ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 01.03.2019
Просмотров: 6356
Скачиваний: 2
76
• содержится в крови всех теплокровных животных и человека,
наибольшее его количество обнаружено в сыворотке крови морской
свинки;
• при нагревании сыворотки до 56
о
С в течение 30 мин
инактивируется, чувствительна к свету, щелочам и кислотам.
Каскадная активация − это поочередное появление активных
компонентов в серии протеолитических реакций, в которых продукт одной
реакции служит катализатором последующей.
При активации комплемента проявляется закономерность: каждый
очередной продукт расщепления компонентов комплемента имеет два
активных центра:
• контактный для связывания с предобразованным комплексом;
• каталитический для активации очередного компонента.
При этом больший по размерам компонент, обозначаемый обычно буквой
b (исключение ― продукты расщепления С2) обладает активностью
трипсиноподобной сериновой протеиназы (эстеразы). Легкие фрагменты
а ― анафилатоксины, лишены ферментативной активности, но
обладают собственной активностью, как правило, связанной с развитием
воспаления
(хемотаксические
факторы)
или
реакций
ги-
перчувствительности
(анафилактогены).
Так,
С4а
обладает
хемотаксической и кининовой (сосудорасширяющей) активностью, C3a и
C5a вызывают дегрануляцию тучных клеток (как следствие ― выделение
медиаторов воспаления).
Пусковые события активации системы комплемента зависят от продуктов,
формирующихся при ИО или содержащихся в микроорганизмах. Первый
этап
реакции,
завершающийся
формированием
С3/С5-конвертаз,
связанных с клеточными мембранами, может реализоваться двумя
различными путями, обозначаемых как классический и альтернативный
путь активации комплемента (рисунок 5). Следующий этап, общий для
обоих
путей,
приводит
к
атаке
мембран
(образование
мембраноатакующего комплекса МАК) и лизису клеток.
77
С3bBb
Cq1 + C1r + C1s
Активация комплемента
Классический
путь
Альтернативный
путь
С3
С3bB
B
P
D, Mg
2+
С3b
C3b
n
Bb(P)
ЛПС
АГ−Fc
Ca
2+
С1qrs
C1-
эстераза
С4
С4a
C1C4b
C2
C2b
Mg
2+
C4b2a
С3
С3a
С4b2a3b
С5-
конвертаза
С5b
C5a
C5
С5b6
C5b67
C5b678
C5b6789−МАК
Лизис
Рисунок 5 − Активация комплемента
Классический
путь
активации
комплемента
осуществляется
комплексом Аг-АТ (активатор). Важно, чтобы в состав таких комплексов
входили антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам классов и
подклассов IgM, IgG1, IgG3, в меньшей степени ― IgG2, в составе
константных доменов которых имеется участок, обладающий сродством к
С1q. Активаторами классического пути могут быть некоторые
компоненты
бактерий
(липополисахариды,
холестеринсодержащие
липиды, некоторые ретровирусы и др.).
В фазу узнавания (инициации) вовлечены молекулы С1-Clq, С1r и Cls, в
фазу усиления ― молекулы С4, С2 и СЗ.
Альтернативная активация комплемента происходит без участия
антител. Активаторы ― полисахариды многих бактерий (в основном ―
непатогенных, патогенные бактерии устойчивы к действию комплемента и
даже могут его инактивировать) ― связывают и активируют С3.
Как и в случае активации комплемента по классическому пути, ключевым
событием альтернативной активации является формирование С5-
конвертазы.
Чтобы
это
произошло,
необходимо
присутствие
78
активированного фактора В и компонента С3b. Молекула С3
взаимодействует в присутствии ионов Mg
2+
с фактором В. В результате
связывания фактор В становится доступным для расщепления
предсуществующей
сывороточной
трипсиноподобной
сериновой
протеиназой (эстеразой) ― фактором D ― на фрагменты Ва и Вb.
Образуется комплекс С3Вb, который представляет собой С3/С5-
конвертазу.
Одним из факторов стабилизации С3bВb за счет ослабления его
спонтанной диссоциации, является белок пропердин (фактор Р).
Комплекс состава С3bВb(Р) выполняет функцию С5-конвертазы.
Активация С5 «открывает» терминальный этап активации комплемента −
формирование литического комплекса (мембраноатакующего комплекса −
МАК): как на мембране, так и в растворе С5b связывает С6 с
образованием комплекса С5b6, который связывает С7, а затем ― С8,
происходит присоединении 12
−20 молекул С9 (гомологичный перфорину
белок, способный полимеризоваться). В результате формируется
цилиндрический комплекс. Цилиндры образуют поры, создают
возможность для поступления в клетку ионов Н
+
, Na
+
и воды, что приводит
к разрыву мембраны и гибели клетки.
Функции компонентов комплемента:
• компоненты системы стимулируют фагоцитоз;
• вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусом;
• стимулируют воспалительные реакции;
• способствуют межклеточным взаимодействиям в процессинге Аг;
• участвуют в развитии анафилактических реакций и в реакциях
свертывания крови.
Фагоцитоз: определение, стадии, опсонизация, опсонины. Виды
фагоцитоза. Функции фагоцитов. Характеристика стадий фагоцитоза.
Механизмы внутриклеточной токсичности фагоцитов. Оценка
фагоцитоза.
Фагоцитоз ― поглощение и переваривание частиц специализированными
клетками-фагоцитами.
Функции макрофагов:
• обеспечивают в значительной степени неспецифическую защиту
организма за счет своей фагоцитарной функции;
• при формировании специфического иммунного ответа выполняют
функцию представления (презентации) антигена;
79
• секретируемые ими цитокины, в частности интерлейкин-1,
способствуют активации Т-лимфоцитов при их ответе на антиген;
• принимают участие в эффекторной фазе гуморального иммунного
ответа,
захватывая
и
уничтожая
патогенные
бактерии,
опсонизированные специфическими антителами и комплементом;
• активированные макрофаги выполняют функции основных
эффекторных клеток клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. Завершенный
фагоцитоз заканчивается полным разрушением микроба и происходит в
несколько этапов:
1) хемотаксис (приближение) ― целенаправленное движение фагоцита к
объекту фагоцитоза за счет действия химических веществ в окружающей
среде, стимулирующих направленное движение фагоцита;
2) адгезия (прикрепление) осуществляется либо за счет неспецифического
физико-химического взаимодействия мембраны фагоцита и объекта
фагоцитоза, либо за счет взаимодействия рецепторов фагоцита и
микроорганизма. Патогенные микроорганизмы фагоцитируются только
после их опсонизации (opso в переводе с латинского - приготовляю в
пищу) факторами, стимулирующими фагоцитоз. В качестве опсонинов
могут выступать комплемент и (или) антитела к поверхностным антигенам
микроба;
3) эндоцитоз ― погружение фагоцитируемой частицы внутрь фагоцита.
Этот процесс идет в отношении инертных частиц и непатогенных
микроорганизмов без участия дополнительных факторов. В результате
эндоцитоза образуется фагоцитарная вакуоль (фагосома) внутри
цитоплазмы;
4) внутриклеточное переваривание происходит в фаголизосомах,
образующихся в результате слияния фагосомы с клеточными лизосомами.
Вначале захваченные микроорганизмы погибают под действием
бактерицидных механизмов (освобождение активных форм кислорода
вследствие «окислительного взрыва», действие катионных белков,
лизоцима и др.), а затем подвергаются ферментативному расщеплению.
Механизмы внутриклеточной токсичности фагоцитов:
• кислородзависимая микробоцидная активность реализуется через
образование аниона супероксида О
2
–
(проявляет выраженное
токсическое действие, за образование ответственны НАДФ-оксидаза
и цитохром b) и далее из него ― пероксида водорода Н
2
О
2
, которая
конвертирует ионы Cl
–
в HClO
–
, обладающие бактерицидным
действием;
80
• кислороднезависимая микробоцидная активность реализуется в
результате
повреждения
клеточных
стенок
и
нарушения
метаболизма бактерий содержащимися в гранулах (сливаются с
фаголизосомами) лактоферрином, лизоцимом, катионными белками
(САР57, САР37), протеиназами (эластаза, коллагиназа), катепсином
G, дефензинами и др. Их активность в большей степени направлена
против грамположительных бактерий.
Фагоцитоз может быть незавершенным. Причины незавершенности
фагоцитоза:
• высокие защитные свойства микроорганизма (наличие капсулы,
плотной клеточной стенки, продукция агрессинов, повреждающего
действия микробов на фагоциты, способности микробов к
внутриклеточному паразитизму. Многие факультативные и
облигатные внутриклеточные паразиты способны размножаться
внутри клеток;
• порок со стороны фагоцита ― недостаточность его микробицидных
механизмов.
Для оценки фагоцитоза определяют следующие показатели:
• фагоцитарная активность;
• фагоцитарный индекс;
• опсонофагоцитарный индекс;
• показатели опсонофагоцитарной пробы;
• показатели завершенности фагоцитоза.