Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.

Важным свойством иАПФ является их способность оказывать органопротекторные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:

• кардиопротекторное действие: регрессия миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;

• ангиопротекторное действие: усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротекторное действие, анти­тромбоцитарный эффект;

• нефропротекторное действие: увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.

В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.

Побочные эффекты:

Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

• Со стороны ССС — артериальная гипотензия вплоть до коллапса (чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих диуретики).

• Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций почек (особенно при одновременном приёме диуретиков), чаще всего протеинурия.

• Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Появление сухого кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае показано назначение антагонистов рецепторов к ангиотензину II.

• Вовлечение печени, поджелудочной железы, ЖКТ — тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, потеря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизируемых в печени — повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, печёночная недостаточность.

• Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация.

• Вовлечение нервной системы — тревожность, депрессия, нарушения сна, снижение слуха, нарушения зрения, невралгии, невропатии, парестезии, тремор, головокружение.

• Аллергические реакции — крапивница, кожный зуд, ангионевротический отёк.

• Вовлечение электролитного обмена — гиперкалиемия.

• Вовлечение системы крови (очень редко) — лейкопения, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболеваниями), анемия.

---

Показания:

Ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. Однако отдавать предпочтение иАПФ следует при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфункцией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Благоприятные кардио- и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных ГЛЖ и протеинурии.

Противопоказания:

Абсолютные:

1. Повышенная чувствительность к препарату.

2. Беременность и лактация.

3. Ангионевротический отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ.

4. Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки.

Относительные противопоказания:

1. Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль / л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль / л).

2. ГКМП с обструкцией выходного тракта ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, субаортальный стеноз, констриктивного перикардит.

3. Лейкопения (число нейтрофилов менее 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г / л).

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II (БРА, сартаны)

Это препараты, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Они блокируют ангиотензиновые рецепторы-1 типа и устраняют такие эффекты ангиотензина II, как вазоконстрикция, повышение секреции альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активация симпато-адреналовой системы. В результате реализуется гипотензивное, антипролиферативное, натрийуретическое действия антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В настоящее время группа сартаны представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

• небифениловые производные тетразола (телмисартан);

• небифениловые нететразолы (эпросартан);

• негетероциклические соединения (валсартан).

Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени, остальные препараты являются непосредственно активными формами.

БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы как неконкурентные антагонисты АТ II, а эпросартан, напротив, является конкурентным антагонистом АТ II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую АТ II в тысячи раз. Блокада РААС, достигаемая при помощи сартанов, является максимально полной, поскольку предотвращает воздействие на специфические рецепторы АТ II, продуцируемого не только по основному, но и по дополнительным путям. Селективное воздействие на рецепторы АТ II типа 1 сочетается с сохранением метаболизма энкефалинов, брадикинина и других биологически активных пептидов. Следует отметить, что именно с повышением активности кининовой системы связаны такие нежелательные эффекты ИАПФ, как сухой кашель и ангионевротический отек. Некоторые представители класса обладают дополнительными свойствами: агонизмом к PPARγ-рецепторам, ответственным за чувствительность периферических тканей к инсулину, урикозурическим эффектом, способностью угнетать симпатическую нервную систему. Возможно, особенности метаболизма и фармакологии объясняют различия в действии препаратов на организм, обусловливая то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом. Однако уже сегодня на основании результатов крупных клинических исследований можно утверждать о наличии у всех сартанов общих, классовых, эффектов, главным из которых является стабильный и длительный контроль АД. Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органопротективные эффекты: кардиопротекция, нефропротекция, нейропротекция и улучшение гликемического контроля.

---

Показания:

• АГ;

• СН;

• период после инфаркта миокарда;

• микроальбуминурия/протеинурия;

• нефропатия при СД II;

• гипертрофия левого желудочка;

• фибрилляция предсердий;

• метаболический синдром;

• непереносимость ИАПФ.

Из всей группы БРА наиболее изученным в эксперименте и клинике является лозартан. Именно для него показан весь спектр положительных эффектов при различных патологических состояниях и именно он является эталонным препаратом, когда говорят о группе в целом.

Побочные эффекты

Блокаторы рецепторов ангиотензина II очень редко вызывают побочные эффекты. Все нижеперечисленные побочные эффекты отмечают лишь в единичных случаях.

• Со стороны ССС — ортостатические реакции, сердцебиение.

• Со стороны ЖКТ — диарея, диспепсия, тошнота.

• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, астения, депрессии, судороги.

• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемоглобина.

• Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит.

• Аллергические реакции.

• Со стороны костно-мышечной системы — миалгии, боли в спине, артралгии.

• Гиперкалиемия, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Противопоказания:

• беременность,

• гиперкалиемия,

• индивидуальная непереносимость.

• телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками.

Возможные комбинации

Эта группа препаратов может комбинироваться практически с любыми другими антигипертензивными препаратами, однако при двух-компонентной схеме лечения рациональной считается комбинация с диуретиками или антагонистами кальция. Причем для всех представленных на рынке сартанов существуют готовые лекарственные формы с диуретиком гидрохлортиазидом.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (БАБ)

БАБ представляют собой группу фармакологических препаратов при введении которых в организм человека происходит блокирование бета-адренорецепторов.

Бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:

• бета1-адренорецепторы, которые расположены в сердце и через которые опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца — насоса: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости миокарда, усиление сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты);

• бета2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо- и вазодилятационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина;

• бета3-адренорецепторы, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов, принимают участие в термогенезе и липолизе.

---

Идея использования бета-адреноблокаторов в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J. W. Black, которому в 1988 году вместе с сотрудниками, cоздателями бета-адреноблокаторов, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад».

Классификация

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.

В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.

I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.

Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.

Таблица. Классификация бета-адреноблокаторов.

β-АБ (БАБ)	1. β1,β2-АБ (некардиоселективные)		·анаприлин (пропранолол)
	2. β1-АБ (кардиоселективные)		·бисопролол ·метопролол
	3. АБ с вазодилатирующими свойствами	β1,α1-АБ	·лабеталол ·карведиол
		β1-АБ (активация продукции NO)	небиволол
		сочетание блокады α2-адренорецепторов и стимуляции β2-адренорецепторов	целипролол
	4. АБ с внутренней симпатомиметической активностью	неселективные (β1,β2)	вискен пиндалол
		селективные (β1)	ацебуталол талинолол эпанолол

Эффекты

Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.

Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.

---

Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.

Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);

• снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса—Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);

• сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается интервал QT);

• замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).

Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:

• уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие), что суммарно приводит к снижению минутного сердечного выброса (МОС);

• снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме;

• перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса;

• центральным угнетением симпатического тонуса;

• блокадой постсинаптических периферических бета-адренорецепторов в венозном сосудистом русле, с уменьшением притока крови к правым отделам сердца и снижением МОС;

• конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание;

• повышением уровня простагландинов в крови.

Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола. Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата.

В соответствии с клинически значимыми фармакокинетическими свойствами бета-адреноблокаторов препараты подразделяют на 3 группы(см. Табл.)

---

Смотрите также файлы

• Ист. мед. Медицина эпохи древнего мира.doc

• МЕДИЦИНА ЭПОХИ ДРЕВНЕГО МИРА.doc

• 3_osmotr_palpatsia_i_perkussia_grudnoy_kletki.doc

• Медицина эпохи древнего мира.doc

• 9. Медицина новейшего времени.doc