпилепсии;
малое количество побочных явлений;
не должны вызывать кумуляции, привыкания, лекарственной зависимости.
Механизм действия противоэпилептических средств
Точный механизм действия противоэпилептических средств пока остается неизвестным и продолжает интенсивно изучаться. Очевидно, что к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага могут приводить разные механизмы. Принципиально они заключаются либо в торможении активирующих нейронов, либо в активации ингибирующих нервных клеток. В последние годы установлено, что большинство возбуждающих нейронов утилизируют глутамат, т.е. являются глутаматергическими.
Существует три вида глутаматных рецепторов, наибольшее значение
112 из которых имеет подтип NMDA (селективный синтетический агонист— N-метил-D-аспартат). NMDA рецепторы являются рецепторами ионных каналов и при возбуждении глутаматом увеличивают вход ионов Na
+
и Ca
2+
в клетку, вызывая повышение активности нейрона.
Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов, предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага.
Помимо модуляции тормозных и активирующих медиаторных систем, противоэпилептический эффект может быть следствием прямого воздействия на ионные каналы нейронов. Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая, тем самым, распространение электрического потенциала. Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа.
113
ГАМК-ЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Трансмиттером ингибирующих нейронов является ГАМК.
Поэтому усиление ГАМК-ергической передачи (повышение активности ингибирующих нейронов) представляет собой еще один путь стабилизации потенциала покоя нейронов эпилептогенного очага. Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМК
А
- рецепторным комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМК
А
-рецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще большему входу ионов хлора в нейрон, что, в результате, противодействует развитию деполяризации.
Рис. Предполагаемая направленность действия ряда противоэлептических средств на ГАМК-ергическую систему
114
В последнее время появилась возможность повышать уровень
ГАМК в ГАМК-ергическом нейроне не за счет торможения ее метаболизма, а вследствие повышения утилизации предшественника
ГАМК — глутамата. Способностью усиливать образование ГАМК обладает габапентин. Механизм его противоэпилептического действия обусловлен также способностью непосредственно открывать каналы для ионов калия.
Характеристика отдельных препаратов
ФЕНОБАРБИТАЛ
(См.выше в разделе снотворные средства)
Противосудорожное действие обусловлено активацией ГАМК- ергической системы, влиянием на потенциалзависимые натриевые каналы, а также подавлением активности глутамата и др.
Фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и препятствует возникновению и распространению импульсов.
Он блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов
(вследствие влияния на ток ионов натрия). Барбитураты также повышают порог электростимуляции двигательных зон коры головного мозга.
Антигипербилирубинемическое действие предположительно обусловлено индукцией фермента глюкуронилтрансферазы, регулирующего конъюгацию билирубина, что приводит к снижению концентрации свободного билирубина в сыворотке.
Может вызывать слабую анальгезию, но возможно и усиление реакции на болевой стимул.
ДИАЗЕПАМ
Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК
А
- рецепторном комплексе в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга.
Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК, что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния