ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2019
Просмотров: 482
Скачиваний: 1
ТЕМА: «АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА.
АНТИГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА»
Гипотензивные средства
Гипотензивными средствами называют лекарственные вещества, которые снижают артериальное давление. Чаще всего их применяют при артериальной гипертензии, т.е. при повышенном артериальном давлении. Поэтому эту группу веществ называют также антигипертензивными средствами.
Артериальная гипертензия – симптом многих заболеваний. Различают первичную артериальную гипертензию, или гипертоническую болезнь (эссенциальная гипертензия), а также вторичные (симптоматические) гипертензии, например, артериальную гипертензию при гломерулонефрите и нефротическом синдроме (почечная гипертензия), при сужении почечных артерий (реноваскулярная гипертензия), феохромоцитоме, гиперальдостеронизме и др.
Классификация уровней АД:
|
Категории АД |
САД (мм рт.ст.) |
ДАД (мм рт.ст.) |
|
Оптимальное АД |
< 120 |
< 80 |
|
Нормальное АД |
120-129 |
80-84 |
|
Высокое нормальное АД |
130-139 |
85-89 |
|
АГ 1-й степени (мягкая) |
140-159 |
90-99 |
|
АГ 2-ой степени (умеренная) |
160-179 |
100-109 |
|
АГ 3-й степени (тяжелая) |
> 180 |
> 110 |
|
Изолированная систолическая АГ (ИСАГ) |
> 140 |
< 90 |
Классификация гипотензивных средств:
|
1. Гипотензивные средства центрального действия (нейротропные). |
a) ЛС снижающие тонус вазомоторных центров |
·гуанфацин ·клофелин ·метилдофа ·моксонидин |
|||||
|
2. Средства, блокирующие периферическую симпатическую иннервацию. |
a) ганглиоблокаторы (ГБ) |
·пентамин ·бензогексоний ·гигроний |
|||||
|
b) симпатолитики |
октадин ·резерпин |
||||||
|
c) адрено-блокаторы |
1.α-АБ |
блокаторы пост- и пресинаптических α-АБ |
·фентоламин ·тропафен |
||||
|
блокаторы постсинаптических α1-АБ |
·празозин ·доксозозин |
||||||
|
2. β-АБ (БАБ) |
β1,β2-АБ (некардиоселективные) |
·анаприлин (пропранолол) |
|||||
|
2.2. β1-АБ (кардиоселективные) |
·бисопролол ·метопролол |
||||||
|
2.3. АБ с вазо- дилатирующими свойствами |
β1,α1-АБ |
·лабеталол ·карведиол* |
|||||
|
β1-АБ (активация продукции NO) |
небиволол |
||||||
|
сочетание блокады α2-адренорецепторов и стимуляции β2-адренорецепторов |
целипролол |
||||||
|
2.4. АБ с внутренней симпатомиметической активностью |
неселективные (β1,β2) |
вискен пиндалол |
|||||
|
селективные (β1) |
ацебуталол талинолол эпанолол |
||||||
|
2. Cредства, влияющие на РААС. |
a) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) |
·каптоприл ·эналаприл ·лизиноприл рамиприл фозинаприл квинаприл |
|||||
|
b) блокаторы ангиотензиновых рецепторов (сартаны) |
·лозартан телмисартан эпросартан валсартан |
||||||
|
3. Миотропные средства (сосудо-расширяющие прямого миотропного действия). |
a) средства, влияющие на ионные каналы |
блокаторы Ca-каналов (антагонисты кальция – АК) |
·фенигидин (нифедипин) ·дилтиазем |
||||
|
активаторы K-каналов |
·миноксидил ·диазоксид |
||||||
|
b) донаторы NO |
·Na нитропруссид нитраты |
||||||
|
c) различные лекарственные вещества |
·апрессин ·дибазол ·сульфат магния |
||||||
|
4. Диуретики. |
тиазидные |
дихлотиазид |
|||||
|
тиазидоподобные |
·индапамид |
||||||
|
петлевые |
·фуросемид торасемид |
||||||
|
5. Ингибиторы вазопептидаз |
·омапатрилат |
||||||
* убедительные доказательства эффективности β-АБ с вазодилатирующими свойствами в плане влияния на выживаемость пациентов получены лишь относительно применения карведилола у больных с ХСН, причем в случае сравнения не только с плацебо, но и с метопрололом.
Основные принципы лечения АГ:
-
Медикаментозное лечение проводится параллельно с немедикаментозным (ЗОЖ, нормализация веса и др.).
-
Терапия АГ проводится пожизненно и без перерывов (возможно развитие синдрома отмены), снижение дозы лекарственного препарата возможно только после консультации лечащего врача.
-
Комбинированная терапия при необходимости.
-
Используется фармакоэкономический подход.
Для терапии первичной АГ используют 4 основных группы препаратов:
-
Диуретики
-
Средства влияющие на РААС (иАПФ, сартаны)
-
БАБ
-
АК
Лечение неосложненной первичной АГ начинают с диуретиков > иАПФ или сартаны > АК > БАБ. Возможны также различные комбинации препаратов (см. ниже).
ДИУРЕТИКИ
Для лечения АГ используют следующие группы диуретиков:
-
Тиазидные и диазидоподобные: гидрохлортиазид, индапамид.
-
Петлевые: фуросемид, торасемид.
Тиазидные и диазидоподобные диуретики.
Механизм действия обусловлен выведением ионов Na из организма. В результате АД снижается за счет уменьшения ОЦК, снижения резистентности артериол, уменьшения ОПСС (выведение Na из сосудистой стенки приводит к восстановлению эластичности последней и снижению чувствительность к вазопрессорам).
Гидрохлоротиазид
Тиазидный диуретик средней силы. Снижает реабсорбцию Na+ на уровне кортикального сегмента петли Генле. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение с мочой K+ (в дистальных канальцах Na+ обменивается на K+), гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на КОС. Понижает АД за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих ЛС (эпинефрина, норэпинефрина) и усиления депрессорного влияния на ганглии.
Показания:
Артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, глаукома, несахарный диабет, цирроз печени с портальной гипертензией и отечно-асцитическим синдромом, нефрит, нефроз; редко - токсикоз беременных.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, подагра, сахарный диабет (тяжелые формы), ХПН (КК менее 20-30 мл/мин, анурия), гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; беременность (I триместр), период лактации.C осторожностью. II-III триместры беременности.
Побочные эффекты:
Сухость во рту, головокружение, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия; обострение подагры, тромбоз, острый интерстициальный нефрит. Передозировка. Симптомы: гипокалиемия (адинамия, параличи, запоры, аритмии), сонливость, снижение АД. Лечение: инфузия электролитных растворов; компенсация дефицита K+ (назначение препаратов K+ и калийсберегающих диуретиков).
Назначают: внутрь, 12.5-50 мг/сут, утром натощак.
Индапамид
Гипотензивное средство (диуретик, вазодилататор). По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам (нарушение реабсорбции Na+ в кортикальном сегменте петли Генле). Увеличивает выведение с мочой Na+, Cl- и в меньшей степени K+ и Mg2+. Обладая способностью селективно блокировать "медленные" кальциевые каналы, повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Способствует уменьшению гипертрофии ЛЖ сердца. Не влияет на содержание липидов в плазме (ТГ, ЛПНП, ЛПВП); не влияет на углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом). Снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, стимулирует синтез PgE2 и простациклина PgI2, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов. При назначении в высоких дозах не влияет на степень снижения АД, несмотря на увеличение диуреза. После многократного приема терапевтический эффект отмечается через 1-2 нед, достигает максимума к 8-12 нед и сохраняется до 8 нед; после приема однократной дозы максимальный эффект отмечается через 24 ч.
Показания:
Артериальная гипертензия.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, тяжелая печеночная (в т.ч. с энцефалопатией) и/или почечная недостаточность (анурия), гипокалиемия. Острое нарушение мозгового кровообращения, декомпенсированный сахарный диабет с кетоацидозом - для высоких доз, требующихся для лечения отечного синдрома. Гипонатриемия и др. нарушения водно-электролитного обмена, умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, асцит, ИБС, ХСН, удлинение интервала Q-T, гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом), гиперпаратиреоз, беременность, период лактации, пожилой возраст и возраст до 18 лет (отсутствие достаточного опыта). Острое нарушение мозгового кровообращения, декомпенсированный сахарный диабет с кетоацидозом - для низкихих доз, требующихся для лечения артериальной гипертензии.
Побочные действия:
Частота развития побочных эффектов дозозависима. Могут быть: запоры или диарея, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ (гипокалиемия), аритмия, сердцебиение, аллергические реакции.
Назначают внутрь, в утренние часы. При артериальной гипертензии 1.5 мг (таблетка ретард) утром.
СРЕДСТВА ВЛИЯЛЮЩИЕ НА РААС
В настоящее время концепция РААС представлена в следующем виде.
Под воздействием ренина почек, образовывающегося при снижении артериального давления (АД) и гипоксии, ангиотензиноген – полипептид, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя также неактивный декапептид – ангиотензин (АТ) I, который в дальнейшем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается уже в АТ II – октапептид, являющийся высокоактивным соединением, реализующим свои эффекты через специфические АТ-рецепторы. При этом наблюдается сильное сосудосуживающее действие, быстрое повышение АД, повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Кроме того, АТ II стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона, вызывающего повышение реабсорбции натрия и воды и симпатическую активацию. Все эти эффекты также способствуют развитию гипертензии.
В дальнейшем АТ II с помощью различных аминопептидаз метаболизируется с образованием активных метаболитов, также участвующих, хотя и в меньшей степени, в различных физиологических процессах.
Помимо компонентов РААС, циркулирующих в системном кровотоке, имеются тканевые, которые обеспечивают долгосрочные эффекты на сосудистый тонус, вызывают изменения во внутренних органах-мишенях, такие как гипертрофия миокарда, гломерулосклероз, пролиферативные изменения сосудистой стенки, стимулируют развитие атеросклероза и активируют факторы роста.
Кроме классического пути превращения АТ I в АТ II при помощи АПФ, существует дублирующая система с участием различных протеаз, основными в которой являются химазы. Если в системном кровотоке преобладает путь метаболизма АТ с участием АПФ, то в тканях преобладает химазный путь. Поэтому эффекты РААС, приводящие к развитию патологических процессов (например, в миокарде), не могут быть полностью нивелированы только при применении ИАПФ. Этим также может объясняться феномен «ускользания» эффекта при их длительном применении.
Негативные эффекты АТ II в основном реализуются посредством его воздействия на АТ1-рецепторы. В первую очередь это – вазоконстрикция, как «прямая», так и за счет стимуляции образования других вазоактивных веществ (вазопрессина, эндотелина, катехоламинов), дальнейшая стимуляция образования ренина за счет спазма почечных артериол, ремоделирование сердца и сосудов вследствие пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофия миокарда и др. Эти эффекты лежат в патогенезе таких болезней, как АГ, СН, сосудистые поражения головного мозга, нефроартериолосклероз и др.
В настоящее время для эффективного противодействия негативным влияниям РААС используются три группы препаратов: ИАПФ, блокаторы рецепторов к АТ II и альдостероновые антагонисты, первый из которых – спиронолактон – вследствие своего действия «наверху» патологического процесса и низкой терапевтической активности не нашел широкого применения при лечении АГ и СН.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
Ингиби́торы АПФ – группа препаратов, применяющихся для понижения АД.
Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.
Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.
В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:
-
по химической структуре (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы);
-
фармакокинетическим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия, тканевая специфичность).
-
В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодействующей с активным центром АПФ, различают:
-
содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
-
содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл);
-
содержащие фосфинильную/фосфорильную группу (фозиноприл).
Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.
В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L., 1992):
Класс I – липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).
Класс II – липофильные пролекарства:
-
Подкласс IIА – препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, эналаприл, периндоприл и др.).
-
Подкласс IIВ – препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, рамиприл, трандолаприл).
Класс III – гидрофильные лекарства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).
Большинство иАПФ (исключение – каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере – в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.
По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:
-
короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
-
средней продолжительности действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл, спираприл);
-
длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.).
Гемодинамические эффекты иАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.