Добавлен: 14.02.2019
Просмотров: 109535
Скачиваний: 5703
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
318
Длительное течение функциональных нарушений в яичниках довольно
долго «удерживает» развитие вторичных метаболических нарушений, кото-
рые не характерны для поликистозных яичников с первичным нарушением
функции коры надпочечников. В связи с этим риск гиперпластических
процессов эндометрия и молочных желез у пациенток, страдающих адре-
ногенитальным синдромом, значительно ниже, чем при БПКЯ.
Классификация (classification)
Дефицит 21-гидроксилазы обусловливает наличие простой вирильной
формы — классического адреногенитального синдрома. Однако этот син-
дром может быть связан и с врожденными дефектами других ферментов,
участвующих в стероидогенезе, тогда развиваются сольтеряющая (с дефи-
цитом альдестерона) или гипертоническая (дефицит кортикостерона с ком-
пенсаторным увеличением дезоксикортикостерона) формы. Этот врож-
денный минералокортикоидный диссонанс помимо вирилизации девочек
приводит к тяжелым состояниям:
сольтеряющая форма
•
— к гиповолемии, гипонатриемии, гиперкалиемии
и ацидозу, в результате чего дети погибают в течение первого года жизни;
гипертоническая форма
•
— к артериальной гипертензии с развитием
сердечной и почечной декомпенсации, иногда инсульта, дети погибают
в течение первого десятилетия.
К гинекологам обычно обращаются пациентки с простой вирильной фор-
мой заболевания. В зависимости от интенсивности генетических нарушений
(т. е. степени дефицита 21-гидроксилазы) врожденная дисфункция коры над-
почечников может манифестировать в разные периоды онтогенеза:
антенатальном (классическая форма);
•
пубертатном;
•
постпубертатном (мягкая, стертая форма).
•
Чем больше дефицит фермента, тем раньше начинает проявляться забо-
левание и тем сильнее будут проявления вирилизма.
Клиническая картина (clinical presentation)
Учитывая генетическую природу заболевания, избыток андрогенов ока-
зывает вирилизующее влияние на женский организм уже с внутриутробно-
го периода жизни.
При классической (антенатальной) форме у девочек при рождении опреде-
ляются признаки вирилизации наружных половых органов. Нарушения
половой дифференцировки выражаются в гипертрофии клитора, патоло-
гическом изменении урогенитального синуса, вплоть до псевдогермаф-
родитизма (см. гл. 15). Увеличенный клитор напоминает половой член
с гипоспадией, а большие половые губы из-за пигментации и складчато-
сти — мошонку. Половые губы иногда срастаются, влагалище открывается
у основания клитора, иногда впадает в уретру. Решить вопросы о половой
принадлежности, адаптации девочки в семье и обществе довольно трудно.
После рождения девочка продолжает испытывать воздействие избытка
андрогенов. Наряду с анаболическим действием на скелетную мускулатуру,
319
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
они оказывают вирилизующее влияние на развивающийся костный скелет.
Мышцы быстро и интенсивно развиваются, плечи становятся широкими,
с 2 и до 7 лет происходит преждевременное созревание и развитие девочки
по гетеросексуальному типу. При этом костный возраст опережает паспорт-
ный, происходит ранний скачок роста, эпифизарные ростковые зоны обыч-
но закрываются в 10 лет, и рост останавливается на 150–155 см. Пациентки
с данным заболеванием имеют характерный внешний вид — широкие
плечи, узкие бедра, хорошо развитая мускулатура, относительно короткие
конечности и невысокий рост («маленькие геркулесы»).
Постепенно изменяется тембр голоса (барифония), прогрессирует ово-
лосение, характерна первичная аменорея, молочные железы не развиваются
(см. раздел 15.2).
При неклассических формах адреногенитального синдрома выраженной
вирилизации половых органов не наблюдается, надпочечниковая гипе-
рандрогения влияет на половое созревание (пубертатная форма). При этом
будет выражено пубархе и адренархе — рост пациенток выше среднего
или высокий, морфотип «спортивный» (широкие плечи, узкие бедра, длин-
ные ноги, большая стопа), характерен прогрессирующий с пубертатного
периода гипертрихоз и гирсутизм. На коже лица и спины присутствует
угревая сыпь, себорея, характерны «залысины» на висках. Из-за нарушения
телархе молочные железы гипопластичны, матка и яичники гипотрофичны.
Избыточный уровень андрогенов вмешивается в процесс стероидогенеза
в яичниках, нарушая рост и развитие фолликулов. Менархе наступает
в 14–16 лет, менструации редкие, нерегулярные (спонтанные).
Мягкая (постпубертатная) форма заболевания может проявляться незна-
чительными отклонениями от нормального течения пубертата, основные
симптомы (скудные нерегулярные менструации, бесплодие, невынашива-
ние) наблюдаются в репродуктивном возрасте. Фенотип у этих пациенток
женский, характерен гипертрихоз, гирсутизм слабо выражен, половые орга-
ны и молочные железы развиты правильно и достаточно.
Иногда заболевание протекает бессимптомно, по типу носительства дефект-
ного гена, что проявляется нерегулярным (с задержками) менструальным
циклом. Стрессовые ситуации усугубляют нарушения менструального цикла.
Нарушение репродуктивной функции обусловлено развитием вторичной гипо-
функции яичников, которая при длительном (многолетнем) существовании
трансформируется в синдром вторичных поликистозных яичников.
Диагностика (diagnosis)
Для установления диагноза врожденной гиперплазии коры надпочечни-
ков при общих с другими нейроэндокринными синдромами проявлениях
необходимо обратить внимание на анамнез (начало заболевания с детства
или пубертатного периода), внешний вид пациентки (ожирение не харак-
терно, рост выше или ниже среднего, гипертрихоз и гирсутизм сильно
выражены, как и другие проявления гиперандрогенной дермопатии, гипо-
пластичные молочные железы). Данные гинекологического исследования
обычно выявляют гипертрофию клитора и гипопластичные матку и яични-
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
320
ки. Данные УЗИ подтверждают уменьшенные размеры внутренних половых
органов, яичники имеют типичную картину поликистоза, но их увеличе-
ние асимметрично. Надпочечники гиперплазированы.
Дифференциальная диагностика (differential diagnosis)
Адреногенитальный синдром, особенно его пубертатную и постпубер-
татную простую вирильную форму, следует дифференцировать от БПКЯ,
вирилизующих опухолей яичников и надпочечников, идиопатического гир-
сутизма. Дифференциальная диагностика крайне важна, поскольку методы
лечения этих заболеваний различны. Для верификации диагноза адрено-
генитального синдрома (врожденной гиперплазии коры надпочечников)
применяют гормональные пробы с синактеном (аналогом АКТГ) и декса-
метазоном. Их проводит эндокринолог, консультация которого обязательна.
Гормональное исследование позволяет выявить снижение уровня кортизола
и эстрогенов, и повышение — 17-ОН-прогестерона, ДЭА и тестостерона,
концентрация которых снижается после применения дексаметазона.
Дополнительно применяют молекулярно-генетическое исследование, позво-
ляющее выявить высокую вероятность наличия дефектного гена CYP21B.
Лечение (treatment)
Лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников основано на пода-
влении выделения АКТГ передней долей гипофиза. Для этого используют
глюкокортикоиды. Чаще всего применяют дексаметазон или преднизолон.
Лечение проводит эндокринолог. Дозу препарата определяют под контро-
лем содержания тестостерона, ДЭА и 17-ОН-прогестерона в крови, уровень
которых на фоне лечения не должен превышать верхней границы нормы.
Нормализация регулярности менструального цикла и появление овуляции
служат достоверными признаками эффективности лечения.
Применение дексаметазона малоэффективно для лечения гиперандроген-
ной дермопатии. Для лечения акне и гирсутизма успешно применяют КОК,
содержащие гестагены с антиандрогенным эффектом. Препарат выбора —
ципротерона ацетат (входит в состав диане-35), который иногда применяется
как монопрепарат (андрокур). Ципротерона ацетат кроме антиандрогенного
обладает еще и легким глюкокортикоидоподобным действием. В настоящее
время набор КОК для лечения проявлений гиперандрогении расширил-
ся за счет препаратов, содержащих диеногест (жанин
) или дроспиренон
(ярина
, джес
). Антиандрогенными свойствами обладает верошпирон
(спи-
ронолактон), но он не влияет на концентрацию гонадотропинов и АКТГ.
Стимуляция овуляции антиэстрогенами (кломифен, клостилбегит
)
у пациенток с врожденной гиперплазией коры надпочечников малоэффек-
тивна, поскольку заболевание протекает на фоне гипоэстрогении при отсут-
ствии нарушений на гипоталамическом уровне. Оперативное лечение (дри-
линг яичников) также малоэффективно, поскольку нарушение функции
надпочечников не устраняется.
Для восстановления овуляторных менструальных циклов у пациенток
с адреногенитальным синдромом наиболее патогенетично и эффективно
применение глюкокортикоидов.
321
Глава 7. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии
NB!
NB!
При беременности лечение глюкокортикоидами отменяют
или продолжают до 9–11 нед, когда проводят генетическое
исследование биоптата хориона для исключения адреноге-
нитального синдрома у плода. При подтверждении диагноза
у плода женского пола лечение глюкокортикоидами продол-
жают только до окончания периода плацентации (16–18 нед).
В дальнейшем препарат отменяют, чтобы предотвратить
вирилизацию половых органов. Если полученный резуль-
тат молекулярно-генетического исследования не вызывает
сомнения, что плод женского пола здоров, лечение глюкокор-
тикоидами не имеет смысла и показаний, поэтому не прово-
дится.
Гиперандрогения во время беременности не влияет на ее
исход!
Исход беременности (риск преждевременного прерывания) у пациен-
ток с гиперандрогенными синдромами определяется степенью компен-
сации заболевания и устранения негативного влияния гиперандрогении
на функцию репродуктивной системы в фертильном цикле. Дексаметазон
беременным назначают либо при наличии классической формы врожден-
ной гиперплазии коры надпочечников, либо при риске рождения девочки,
больной адреногенитальным синдромом.
Профилактика (prophylaxis)
Тестирование на наличие врожденной гиперплазии коры надпочечников
рекомендуется проводить у женщин с ранним началом гирсутизма, гипер-
калиемией, с наличием в семье больных врожденной дисфункцией коры
надпочечников.
Прогноз (prognosis)
Прогноз благоприятный.
ВСПОМНИ!
REMEMBER!
Определение
НЭС — заболевания, обусловленные врожденным дефек-
том или нарушением регуляции РС
Признаки НЭС
Всегда сопровождаются клиническим симптомокомплексом
психоэмоциональных, вегетативно-сосудистых и обменно-
эндокринных нарушений в различных вариантах.
Спектр и интенсивность клинических проявлений обуслов-
лена локализацией поражения и длительностью заболева-
ния.
Обязательно поражается центральный уровень регуляции
(первично или вторично)
Chapter 7. Neuroendocrine Syndromes
322
Нарушение функ-
ции надгипотала-
мических структур
Патологические изменения выработки нейромедиаторов
при органических заболеваниях ЦНС или в ответ на стресс
любого генеза.
Синдром предменструального напряжения — ком-
плекс симптомов (эмоционально-аффективная, отечная,
цефалгическая, кризовая, атипичная формы), возникающих
циклически за несколько дней до менструации и, как пра-
вило, проходящих сразу после нее
Гипоталамические
расстройства
Гипоталамический синдром (синдром поликистозных
яичников центрального генеза) связан с ацирхоральным
ритмом выработки ГнРГ, что приводит к нарушению регу-
лярности менструального цикла и проявляется поликистоз-
ными яичниками и симптомами гиперандрогении.
Характерна четкая граница начала заболевания (стрессо-
вый фактор), обязательно проявляется диэнцефальными
нарушениями: вегетативно-сосудистой астенией (обычно
по гипертоническому типу), нарушением сна и бодрство-
вания, эмоциональными нарушениями (раздражитель-
ность, плаксивость), часто приводит к ожирению (не путать
с метаболическим синдромом!)
Гипофизарные
расстройства
Синдром Симмондса–Шихена — вторичная гипофункция
щитовидной железы, яичников, надпочечников и молоч-
ной железы по причине ишемии и некроза аденогипофиза
вследствие родов, осложненных массивным кровоте-
чением или септическим шоком. Клиническая картина
и тяжесть заболевания зависят от распространенности
ишемии тканей гипофиза. Характерны агалактия и олиго-
аменорея после патологических родов
Синдром гиперпролактинемии — патологическое повы-
шение концентрации пролактина, обусловленное наруше-
нием регуляции его секреции или пролактиномой (доброка-
чественной опухолью гипофиза из клеток-пролактотрофов).
Проявляется олиго-аменореей, галактореей, ожирением.
Для лечения применяют дофаминергические препараты
Нарушение функ-
ции яичников
Синдром Штейна–Левенталя (болезнь поликистозных
яичников) — типичная для хронической ановуляции кистоз-
ная атрезия фолликулов (гипертрофия текаклеток, гипер-
плазия стромы, склерозирование белочной оболочки)
как следствие генетически детерминированного дефекта
ферментных систем стероидогенеза собственно в яични-
ках, проявляющееся гиперандрогенией, олигоменореей,
гонадотропной дисфункцией, инсулинорезистентностью
и часто ожирением. Патогенетическая терапия — КОК
Синдром преждевременного истощения яичников —
необратимое прекращение функции яичников, возникаю-
щее в возрасте 35–45 лет, вследствие снижения фоллику-
лярного пула до нижнего, соответствующего климактерию,
порогового значения. Стимуляция яичников категорически
противопоказана, терапией выбора является ЗГТ до воз-
раста естественной менопаузы