Файл: Часть II Вирусные болезни.doc

Также необходимо проводить дифференциальную диагностику ХГВ с хроническими холестатическими заболеваниями: первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Для ПБЦ, как правило, характерны желтуха, ксантомы, кожный зуд, значительное повышение уровня щелочной фосфотазы и ГГТП, наличие АМА, типичная морфологическая картина. Заболевание развивается преимущественно у женщин, протекает скрыто и манифестирует уже на стадии сформировавшегося цирроза печени. В основе развития ПБЦ находится воспалительная деструкция и пролиферация междольковых и септальных желчных проточков. В свою очередь, при ПСХ (чаще наблюдается у мужчин) происходит воспаление, фиброзирование и, как следствие, деформация стенок крупных внутрипеченочных желчных протоков, приводящая к сужению их просвета (симптом «луковичной шелухи»). Клинические проявления схожи с таковыми при ПБЦ

Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и увеличения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребелние алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повышена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностируют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических маркерах ВГ.

Нередко диагностические ошибки допускаются в разграничении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемия), наибольшее значение из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1-5% населения) и синдром Дабина-Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаще встречаются у мужчин и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина-Джонсона). Диагноз основывается на выявлении слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышением непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсутствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина-Джонсона. Печень обычно нормальных размеров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфильтрации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим признаком является липофусциноз гепатоцитов).

Необходимо помнить и о метаболических болезнях печени. Гемохроматоз – генетическое заболевание, связанное с накоплением железа в организме, нередко приводящее к циррозу печени. Болезнь Вильсона-Коновалова - также наследственная патология, связанная с нарушением обмена меди. Дефицит 1-антитрипсина – врожденный метаболический дефект, являющийся основной причиной развития холестаза и цирроза у детей. Все эти генетически обусловленные состояния могут протекать под маской хронического гепатита неустановленной этиологии, вызывая существенные диагностические проблемы.

Лечение. Показанием для госпитализации пациентов с хроническим вирусным гепатитом является наличие клинико-биохимического обострения или декомпенсация на стадии цирроза печени. Такие больные направляются либо в инфекционные, либо в гепатологические отделения или центры. При обострении процесса полупостельный режим создает более благоприятные условия для функционирования печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении и устранения физических и психических напряжений. Пациенты с латентными формами вирусных гепатитов могут лечиться амбулаторно. При необходимости их госпитализация осуществляется в плановом порядке. Амбулаторный режим включает рациональное трудоустройство с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. Больные хроническим ВГ, находящиеся в ремиссии, в специальной диете №5 (назначается при обострении) не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно 4-х разовое, соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жареной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Запрещаются спиртные напитки.

Целью противовирусной терапии является достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического вирусного гепатита. Основным критерием для назначения этиотропной терапии больным ХГВ является активная вирусная репликация (HBeAg, ДНК HBV) на фоне активного процесса в печени (повышение АлАТ, гистологические признаки) и/или внепеченочных проявлений. К настоящему времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта альфа-интерферона и ламивудина при ХГВ, однако проблема не может считаться решенной. Так, положительно отвечают на лечение в среднем только 35-40% больных, а большая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эффект оказывается временным, и после отмены препарата репликативная активность вируса снова повышается. В этой связи, значительное внимание уделяется факторам (предикторам), которые обусловливают положительный ответ на этиотропную терапию. К ним относятся: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие повышенного уровня железа в крови, микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, тяжелого фиброза и цирроза печени, а также побочного действия интерферона, повышенная активность АлАТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV. К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные, инфицированные мутантным HBVе- штаммом.

Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии; нормализация (снижение) уровня АлАТ; исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, появление анти-HBe) и снижение вирусной нагрузки при количественной ПЦР; снижение концентрации (элиминация) HBsAg и морфологическое улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) - клинико-лабораторное обострение после окончания терапии, и стабильной (полный, устойчивый ответ) - сохранение ремиссии через 6 месяцев после завершения лечения. Стабильную ремиссию в течении 2 лет называют длительной.

У ряда больных на фоне интерферонотерапии наблюдаются побочные эффекты, при возникновении которых вопрос об отмене или снижении дозы препарата решается строго индивидуально. В связи с этим, пациентам, получающим противовирусную терапию, должен проводиться обязательный мониторинг безопасности, включающий в себя оценку общего самочувствия, физикальных данных и ряда лабораторных показателей (в первую очередь общеклинический анализ крови). Следует отметить, что при изначальном отклонении от нормы показателей функции щитовидной железы и наличии аутомаркеров необходим их контроль каждый месяц лечения. Учитывая выраженный иммуностимулирующий эффект ИФН-α, он противопоказан больным ХВГ, у которых преобладают признаки аутоиммунного гепатита, а также при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний. ИФН-α не должен назначаться пациентам с субкомпенсированным и декомпенсированным циррозом печени, тяжелыми сопутствующими хроническими заболеваниям (сердечно-сосудистые, бронхиальная астма, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, декомпенсированный сахарный диабет, эпилепсия, психические расстройства, выраженная анемия и др.), поскольку в процессе лечения могут наступать обострения. Противопоказаниями к интерферонотерапии являются злоупотребление алкоголем и наркомания. Токсическое и иммуносупрессивное действие алкоголя и наркотиков значительно понижает эффективность противовирусной терапии. Кроме того, внутривенные наркоманы имеют высокий риск ре- или суперинфицирования гепатотропными вирусами. В этой связи интерферонотерапия может использоваться у данной категории пациентов не ранее, чем через полгода после полного отказа от вредных привычек

При хроническом репликативном ГВ современные схемы противовирусной терапии включают либо монотерапию интерфероном парентерально по 5-6 млн МЕ ежедневно или по 9-10 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении 4-6 месяцев; либо монотерапию ламивудином внутрь по 100 мг ежедневно 1 год и более; либо комбинацию последних в течение 6 месяцев с возможным продолжением приема ламивудина (у больных, инфицированных HВeAg-негативным мутантным штаммом, ИФН-α вводится на протяжении 12 месяцев). В целом ни одна из схем не имеет достоверно большей эффективности по сравнению с другими. Вместе с тем, для каждой из них есть свои особенности применения в зависимости от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие: наличие HBeAg-негативного мутантного штамма, уровень активности АлАТ, стадия цирроза, выявление сопутствующих аутоиммунных и других хронических заболеваний, ВИЧ-инфекции.

При HBeAg-позитивном ХГВ частота стабильной ремиссии при моноинтерферонотерапии приблизительно соответствует частоте первичной ремиссии при монотерапии ламивудином в течение 1 года. Несколько выше частота стабильной ремиссии при комбинированной терапии (может назначаться больным с выявленными неблагоприятными прогностическими факторами в отношении ответа на лечение) и частота первичной ремиссии при длительном лечении ламивудином (2-4 года). Отмечается взаимосвязь между эффектом и длительностью терапии ламивудином. Однако на фоне длительного лечения препаратом могут появляться ламивудинорезистентные штаммы вируса, у которых происходят мутации YMDD-участка, кодирующего ДНК-полимеразу HBV. Резистентность к ламивудину чаще всего проявляется в виде биохимического, вирусологического и реже - клинического обострения заболевания на фоне терапии. Несмотря на это, при продолжении терапии у большинства пациентов отмечаются более низкие уровни ДНК HBV и активности АлАТ в крови по сравнению со значениями до начала лечения. Более того, приблизительно у четверти больных, продолжающих лечение после выделения у них ламивудинорезистентных штаммов возбудителя, регистрируется сероконверсия по HВeAg. Ламивудин считается препаратом выбора для больных, у которых имеются противопоказания к интерферонотерапии (суб- и декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные и тяжелые сопутствующие хронические заболевания). Следует подчеркнуть, что ламивудин сочетаем с иммунодепрессантами. Это крайне важно при наличии аутоиммунных проявлений и одновременной активной репликации ВГВ. Пациенты с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией должны получать ежедневно 300 мг ламивудина в сутки вместе с другими антиретровирусными препаратами.

Для HВeAg-негативного ХГВ характерна более низкая активность инфекционного процесса, поскольку иммунный ответ на мутантный штамм выражен в меньшей степени. В этой связи позитивный эффект интерферонотерапии снижается. Соответственно, эффективность лечения ламивудином по сравнению с ИФН-α несколько повышается. Однако после отмены противовирусной терапии наблюдается высокая частота рецидивов независимо от схемы лечения, в том числе и комбинации ИФН-α с ламивудином. Вот почему длительность этиотропной терапии у данной категории больных должна составлять не менее 1 года.

Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована низкая эффективность повторных курсов интерферонотерапии у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводимое лечение ИФН-α. Поэтому больным хроническим ГВ с рецидивом заболевания или «не ответившим» на лечение после относительно неудачного проведенного курса монотерапии интерфероном показан курс монотерапии ламивудином или сочетанного использования двух препаратов. Необходимо отметить, что при назначении комбинированной терапии снижается риск развития резистентности вируса к ламивудину. В свою очередь, пациентам с ухудшением течения HBV-инфекции по причине образования YMDD-мутаций при угрозе развития печеночной недостаточности, наличии цирроза печени, аутоиммунных и тяжелых хронических сопутствующих заболеваний лечение ламивудином следует прекратить. Таких больных целесообразно включать в клинические исследования по изучению эффективности терапии новыми аналогами нуклеозидов. Что касается пациентов, у которых развился рецидив после успешного окончания лечения ламивудином, то использование повторных курсов оказывается эффективным при соответствующем контроле возможных обострений хронического ГВ.

В настоящее время проводятся клинические испытания новых противовирусных препаратов для лечения ХГВ. Прежде всего к ним относятся пегилированный ИФН-α и ряд синтетических аналогов нуклеозидов, среди которых необходимо отметить адефовир дипивоксил. Предварительные результаты показали почти в два раза большую эффективность шестимесячного курса терапии пегилированным ИФН-α 1 раз в неделю по сравнению со стандартным интерфероном. Предполагается, что комбинация пролонгированного интерферона с ламивудином приведет к еще большему противовирусному эффекту.

Необходимо отметить также определенную роль иммунотерапии у больных ХГВ. В какой-то мере интерферон-α тоже является представителем данной группы препаратов. Иммуномодуляторы, воздействуя, в первую очередь, на реактивность организма, относятся к патогенетическим средствам. Однако с учетом того факта, что патогенез при HBV-инфекции иммуноопосредован, в некоторой степени можно вести разговор о непрямом (косвенном) противовирусном эффекте иммунокорригирующих средств. С этой целью для лечения больных ХГВ могут использоваться цитокины (интерферон-γ, интерлейкин 1β, интерлейкин 2, интерлейкин 12, гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор), тимозин α1, глутоксим. Другим подходом, направленным на стимуляцию иммунного ответа, является вакцинотерапия. В настоящее время получены обнадеживающие результаты применения терапевтической ДНК-вакцины у шимпанзе. Предстоят клинические испытания у людей. В этой связи, для повышения эффективности обсуждается возможность использования метода форсифицированной вакцинации (сочетанное применение иммуномодуляторов и лечебной вакцины).

Новым направлением в противовирусной терапии ХГВ является разработка молекулярных методов лечения (применение рибозимов, антисмысловых олигонуклеотидов, доминантно-негативного мутантного HВcAg и др.). Однако ближайшие перспективы и главные надежды связаны с комбинированной терапией двумя-тремя препаратами разнонаправленного действия: аналоги нуклеозидов, интерферон-α (иммуномодуляторы) и вакцина.

Что касается патогенетической терапии, то она проводится в соответствии с тербованиями, принятыми для острых ВГ. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), кортикостероиды, а также методы экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3-5 сеансов через 1-2 дня и др.). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25-0,5 г внутрь ежедневно), как препарату с меньшим количеством побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений. В этой связи при одновременном наличии как активной вирусной репликации, так и аутоиммунного компонента, и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15-30 мг/сутки) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сутки) в течение 3-х месяцев. Положительные результаты такого курса дополнительно подтверждают преобладание аутоиммунных процессов в генезе хронического ВГ и должны рассматриваться как критерии установления противопоказания для интерферонотерапии.

Прогноз и диспансеризация. Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30-40% всех случаев хронического репликативного ГВ заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Для пациентов с компенсированным HBV-циррозом печени 5- и 10- летняя выживаемость составляет 84 и 68%, соответственно. Основным фактором риска развития декомпенсации является наличие в крови HBeAg. 5-летняя выживаемость у HBeAg-позитивных пациентов существенно ниже, чем у HBeAg-негатитивных (72 и 97%), а при декомпенсированном циррозе составляет 14-35%. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, желудка или печеночная кома. Несмотря на то, что ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени (в течение 5 лет после установления цирроза гепатокарцинома формируется у 9% больных), в 30-50% случаев она развивается на фоне хронической HBV-инфекции (иногда в фазе интеграции) при отсутствии цирроза.