Добавлен: 14.02.2019
Просмотров: 109531
Скачиваний: 5703
313
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
Синонимы (convertible terms)
У этого синдрома существует много синонимов: «преждевременная мено-
пауза», «гипергонадотропная аменорея», «гипергонадотропный гипогона-
дизм», «преждевременный климакс» и др.
Эпидемиология (epidemiology)
Преждевременная недостаточность яичников встречается у 1–3% жен-
щин. Заболеваемость у пациенток 30–39 лет составляет 76:100 000 населения
в год, а в возрасте 40–44 лет этот показатель увеличивается до 881:100 000.
Преждевременное истощение яичников определяется у 4–18% женщин
с вторичной аменореей. Семейные формы встречаются редко — не более
4–20% случаев.
Этиология и патогенез (etiology and pathogenesis)
Преждевременное истощение яичников развивается вследствие сниже-
ния фолликулярного пула до нижнего, соответствующего климактерию,
порогового значения. Это снижение возможно или из-за недостаточного
образования фолликулов (нарушение онтогенеза яичников), или вследствие
ускоренной их гибели (атрезии).
NB!
NB!
Синдром преждевременного истощения яичников — свое-
образная биологическая кастрация.
В основе патогенеза — эстрогеновый дефицит. Развитие преждевремен-
ного истощения яичников зависит от множества факторов, среди которых:
хромосомные аномалии, генетические нарушения, ферментопатии, а также
инфекционные, ятрогенные причины и др. Однако в большинстве случаев
(52%) природа синдрома идиопатическая.
Как правило, этиология заболевания остается неизвестной, истинную
причину заболевания выявляют лишь у 30% больных.
Основные причины синдрома преждевременного истощения яичников:
дефекты хромосом (
•
синдром Шерешевского–Тернера, поломка Х-хромо-
сомы);
генные мутации (рецепторов к ФСГ, ЛГ, генов
•
foxl2, bmpl5).
ферментопатии (
•
галактоземия);
инфекционные и аутоиммунные (
•
перенесенные эпидемический паротит,
краснуха, мононуклеарная ангина, герпетическая и инфекция вирусом
Эпштейна–Барр, полигландулярный аутоиммунный синдром );
ятрогенные (оперативное вмешательство на яичниках, химио- и радио-
•
терапия);
идиопатические.
•
Клиническая картина (clinical presentation)
Заболевание характеризуется быстро прогрессирующим развитием у жен-
щин репродуктивного возраста клинических проявлений эстрогенного дефи-
цита: вторичной аменореи, вазомоторных, психоэмоциональных симптомов,
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
314
а позднее — урогенитальной дисфункции, атрофических изменений кожи
и ее придатков, метаболического синдрома и костно-мышечных симптомов
(см. гл. 18).
Молодые женщины жалуются на прекращение менструаций (иногда
на бесплодие), «приливы» жара к голове, повышенную потливость, раздра-
жительность, снижение трудоспособности, мигрени. Проявление симпто-
мов, как правило, тяжелое, бурно прогрессирующее.
Анамнез пациенток показывает сравнительно раннюю менопаузу (42–
48 лет) у родственниц первой линии. Менархе и последующая менструаль-
ная и детородная функция вплоть до наступления заболевания, как пра-
вило, не нарушена. Нарушение ритма менструаций и уменьшение объема
менструальной кровопотери обычно постепенное.
Женщины имеют правильное телосложение (исключение — синдром
Шерешевского–Тернера) с хорошо развитыми вторичными половыми при-
знаками; питаются удовлетворительно. Молочные железы развиты хорошо,
возможна мастопатия.
NB!
NB!
Физиологическая менопауза и синдром истощенных яич-
ников, несмотря на идентичные проявления, имеют разные
патогенетические механизмы.
При своевременном климактерии изменяется чувствительность гипоталамо-
гипофизарной системы к стероидным гормонам при снижении чувствитель-
ности оставшихся фолликулов к гонадотропинам. Так, например, назначение
гонадотропина в период ранней постменопаузы может привести к восстанов-
лению менструаций и даже овуляций. При синдроме истощенных яичников
фолликулярный аппарат практически отсутствует, поэтому ни на какую сти-
муляцию яичники не отвечают. Эти различия механизмов — обоснование
некорректности терминов «преждевременный климакс», «преждевременная
недостаточность яичников» применительно к данному синдрому.
Диагностика (diagnosis)
При осмотре выявляют гипоплазию матки и яичников, снижение секре-
торной функции половых органов; тесты функциональной диагностики
свидетельствуют о гипоэстрогении (см. раздел 5.3.2).
Данные УЗИ подтверждают гипотрофичность матки и яичников, фол-
ликулярный аппарат не визуализируется в обоих яичниках (в отличие
от синдрома резистентных яичников!), яичниковый кровоток по данным
допплерометрии резко снижен.
Для углубленного понимания дисфункциональных расстройств при син-
дроме применяют гормональное исследование и функциональные пробы.
Для преждевременного истощения яичников характерны такие же измене-
ния, как и при физиологическом климактерии, но выражены они сильнее:
снижение уровня половых стероидов вплоть до отсутствия;
•
повышение уровня гонадотропинов, особенно ФСГ, в 15 раз выше
•
базального уровня;
снижение уровня пролактина в 2 раза.
•
315
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
Применяют пробы с прогестероном (отрицательная), эстрогенами и геста-
генами (положительная). Снижение концентрации в крови гонадотропинов
после введения эстрогенов свидетельствует о сохранности механизма обрат-
ной связи. О резервных возможностях яичников судят по результатам проб
с гонадотропинами (кломифеном), которые, как правило, отрицательные.
Дополнительно используют лапароскопию с биопсией яичниковой ткани
(фолликулы не обнаруживаются) и генетическое подтверждение возможных
причин:
поражение короткого плеча Х-хромосомы (Xq);
•
синдром Шерешевского–Тернера — 45,X0, фолликулы в яичниках исто-
•
щаются еще до наступления половой зрелости;
особенности распределения некоторых аллелей генов комплекса гисто-
•
совместимости HLA.
Пациентки с преждевременной яичниковой недостаточностью входят
в группу риска по быстрому развитию нарушений, идентичных средневре-
менным и поздним обменным расстройствам в климактерии (см. гл. 18).
При денситометрическом исследовании у каждой второй пациентки отме-
чается снижение минеральной плотности костной ткани до стадии остео-
пении или остеопороза.
Дифференциальная диагностика (differential diagnosis)
Проводят с другими заболеваниями, протекающими на фоне эстроген-
ного дефицита и аменореи (см. раздел 6.2.2).
Лечение (treatment)
Стимуляция функции яичников нецелесообразна и может быть вред-
на для здоровья. Патогенетическим лечением следует считать ЗГТ вплоть
до возраста естественной менопаузы (50–51 год). Чем раньше начато лече-
ние, тем эффективнее профилактика обменных нарушений, обусловленных
дефицитом половых гормонов: преждевременного старения, изменения
липидного обмена, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза.
Британское общество менопаузы (англ. – British Menopause Society, BMS),
объединив доказательные данные, опубликовало Рекомендации по лечению
преждевременной менопаузы, основные положения которых приведены
ниже [BMS, Consensus statement, 2007]:
женщинам с преждевременной менопаузой должна быть предложена
•
ЗГТ или КОК до среднего возраста менопаузы (52 года);
пациенткам после овариоэктомии могут потребоваться более высокие
•
дозы эстрогена, чтобы контролировать вазомоторные симптомы;
следует рассмотреть вопрос о дополнительной терапии препаратами
•
тестостерона, особенно после овариэктомии;
женщины с нормальным кариотипом могут иметь беременность есте-
•
ственным путем.
Прогноз (prognosis)
В отношении восстановления менструальной и репродуктивной функ-
ции прогноз неблагоприятный. Беременность возможна только с помощью
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
316
вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорских
яйцеклеток. Прогноз жизни относительно благоприятный при условии при-
менения ЗГТ.
7.6. ПЕРВИЧНОЕ НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ
НАДПОЧЕЧНИКОВ
PRIMARY ADRENAL DYSFUNCTION
7.6.1. Адреногенитальный синдром
(врожденная дисфункция коры надпочечников)
Congenital Adrenal Hyperplasia
Код по МКБ-10 (International Classification of Diseases, ICD)
Е25.0. Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефици-
том ферментов (англ. — congenital adrenogenital disorders associated with enzyme
deficiency).
Общие сведения (general information)
Природа заболевания и патогенетическая терапия впервые были описа-
ны Л. Улкинсом с соавторами (Wilkins L. et al., 1950).
Врожденная дисфункция коры надпочечников — группа аутосомно-
рецессивных наследственных заболеваний, обусловленных дефектами фер-
ментов стероидогенеза.
NB!
NB!
Основные проявления адреногенитального синдрома связа-
ны с вирилизацией женского организма и обусловлены избы-
точным образованием андрогенов в коре надопочечников.
Синонимы (convertible terms)
В литературе встречаются разные названия этого синдрома: «врожденная
вирилизующая гиперплазия коры надпочечников», «врожденный адреногени-
тальный синдром», «врожденная дисфункция коры надпочечников» и др.
Эпидемиология (epidemiology)
Среди женщин, обратившихся с жалобами на гипоменструальный син-
дром в сочетании с бесплодием/невынашиванием и гипертрихозом, адрено-
генитальный синдром выявляют у 30%. У пациенток с вирильным синдро-
мом врожденную дисфункцию коры надпочечников выявляют в 9–15%.
Популяционная частота вирильной формы составляет 1:500–1:600 ново-
рожденных, сольтеряющей и гипертонической — 1:20 000–1:30 000 ново-
рожденных.
Патогенез (pathogenesis)
Основная причина (90–95% случаев) повышенной секреции андрогенов
надпочечниками — врожденный, наследуемый по аутосомно-рецессивному
317
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
типу, дефект гена CYP21B, кодирующего образование фермента 21-гидрок-
силазы. Этот фермент пучковой зоны коры надпочечников стимулирует
образование
кортизола из 17-OH-прогестерона. По принципу обратной
связи кортизол регулирует секрецию АКТГ гипофизом.
Недостаток 21-гидроксилазы выявляют приблизительно у 2% людей.
При дефиците этого фермента происходит торможение образования корти-
зола в коре надопочечников. В результате происходит накопление его пред-
шественника — 17-ОН-прогестерона (маркёр адреногенитального синдрома).
Невостребованный 17-ОН-прогестерон утилизируется в сетчатой зоне коры
с образованием андрогенов, преимущественно
ДЭА. ДЭА, в свою очередь,
является предшественником андростендиона и тестостерона (см. рис. 7.5).
Отсутствие запрошенного количества кортизола замыкает порочный
круг нереализованной обратной связи. Развивается стойкая гиперсекреция
АКТГ и гиперстимуляция коры надпочечников. Гиперфункция коры над-
почечников приводит к ее гиперплазии. Патологические процессы (недоста-
ток фермента
снижение секреции кортизола увеличение предшественника
кортизола
образование андрогенов и недостаток фермента снижение
секреции кортизола
увеличение АКТГ стимуляция коры надпочечников
увеличение содержания предшественника кортизола) объединяются, и интен-
сивность проявлений (гиперандрогения) нарастает, как «снежный ком».
Длительно существующая гиперандрогения тормозит фолликулогенез
в яичниках. Развивается синдром вторичных поликистозных яичников (его
патогенез см. в разделе 7.5.1).
NB!
NB!
И яичниковая, и надпочечниковая гиперандрогения в конеч-
ном счете приводят к формированию пресловутого порочного
круга и развитию комплекса идентичных симптомов.
Прогрессирование патологических процессов в репродуктивной системе
при адреногенитальном синдроме происходит очень медленно, но неуклонно.
В отличие от первичных поликистозных яичников, при гиперандрогении над-
почечникового генеза сначала поражается только один яичник. Нарушение
функции, а затем и структуры второго яичника происходит позже. Таким
образом, степень патологических изменений в левом и правом яичниках при адре-
ногенитальном синдроме будет различна, а при БПКЯ — одинакова.
Постепенно в патологический процесс вовлекаются центральные зве-
нья репродуктивной системы с формированием гонадотропной дисфунк-
ции. Этот процесс тоже имеет отличие от БПКЯ, поскольку развивается
не вследствие стимуляции синтеза ЛГ, а из-за угнетения образования ФСГ
большим количеством ингибина, вырабатываемым незрелой гранулезой.
Спонтанная овуляция и даже беременность, в отличие от БПКЯ, воз-
можны, поскольку обратная связь по оси гипоталамус–гипофиз–яичники
сохранена. Однако эти процессы происходят с неполноценным фоллику-
лом, в результате чего формируется недостаток желтого тела и дефицит
прогестерона, что в случае беременности проявляется нарушением имплан-
тации и ранней плацентации.