Добавлен: 14.02.2019
Просмотров: 109522
Скачиваний: 5703
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
298
C
O
Холестерин
Прегненолон
Прогестерон
17гидроксипрогестерон
Дигидроэпи
андростерон
Же
л
то
е
т
е
л
о
Гр
а
н
у
л
еза
Те
к
а
ЛГ
P450scc
P450c17
α
P450c17
α
P450c17
α
P450c17
α
P450arom
P450arom
ФСГ
Андростендион
Тестостерон
3
βHSD
3
βHSD
17
βHSD
Эстрон
Эстрадиол
CH
3
HO
HO
O
O
17гидроксипрегненолон
CH
3
C
O
HO
OH
CH
3
C
O
O
OH
CH
3
C
O
O
OH
O
HO
OH
HO
O
HO
O
17
βHSD
Рис. 7.5. Схема стероидогенеза в яичниках
299
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
Избыток ЛГ потенцирует чрезмерный синтез андрогенов текаклетками
яичников. Нехватка ФСГ обусловливает недостаточность ароматаз в гра-
нулезных клетках. В условиях дефицита ферментной системы возникает
«паралич производства из-за избытка сырья».
Эстрогены почти не образуются, что приводит к замедлению роста
фолликулов и остановке их развития на ранних стадиях ( атрезия фолли-
кулов). Вначале процесс носит функциональный характер ( хроническая
ановуляция), в дальнейшем поддерживается гонадотропной дисфункцией
и переходит в стадию органических нарушений (кистозная атрезия фол-
ликулов).
NB!
NB!
Увеличение размеров поликистозных яичников (гипертрофия
текаклеток, гиперплазия стромы, склерозирование белочной
оболочки) — проявление неспособности яичников ответно
обеспечить нормальный стероидогенез.
Чем выраженней дефицит ФСГ и дефицит эстрогенов, тем больше нака-
пливается незрелых гранулезных клеток. Это приводит к постепенному
усилению выработки ингибина. Если нарушение цирхорального ритма
ГнРГ угнетает выработку ФСГ «сверху», то «снизу» синтез ФСГ блокиру-
ется ингибином. Соотношение концентраций ЛГ:ФСГ становится
2:1. Это
замыкает порочный круг патогенеза: нарушение стероидогенеза
дисфунк-
ция гипоталамуса
ЛГ > ФСГ андрогенов много, ароматазы (эстрогенов)
мало
повышение синтеза ингибина большим числом незрелых гранулезных
клеток
угнетение ФСГ ЛГ > ФСГ.
Развитие стойкой ановуляции при поликистозных яичниках поддержива-
ется нарушениями всех уровней регуляции репродуктивной системы:
отсутствует цирхоральный ритм выработки ГнРГ;
•
нет пиковых увеличений ФСГ и ЛГ (не формируется доминантный фол-
•
ликул);
нарушение стероидогенеза в яичниках (нет эстрогенов);
•
угнетение фолликулогенеза (нет пролиферации клеток фолликула);
•
утолщенная белочная оболочка яичников.
•
Дальнейшее развитие патологического процесса, как правило, сопрово-
ждается активным вовлечением в него органов-мишеней.
Андрогены, так и не превратившиеся в клетках гранулезы в эстрогены,
попадают в кровь. В норме около 80% молекул андрогенов в крови нахо-
дятся в неактивном, связанном с белком, состоянии. Транспортный белок,
связывающий андрогены, вырабатывается в печени и называется стероид-
связывающим глобулином.
При избыточном нарастании концентрации андрогенов в перифериче-
ской крови ( гиперандрогения) происходит угнетение синтеза транспортного
белка. Большинство молекул андрогенов оказываются свободными, обу-
словливая чрезмерное воздействие на андрогензависимые ткани: волосяные
фолликулы, сальные железы, молочные железы, половые органы, мышеч-
ную ткань, гортань и голосовые связки. Чем выраженней первичный дефи-
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
300
цит ферментной системы яичников и длительней заболевание, тем тяжелее
клинические проявления гиперандрогении.
Избыток андрогенов становится источником мощного внегонадного синтеза
эстрогенов в жировой ткани. Это приводит к запуску интенсивной пролифера-
ции жировых клеток и развитию постепенно прогрессирующего ожирения.
Нарушение ферментации половых стероидов по мере прогрессирования
заболевания увеличивает общий уровень холестерина (основного источника
андрогенов) и липопротеинов низкой плотности. Высокая интенсивность
функционирования жировой ткани в условиях ожирения поддерживает
нарушение липидного обмена. Следует отметить, что процесс в дальнейшем
патологически поддерживает сам себя: нарушение стероидогенеза
ожире-
ние
гиперлипидемия нарушение стероидогенеза. Этот порочный круг
патогенеза может развиться как со стороны первичных поликистозных
яичников при БПКЯ, так и вторично — на фоне ожирения или первичной
гиперлипидемии. В любом случае нарушение липидного обмена обусловли-
вает высокий риск атерогенных заболеваний: ишемической болезни сердца,
артериальной гипертензии, нарушений мозгового кровообращения.
NB!
NB!
Считается, что у пациенток с СПКЯ риск развития ишеми-
ческой болезни сердца в 4 раза выше, чем в общей популя-
ции.
Однако приблизительно у 50% женщин, страдающих поликистозом яич-
ников, превышения массы тела не выявляют, поэтому клинически принято
различать две формы заболевания:
БПКЯ на фоне ожирения;
•
БПКЯ при нормальной массе тела.
•
БПКЯ в сочетании с ожирением реализуется через развитие
инсулинорези-
стентности — нарушения усвоения глюкозы периферическими тканями вслед-
ствие невосприимчивости клеток к инсулину. Для воздействия инсулина на клет-
ку необходима его нормальная рецепция. Инсулиновые рецепторы состоят
из 2 субъединиц, одна из которых находится на клеточной мембране снаружи,
а вторая — внутри клетки. Гипертрофия жировой ткани и повышение внего-
надного синтеза эстрогенов в ней блокируют рецепторы к инсулину «изнутри»,
а свободные андрогены, избыток которых всегда сопровождает БПКЯ, — «сна-
ружи».
NB!
NB!
Эстрогены и андрогены проявляют контринсулярную актив-
ность на уровне клеток-мишеней.
В ответ на ухудшение восприятия инсулина его секреция в
-клетках
островков Лангерганса поджелудочной железы усиливается. Развивается
гиперинсулинемия и возникает риск сахарного диабета 2-го типа. Повышение
концентрации свободного инсулина стимулирует выработку
инсулинопо-
добного фактора роста, дополнительно стимулирующего синтез андроге-
нов в яичниках (вместе с ЛГ), и снижает уровень стероидсвязывающего
301
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
глобулина. В результате свободных андрогенов становится еще больше.
Дополнительно увеличение свободного инсулина нарушает пищевое пове-
дение: чувство голода усиливается; повышение объема и калорийности
потребляемой пищи приводит к ожирению. Замыкается еще один порочный
круг патогенеза: гиперандрогения
ожирение блокирование инсулиновых
рецепторов (инсулинорезистентность)
гиперинсулинемия гиперандроге-
ния и ожирение. Как было описано выше, на примере других звеньев патоге-
неза поликистоза яичников, порочный круг заболевания может начинаться
в яичниках (БПКЯ), а может быть следствием метаболических наруше-
ний — жирового обмена и ожирения, обмена глюкозы и сахарного диабета
(СПКЯ на фоне метаболического синдрома).
При БПКЯ на фоне нормальной массы тела реализация этапов патогенеза
минует круг с ожирением и инсулинорезистентностью, а проявляется через
стимуляцию выработки гормона роста: гиперандрогения
гипоталамо-
гонадотропная дисфункция
увеличение синтеза гормона роста повышение
образования инсулиноподобного фактора роста
гиперандрогения. В про-
цессе атрезии участвуют и другие факторы роста (эпидермальный фактор
роста, интерлейкин-1).
Представленный механизм развития заболевания, состоящий из взаи-
модействующих друг с другом замкнутых этапов патогенеза, имеет уни-
версальный характер. Любой из порочных кругов патогенеза может быть
первичным и инициировать остальные. Образно совокупность этих зам-
кнутых этапов, составляющих патогенез поликистозных яичников, можно
представить в виде «клубка» из множества нитей. Продолжая аллегорию,
успех диагностики и лечения в каждом конкретном случае будет зависеть
от того, за какую нить нужно потянуть в первую очередь, чтобы распутать
клубок.
NB!
NB!
Диагноз СПКЯ может быть установлен только при исключении
других причин (заболеваний щитовидной железы, врожден-
ной гиперплазии коры надпочечников, гиперпролактинемии,
андроген-продуцирующих опухолей, синдрома Кушинга) [уро-
вень доказательности B, RCOG, 2007].
Клиническая картина (clinical presentation)
Клиническая картина типична для синдромов, сопровождающихся
поликистозным изменением яичников. Исходя из особенностей патогенеза
условно можно выделить 4 группы клинических проявлений:
нарушения менструальной функции;
•
ановуляторное бесплодие;
•
клинические проявления гиперандрогении;
•
метаболические нарушения.
•
Нарушение менструальной функции начинается с менархе. Возраст менар-
хе обычно не отличается от среднепопуляционного — 12–13 лет. Наиболее
типична олиго-аменорея, реже возможны ациклические кровотечения.
С усугублением патологического процесса продолжительность межменстру-
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
302
альных промежутков увеличивается, несколько лет спустя может сформи-
роваться вторичная аменорея.
NB!
NB!
Увеличение продолжительности циклов и внегонадный синтез
эстрогенов увеличивают риск гиперпластических процессов
эндометрия, а значит, и аденокарциномы.
Определяющие факторы развития рака эндометрия на фоне СПКЯ —
длительность заболевания и ожирение.
Кистозная атрезия фолликулов — признак нарушения фолликулогенеза
и хронической ановуляции. Даже при относительно регулярных менструа-
циях циклы будут преимущественно ановуляторными. Основная причина
обращения женщин к врачу — бесплодие (чаще первичное).
Увеличение концентрации свободных андрогенов приводит к измене-
нию в андрогензависимых тканях:
гиперандрогенной дермопатии, реже
к дефеминизации и маскулинизации. Для больных БПКЯ дефеминизация
(изменение архитектоники тела, уменьшение молочных желез, гипоплазия
матки) и маскулинизация (развитие скелета и мышечной ткани по муж-
скому типу, гипертрофия клитора, ложная гипоспадия, ларингомегалия,
барифония) не типичны.
Гиперандрогенная дермопатия включает:
гипертрихоз;
•
гирсутизм;
•
себорею;
•
акне (жирные угри);
•
алопецию (облысение);
•
черный акантоз.
•
Гипертрихоз (избыточный рост волос на лобке, в области промежности
и в подмышечных впадинах) и гирсутизм (рост волос по мужскому типу,
рис. 7.6) являются следствием стимуляции андрогенами волосяных фол-
ликулов и превращения пушковых волос в терминальные — стержневые,
жесткие и пигментированные. Сам по себе гирсутизм не является заболева-
нием, но служит индикатором андроген-эстрогенной дисфункции. Тяжесть
гирсутизма далеко не всегда соответствует степени биохимической гипер-
андрогении: незначительное увеличение концентрации андрогенов может
сопровождаться выраженным гирсутизмом, и наоборот, биохимическая
гиперандрогения может не проявляться гирсутизмом. Очевидно, причина
этого несоответствия при, казалось бы, понятных патогенетических меха-
низмах кроется в индивидуальной чувствительности волосяных фоллику-
лов к андрогенам. Для адекватной оценки гирсутизма следует учитывать
чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам на разных участках
кожного покрова, особенности роста волос у женщин разных националь-
ностей, различные периоды онтогенеза.
У больных первичными поликистозами яичников избыточное оволосе-
ние по женскому и мужскому типу не имеет типичной картины: от «уси-
ков» над верхней губой, единичных волос вокруг сосков и на белой линии