Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов – снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие снижению эффектов продуктов ее метаболизма.

НПВС блокируют взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции (уменьшение перерастяжения капилляров, снижение выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов). Т.е. происходит уменьшение выраженности экссудации при воспалительной реакции, что опосредованно приводит к снижению последней.

НПВС обладают также мембраностабилизирующим действием (блокада G-белков в клеточной мембране). Повышение микровязкости мембран приводит к снижению активности гранулоцитов, тучных клеток и др.

Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина (конкурентного взаимодействия НПВС и биогенных аминов), блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе.

В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.

Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.

Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

Анальгезирующее действие

Механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов, каждый из которых может иметь самостоятельное значение.

Некоторые ПГ (Е2 и F2ά) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление альгогенного действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2ά, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта.

---

Хотя НПВС на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре. Анальгезирующий эффект НПВС в большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях, связанных с травмой, оперативным вмешательством, опухолью большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим анальгетикам.

Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-Е2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведёт к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анальгезирующий эффект.

Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение ещё и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Сравнение селективной анальгезирующей активности по отношению к степени подавления синтеза простагландинов вообще, показало, что некоторые НПВС с сильными анальгетическими свойствами являются слабыми ингибиторами синтеза простагландинов, и наоборот, другие НПВС, способные активно ингибировать синтез простагландинов, обладают слабыми анальгезирующими свойствами. Таким образом, имеет место диссоциация между анальгезирующей и противовоспалительной активностью НПВС. Этот феномен объясняется тем, что анальгетическое действие некоторых НПВС связано не только с подавлением центральных и периферических простагландинов, но и с влиянием на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих ключевую роль в восприятии болевого раздражения в ЦНС.

Противовоспалительное действие

Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Среди них отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен.

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления (см. рис.1).

---

Противовоспалительному эффекту спасобствует также блокада брадикинина, мембраностабилизирующее действие, а также блокада биогенных аминов (см. выше).

Жаропонижающее действие

Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген – низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами.

Второй большой группой медиаторов лихорадки являются неспецифические, активные нейромедиаторы, выделяемые в мозге и обеспечивающие деятельность нейронов ядер гипоталамуса. К ним относятся ацетилхолин, серотонин, гистамин, ПГ-Е и др. (ПГ-Е, как ингибитор фосфодиэстеразы, вызывает накопление цАМФ в термочувствительных клетках, что способствует повышенному поступлению Са в клетки. Этот процесс ведет к повышению чувствительности клеток к ацетилхолину и увеличению их электрической активности. Возбуждение передается нервным клеткам заднего гипоталамуса, что приводит с одной стороны к интенсификации теплопродукции, а с другой - периферической вазоконстрикции и уменьшению теплоотдачи, что в целом ведет к лихорадке).

Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры. Исключение составляют амидопирин и фенацетин, которые обладают гипотермогенным действием.

Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина. Антипиретическое действие НПВС частично можно объяснить их ингибирующим влиянием на синтез в фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах эндогенных пирогенов и протеинов с молекулярной массой 10-20 тысяч.

Антиагрегационный эффект

При применении НПВС в качестве антиагрегантов следует учитывать, что различные препараты могут неодинаково влиять на агрегацию из-за различий в характере ингибирования ЦОГ. По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС:

1. Препараты, вызывающие медленное и обратимое конкурентное торможение фермента: индометацин, вольтарен.

2. Препараты, вызывающие медленное и необратимое ингибирование фермента: салицилаты.

3. Препараты, вызывающие быстрое обратимое и конкурентное торможение фермента: бруфен, напроксен, бутадион.

Известно, что после однократного приема АСК клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается в течение 48 часов и более. При использовании индометацина этот процесс происходит параллельно уменьшению концентрации препарата в крови. Объясняется это тем, что АСК необратимо ингибирует фермент путем его ацетилирования, а тромбоциты, в отличие от эндотелиоцитов, являясь безъядерными клетками, лишены способности синтезировать белки, в том числе ферментные.

---

Таким образом, синтез тромбоксана А2 восстанавливается только за счёт появления новых популяций тромбоцитов из костного мозга (продолжительность жизни тромбоцита 7 дней), в то время как исходный уровень простациклина восстанавливается по мере синтеза новых порций ЦОГ имеющимися эндотелиоцитами. В результате АСК вызывает сдвиг равновесия между тромбоксаном А2 и простациклином в пользу последнего, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов.

Необходимо подчеркнуть, что лишь малые дозы АСК (50мг - 350 мг в сутки) "тонко", но отчётливо нарушают паритет эффектов тромбоксана А2 и простациклина. Высокие дозы АСК "грубо" и неселективно угнетают синтез как тромбоксана А2, так и простациклина, при этом усиливая фибринолиз и уменьшая синтез фибриногена и витамин К - зависимых факторов свёртывания в печени. АСК не влияет на продолжительность жизни тромбоцитов.

При использовании обратимых ингибиторов ЦОГ (все НПВС, кроме салицилатов) по мере снижения их концентрации в крови наблюдается восстановление агрегационной способности циркулирующих тромбоцитов.

Влияние на иммунную систему

Ряд НПВС (индометацин, бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, вызываемую различными антигенами, в связи с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие. Вторичное иммунодепрессивное действие определяется также:

• уменьшением капиллярной проницаемости, что затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, антител с субстратом;

• стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, что ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития следующих этапов иммунной реакции.

Десенсибилизирующее действие

Развивается вследствие:

• уменьшения содержания ПГ-Е2 и лейкоцитов в очаге воспаления, что угнетает хемотаксис моноцитов;

• угнетения образования гидрогептанотреновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления;

• торможения бласттрансформации лимфоцитов, для которой необходимы ПГ.

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорождённых - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Основные показания к применению НПВС

• Ревматологические заболевания, подагрический и псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит. При больших коллагенозах (СКВ, склеродермия, дерматомиозит) малоэффективны.

• Неврологические заболевания: невралгия, радикулит.

• Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоратроз, миозиты, тендовагиниты, травмы.

• Почечная и печеночная колика (в сочетании со спазмолитиками).

• Болевой синдром (преимущественно воспалительного характера)

• Лихорадка (при температуре 38,5-39⁰С

• Антиагрегантная терапия

• Альгодисменорея: НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2α . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объём кровопотери. Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, нимесулида. НПВС назначают при первом появлении болей (нимесулид в порошках (обеспечивает быстрое действие), диклофенак в/м) или накануне менструации, за 1 день. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный приём, отмечаются редко.

---

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при:

• эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения

• выраженных нарушениях функции печени и поче

• цитопениях

• индивидуальной непереносимости

• беременности (при необходимости наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина)

• нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирин, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике

• индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания

Нежелательные реакции

ЖКТ

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка, у 2-5% - кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром – нестероидная гастродуоденопатия. Наибольшей ульцерогенной активностью обладают: аспирин, пироксикам, индометацин, напроксен.

Поражение слизистой ЖКТ связано с нарушением синтеза простагландинов, улучшающих кровообращение в слизистой, усиливающих образование слизи и бикарбонатов, а также с местнораздражающим действием.

Повреждение чаще отмечается у женщин, локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния). Небходимо помнить что: во-первых, язвы, вызванные приёмом НПВС, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВС), в связи с чем, после 2-8 недель приёма медикамента острота поражения несколько уменьшается. Иногда первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Основные факторы риска развития нестероидной гастродуоденопатии:

• возраст старше 65 лет

• курение, злоупотребление алкоголем

• наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта

• сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов

• длительная терапия НПВС

• приём больших доз или одновременный приём двух или более препаратов этой группы

• парентеральное введение НПВС

Профилактика поражения ЖКТ

• Одновременное назначение с НПВС препаратов, защищающих слизистую: цитопротекторов (аналог Pg Е₁ – мизопростол), Н₂-гистаминоблокаторов (фамотидин), блокаторов протонной помпы (омепразол).

• Изменение тактики применения НПВС: снижение дозы, переход не ректальное или местное применение, использование кишечно-растворимых форм.

• Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2

• Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметон и сулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряя способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

---

Смотрите также файлы

• 30_Antibiot_okonchanie.doc

• 27_Vitaminy.doc

• 26_Gormony_steroid.doc

• 25_Gormony_polipept.doc

• Гонококковая инфекция.pdf